李鑫

摘要：氣管支氣管結(jié)核是肺結(jié)核的一種特殊類型，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征不典型，容易導(dǎo)致漏診、誤診，晚期可能出現(xiàn)氣道狹窄甚至閉塞、毀損肺等嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來多項研究指出女性、癥狀持續(xù)時間大于4周、合并糖尿病、職業(yè)為肺結(jié)核合并氣管支氣管結(jié)核常見危險因素，本文通過對相關(guān)危險因素進(jìn)行綜合分析，并對氣管支氣管結(jié)核診斷現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期控制結(jié)核病流行并為氣管支氣管結(jié)核防治措施提供新思路。

關(guān)鍵詞：氣管支氣管結(jié)核;危險因素;結(jié)核分枝桿菌

中圖分類號：R521? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.012

文章編號：1006-1959（2020）01-0032-04

Risk Factors and Diagnosis of Tuberculosis with Tracheobronchial Tuberculosis

LI Xin

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400000，China）

Abstract： Tracheobronchial tuberculosis is a special type of pulmonary tuberculosis. Its clinical manifestations and imaging characteristics are atypical， which can easily lead to missed diagnosis and misdiagnosis. At the later stage， serious complications such as airway stenosis and even occlusion and lung damage may occur. In recent years， many studies have pointed out that women， symptoms lasting longer than 4 weeks， combined diabetes， and occupational tuberculosis and tracheobronchial tuberculosis are common risk factors. Through comprehensive analysis of relevant risk factors， this article summarizes the current status of tracheobronchial tuberculosis diagnosis， with a view to controlling the epidemic of tuberculosis and providing new ideas for tracheobronchial tuberculosis prevention and control measures.

Key words：Tracheobronchial tuberculosis;Risk factors;Mycobacterium tuberculosis

氣管支氣管結(jié)核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是指發(fā)生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病[1]。隨著支氣管鏡檢查的普及，我國TBTB病例診斷量逐年增加，最新結(jié)核診療指南中相應(yīng)增加了TBTB的診斷[2，3]。既往研究顯示[4]，活動性肺結(jié)核患者約10%～39%合并TBTB，而在韓國及我國廣東省開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者TBTB的發(fā)病率分別為54.3%、23.9%[5，6]。由于TBTB起病隱匿，臨床癥狀不典型，易導(dǎo)致漏診、誤診，一旦進(jìn)入氣管狹窄、軟化或者閉塞階段，治療難度大、預(yù)后差，將造成巨大的醫(yī)療資源消耗。因此充分認(rèn)識肺結(jié)核合并TBTB的發(fā)病危險因素，掌握相關(guān)診斷方法，對于控制結(jié)核病流行以及防治具有重要意義。本文通過闡述肺結(jié)核合并TBTB的發(fā)病危險因素及相關(guān)診斷方法，以期為提升臨床醫(yī)生對TBTB的認(rèn)知及管理、早診早治和規(guī)范化診治的能力，控制結(jié)核病的流行提供理論參考。

1危險因素

1.1 性別? 世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2018全球結(jié)核病報告中指出，全球2017年新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬人，其中男性580萬人，女性320萬人，估算男女比例1.81∶1[7]。而氣管支氣管結(jié)核作為肺結(jié)核的一種特殊類型，好發(fā)于女性[8-10]，其男女比例可高達(dá)1∶2.76[11]。多項研究指出年輕女性是肺結(jié)核合并TBTB發(fā)病的主要危險因素，其原因可能包含以下幾點：①解剖因素：女性氣管支氣管管腔較男性狹窄，Dominelli PB等[12]報道的女性中央氣道管徑明顯小于男性，相差26%～35%。同時覃紅娟等[8]指出女性氣管支氣管表面纖毛活動力弱于男性，致其排痰能力較男性差。分泌物易在狹窄管腔潴留，長時間的接觸使氣管支氣管更易受結(jié)核分枝桿菌感染。②社會因素：由于追求美學(xué)及良好的行為舉止，公共場合下女性對于咳痰方面更加克制，從而痰液黏集，病菌侵犯氣管支氣管黏膜導(dǎo)致結(jié)核相關(guān)病變[10]，甚至部分女性存在將咳出的痰液再次吞咽的情況。③免疫及內(nèi)分泌因素：Th1/Th2失衡是結(jié)核病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，Th1 型細(xì)胞因子對抑制細(xì)菌增長發(fā)揮了重要作用，但僅有Th1細(xì)胞參與的免疫保護(hù)是不夠的，其他免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的參與對于抗結(jié)核免疫也十分重要[13]。近年來也有研究表明活動性肺結(jié)核患者存在Th17/Treg細(xì)胞比例失調(diào)，Th17細(xì)胞屬于CD4+T細(xì)胞亞群，但與Th1和Th2亞群不同，Th17細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-17而具有顯著的促炎功能。Treg是CD4+T細(xì)胞的另一個功能和結(jié)構(gòu)上不同的亞群，表達(dá)特定的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，在維持免疫穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)免疫耐受中發(fā)揮重要作用[14]。IL-6是這兩種T細(xì)胞亞群分化的重要調(diào)控因子，抑制IL-6，可使Th17細(xì)胞分化減少，從而導(dǎo)致IL-17水平下調(diào)[15]。IL-6已被證明受雌激素調(diào)節(jié)，IL-6水平與血漿雌二醇之間存在負(fù)相關(guān)，與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女的IL-6水平顯著升高[16]。這可能是雌激素導(dǎo)致TBTB易感性差異的原因，需要更多臨床研究進(jìn)行證實。肺結(jié)核患者CD4+T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)下降。戎燕筱等[17]通過分析478例TBTB患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)結(jié)果顯示，女性患者免疫細(xì)胞數(shù)低于男性，更易罹患結(jié)核病且難以清除。同時楊元利等[18]報道女性性激素水平周期性波動導(dǎo)致的階段性免疫功能紊亂與TBTB好發(fā)于女性有一定相關(guān)性。

1.2 癥狀持續(xù)時間? 有研究表明[5，6]，癥狀持續(xù)時間大于4周為TBTB發(fā)病的主要風(fēng)險，其主要原因可能與較長時間接觸結(jié)核桿菌有關(guān)。TBTB起病初期，臨床癥狀不典型，患者所表現(xiàn)出的例如咳嗽、咳痰等主觀癥狀相對較輕，當(dāng)出現(xiàn)呼吸困難、喘息等氣道狹窄表現(xiàn)而就診時往往已錯過治療最佳時期，因此，當(dāng)臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者出現(xiàn)長期咳嗽咳痰時需高度警惕TBTB可能，及時行氣管鏡檢查。

1.3 基礎(chǔ)疾病? 糖尿病是肺結(jié)核合并TBTB的危險因素之一[19]，作為肺結(jié)核患者的常見合并癥，研究指出糖尿病患者肺結(jié)核的發(fā)病率是非糖尿病患者的3～4倍[20，21]，可能與以下機(jī)制相關(guān)：糖尿病患者物質(zhì)代謝紊亂有利于結(jié)核桿菌繁殖[22]，肺微血管病變導(dǎo)致肺通氣血流比例失衡，造成結(jié)核菌侵犯[6]，T細(xì)胞活化障礙，細(xì)胞免疫功能減退，關(guān)鍵途徑如T細(xì)胞驅(qū)動的γ-干擾素對結(jié)核分枝桿菌抗原的反應(yīng)受到抑制[23]等。肺結(jié)核合并糖尿病患者治療效果欠佳、預(yù)后差，復(fù)發(fā)風(fēng)險高[21]，且顯著增加了耐多藥肺結(jié)核發(fā)生率[24]，故而需高度重視糖尿病健康管理，定期監(jiān)測患者血糖控制水平，遇到疑似患者及時篩查，將有利于改善肺結(jié)核患者療效及預(yù)后。結(jié)核分枝桿菌感染是艾滋病患者常見機(jī)會性感染，但目前關(guān)于TBTB合并艾滋病臨床特點的報道較少。同時，還需注意到耐多藥肺結(jié)核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的危險因素之一是TBTB（OR=2.702，95%CI：1.329～5.491）[25]。研究顯示[26]，MDR-TB合并TBTB的患病率高達(dá)70.56%，因此，對于MDR-TB患者也需高度重視氣管鏡的檢查。

1.4 職業(yè)? 牛海燕等[27]通過比較工人、農(nóng)民、干部等不同職業(yè)肺結(jié)核患者TBTB發(fā)病率，得出職業(yè)類型是影響肺結(jié)核合并氣管支氣管結(jié)核的危險因素，其中工人的發(fā)病率最高。原因可能與部分工人接觸粉塵特殊的工作環(huán)境相關(guān)，長期接觸粉塵等有害物質(zhì)造成呼吸道粘膜受損，有利于結(jié)核桿菌繁殖，增加肺結(jié)核合并TBTB的發(fā)病率，且工人居住環(huán)境相對擁擠，室內(nèi)空氣不流通也有可能增加結(jié)核分枝桿菌反復(fù)感染的風(fēng)險，此觀點有待更多關(guān)于工作、生活環(huán)境與TBTB發(fā)病率相關(guān)的研究進(jìn)一步支持。

肺結(jié)核合并TBTB漏診、誤診率高，既往報道TBTB誤診率60.3%，漏診率23.6%[28]，除與TBTB臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征不典型外，還可能與接診醫(yī)生對該病認(rèn)識不足，從而未及時行氣管鏡檢查相關(guān)[28，29]，充分了解肺結(jié)核合并TBTB的發(fā)病危險因素就顯得十分必要。TBTB載菌量高，遇到疑似病例通過氣管鏡檢查從而早期診斷并接受治療，這對于預(yù)防結(jié)核病的傳播和改善預(yù)后具有重要意義。

2診斷

TBTB的診斷需結(jié)合當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病流行病學(xué)、結(jié)核病接觸史、癥狀體征及相關(guān)輔助檢查進(jìn)行綜合分析。我國TBTB診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①結(jié)核病臨床表現(xiàn)及臨床治療反應(yīng);②痰涂片、集菌抗酸桿菌陽性，最好是培養(yǎng)MTB陽性;③影像學(xué)改變;④PPD試驗陽性;⑤支氣管鏡下直視的氣管、支氣管典型病變;⑥支氣管刷片或支氣管沖洗液抗酸桿菌陽性;⑦經(jīng)支氣管鏡活檢組織提示結(jié)核性病理改變。具備上述⑤+⑥、⑤+⑦、⑤+②為確診標(biāo)準(zhǔn)，①+②+③、①+③+④、②+③、③+（④、⑤、⑥、⑦）為高度疑診標(biāo)準(zhǔn)[1]。TBTB診斷難點在于早期診斷，很多患者因癥就診時，多已進(jìn)入瘢痕狹窄型和管壁軟化型，治療難度大、經(jīng)濟(jì)耗費高，嚴(yán)重打擊患者治療自信心。通過分析總結(jié)TBTB患者的臨床特征，提高對TBTB認(rèn)知、重視水平，以期減少發(fā)生不可逆肺功能損害的風(fēng)險。

2.1臨床表現(xiàn)? TBTB常見臨床表現(xiàn)包括咳嗽、咳痰（90.8%），咯血或痰中帶血絲（26.0%），發(fā)熱（25.9%），氣促（21.5%），胸痛、胸悶（15.1%）[8]，其中咳嗽以刺激性咳嗽為主。因其缺乏特異性，易被誤診為支氣管哮喘、肺炎、肺癌。臨床表現(xiàn)與受累部位、病情進(jìn)展程度相關(guān)，發(fā)熱、胸痛、咯血等更常見于活動性TBTB，而非活性TBTB則多表現(xiàn)為呼吸困難、喘息等不適[30]，此時往往已發(fā)展至支氣管狹窄階段。早期患者可無明顯陽性體征，當(dāng)出現(xiàn)氣管閉塞、肺不張時，查體呼吸音可減弱或消失，甚至可出現(xiàn)“三凹征”、胸廓不對稱、氣管偏移等表現(xiàn)。支氣管哮喘多表現(xiàn)為雙肺彌漫性分布的哮鳴音，而TBTB則以局限性哮鳴音為主，以狹窄部位最為明顯。

2.2病原學(xué)診斷? TBTB的診斷需要痰、支氣管刷片、肺泡灌洗液等標(biāo)本的病原學(xué)支持。痰涂片抗酸染色作為臨床應(yīng)用最為廣泛的病原學(xué)檢查手段，雖然操作簡單易行，但其陽性率并不高，不能區(qū)分結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌，敏感性較低，且痰檢陽性率與病理改變相關(guān)。有文獻(xiàn)報道，在活動性潰瘍形成期，痰涂片及培養(yǎng)陽性率可分別達(dá)85.7 %、87.6%;然而當(dāng)纖維瘢痕組織形成時，痰涂片及培養(yǎng)陽性率則可分別低至2.8 %和0[31]。TBTB痰檢陽性率波動在16%～53.3%，主要受標(biāo)本的采集、含有結(jié)核桿菌的壞死物或分泌物引流不暢、病灶處于不同時期等的影響。無痰或者痰量較少的患者可考慮誘導(dǎo)痰，即通過高滲鹽水超聲霧化吸入獲取痰標(biāo)本，Rao GN等[32]研究顯示，菌陰肺結(jié)核患者通過誘導(dǎo)痰病原菌檢出率為63.3%，但在多達(dá)20%的病例中不能提供合格的數(shù)量或質(zhì)量的標(biāo)本[33]。經(jīng)氣管鏡刷檢涂片通過防污染毛刷對氣管鏡直視下病灶進(jìn)行刷檢，可避免上呼吸道病原菌等對標(biāo)本的污染，肺泡灌洗有利于檢出病灶位置較深的病原菌，? im ek A等[34]研究顯示，支氣管肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片及培養(yǎng)陽性率分別為62.5%和93.7%，而支氣管刷檢陽性率波動在10%～85%，二者聯(lián)合應(yīng)用可有效提高TBTB診斷率。GeneXpert MTB/RIF技術(shù)以半巢式實時定量PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，可用于診斷患者是否感染結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）及其是否對利福平（Rifampin RIF）耐藥。Zhang Q等[35]利用該技術(shù)檢測TBTB患者支氣管刷檢物，其敏感性為57.4%，特異性為100%;當(dāng)用于活檢組織中，其敏感性為63.9%，特異性為100%，與傳統(tǒng)診斷方法相比用時縮短了20天，這表明GeneXpert MTB/RIF技術(shù)可用于早期診斷TBTB，有利于患者及時接受治療。

2.3氣管鏡? 氣管鏡能夠直視病變，并且能夠?qū)Σ≡畈课贿M(jìn)行刷檢、灌洗、活檢等檢查，對于TBTB的早期發(fā)現(xiàn)、確診、鑒別診斷，以及指導(dǎo)進(jìn)一步治療和預(yù)后評估具有不容忽視的重要價值。陳立東[36]研究發(fā)現(xiàn)，胸部X線、螺旋CT、支氣管鏡檢查對TBTB確診率分別為67.50%（135/200）、69.00%（138/200）、100.00%（200/200）。目前國際上主要將氣管鏡下所見分為非特異型（7.9%）、充血水腫型（14%）、活動性干酪樣型（43.0%）、肉芽型（11.4%）、潰瘍型（2.7%）、腫瘤型（10.5%）及纖維縮窄型（10.5%），不同類型可共存于同一患者，且病程中一種類型可轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型。其中，以活動性干酪樣型和充血水腫型預(yù)后最差，約2/3患者可進(jìn)展為纖維狹窄階段[37]。

我國依據(jù)我國TBTB診療指南中依據(jù)氣管鏡下所見及組織病理學(xué)特征將TBTB分為以下6型：Ⅰ型（炎癥浸潤型）：鏡下可見病灶部位黏膜不同程度的充血、水腫，局部可發(fā)現(xiàn)灰白色粟粒狀結(jié)節(jié)。Ⅱ型（潰瘍壞死型）：鏡下可見大小深淺不一、形態(tài)欠規(guī)則的潰瘍，部分可破壞軟骨。其中Ⅰ型（75.3%）和Ⅱ型（73.6%）痰菌陽性率高[8]。Ⅲ型（肉芽增殖型）：主要可見增生的肉芽組織，為病變損傷轉(zhuǎn)化為修復(fù)期的過渡階段，活檢可發(fā)現(xiàn)典型的類上皮細(xì)胞、多核巨細(xì)胞以及朗漢斯巨細(xì)胞。Ⅳ型（瘢痕狹窄型）：此型可因瘢痕形成導(dǎo)致管腔出現(xiàn)明顯狹窄甚至閉塞，病灶活檢意義不大，痰菌陽性率低。秦林等[38]研究報道的98例出現(xiàn)氣道閉塞的瘢痕狹窄型TBTB患者中痰菌陽性僅6例，同時建議將管腔閉塞型從瘢痕狹窄型中分離出來，加之反復(fù)回縮型，以期提高對氣道閉塞防治的重視程度。Ⅴ型（管壁軟化型）：病變部位因軟骨破壞失去支撐結(jié)構(gòu)導(dǎo)致管腔塌陷，出現(xiàn)不同程度的阻塞，氣管鏡下表現(xiàn)為氣管支氣管軟骨環(huán)消失或斷裂。此期患者病原菌檢出率低，活檢可無異常表現(xiàn)。Ⅵ型（淋巴結(jié)瘺型）：因縱膈或肺門淋巴結(jié)結(jié)核破潰入氣道而形成支氣管淋巴結(jié)瘺。破潰前期可出現(xiàn)淋巴結(jié)壓迫所致的外壓性局部支氣管充血水腫、狹窄。破潰期表現(xiàn)為干酪樣物質(zhì)通過單發(fā)或多發(fā)瘺口進(jìn)入管腔。破潰后期組織修復(fù)，瘺口閉塞，局部黏膜可遺留炭末樣物質(zhì)。雖然氣管鏡是一種侵入性檢查方式，但是對于TBTB而言，仍然為早期診斷和評估預(yù)后最有價值的方法。

2.4影像學(xué)檢查? 除非有嚴(yán)重氣道狹窄阻塞導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺段出現(xiàn)肺不張或并發(fā)實質(zhì)或胸膜病變時，TBTB胸部X線片可無異常。研究顯示，10%～20%的TBTB患者胸片并未發(fā)現(xiàn)明顯異常，對于可疑TBTB患者，盡早完善胸部CT檢查有利于早期明確。TBTB胸部CT表現(xiàn)可分為直接和間接征象，直接征象包括管腔狹窄或閉塞，活動性TBTB可見氣管支氣管壁不規(guī)則增厚，而周圍未見明顯軟組織塊影，病變具有多發(fā)性、狹窄段較長的特點。間接征象包括阻塞性肺氣腫、阻塞性肺炎、阻塞性肺不張、胸膜增厚粘連或鈣化、肺門或縱膈淋巴結(jié)腫大（環(huán)形強(qiáng)化）或鈣化等。當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)為管腔狹窄出現(xiàn)肺不張或阻塞性肺炎時需與中央型肺癌相鑒別，后者主要發(fā)生在三級以上支氣管，病變累及管壁長度更短，梗阻端可出現(xiàn)“鼠尾”征，肺不張密度較為均勻且無嚴(yán)重鈣化征象[39]。胸部CT可評估受累氣管支氣管病變部位、范圍、是否有氣道狹窄及狹窄程度等，還可用于預(yù)測TBTB患者氣管鏡下介入治療術(shù)后的預(yù)后。

2.5肺功能檢查? 肺功能可用于TBTB的初步篩查、鑒別診斷以及治療后隨訪。國外研究指出TBTB患者以限制性通氣功能障礙為主（47%），其次為正常肺功能（23.5%），混合型通氣功能障礙（23.5%）和阻塞性通氣功能障礙（5.8%）[37]。高怡等[40]研究發(fā)現(xiàn)，TBTB患者用力肺活量、第1秒用力呼氣容積和最大呼氣流量異常率分別為68.4%、86.8%和97.4%。

3總結(jié)

肺結(jié)核患者中TBTB發(fā)病率高，晚期可出現(xiàn)氣道狹窄、呼吸衰竭甚至毀損肺，但由于TBTB起病隱匿，臨床特征缺乏特異性及對本病認(rèn)識不足，容易發(fā)生漏診、誤診，對于有合并TBTB風(fēng)險的人群，在出現(xiàn)可疑癥狀時應(yīng)盡早接受氣管鏡檢查，目前TBTB的早期診斷仍依賴氣管鏡檢查。通過氣管鏡對病灶部位聯(lián)合進(jìn)行刷檢、灌洗、活檢等檢查可顯著提高TBTB診斷率，高度可疑的患者及時行氣管鏡對于TBTB的早期診斷和規(guī)范化治療、降低TBTB醫(yī)療資源消耗具有不容忽視的重要作用。

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收稿日期：2019-08-19;修回日期：2019-09-18

編輯/肖婷婷