李響綜述 崔云甫審校

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNEN)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的較為少見的復雜異質(zhì)性腫瘤[1]，根據(jù)流行病學統(tǒng)計，其全球發(fā)病率可達4/100萬～5/100萬，占所有胰腺腫瘤的1%～2%。近年來，隨著診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，全球每年被診斷為PNEN患者約以3.63/萬人的速度增長[2-3]。PNEN分類繁雜，早期診斷較為困難，患者臨床表現(xiàn)多種多樣，治療方式也各不相同[4]。有關(guān)PNEN的研究最早可追溯至1907年，Siegfried首次使用“類癌”一詞來描述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[5]，Pearse等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞能吸收胺的前體，并具有脫羧基作用(APUD)，故將這類腫瘤改稱APUD瘤[6]，直至2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)腫瘤分化程度將以上具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤統(tǒng)一命名為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,2010年WHO第二次修訂了分級標準[7-9]。2017年WHO又再次更新了分級標準，更加完善了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級。自2005年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(ENETS)成立后也陸續(xù)推出了一系列共識和指南，經(jīng)過數(shù)次修訂后，目前最新版本為2016年修訂版。本文就PNEN的臨床病理學特征、影像學應用和治療進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

針對PNEN的發(fā)病機制，目前有眾多觀點。Jiao等[10]通過對大量PNEN患者基因序列的篩選測量發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤致病因子1(MEN1)基因、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(DAXX)基因、地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征(ATRX)基因和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)基因的突變與PNEN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。約有44%的PNEN患者存在MEN1基因突變，約43%患者出現(xiàn)DAXX或ATRX基因突變，僅有16%患者存在mTOR基因突變。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在PNEN細胞中存在一種具有調(diào)控PNEN增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移作用的信號通路PI3K/ATP/mTOR，對這一信號通路的深入研究可能會為未來治療PNEN提供理論支持[10-11]。Yang等[12]在對大量PNEN患者病理組織細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，PNEN的轉(zhuǎn)移能力與IL-6/ATX/STAT3這一信號通路密切相關(guān)，在PNEN中高表達的自分泌運動因子(ATX)或可通過提高IL-6的表達來促進STAT3磷酸化水平的升高，進而實現(xiàn)對PNEN遠處轉(zhuǎn)移的調(diào)控。研究同樣證實，神經(jīng)纖毛蛋白1(NRP-1)也具有與ATX相類似的作用，高表達的NRP-1在調(diào)控PNEN發(fā)生發(fā)展過程起到了關(guān)鍵作用[13]。Vandamme等[14]發(fā)現(xiàn)突變的PTCH2(Patched 2)和細胞質(zhì)FMR1相互作用蛋白2(CYFIP2)基因也調(diào)控了PNEN的發(fā)生發(fā)展。另有研究證實，自身微環(huán)境、免疫因素、解剖位置和細胞因子等可能與PNEN肝轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]。

2 臨床病理學特征

PNEN根據(jù)癥狀可分為無功能性和功能性兩大類。無功能性PNEN占所有PNEN的45%～60%，功能性PNEN占40%～55%。功能性PNEN又可以根據(jù)所產(chǎn)生的激素種類分為胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤、胰多肽瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。

根據(jù)病理學檢查，PNEN可分為高分化和低分化2類。腫瘤細胞可表現(xiàn)為不同的結(jié)構(gòu)模式，如實性、小梁狀、回轉(zhuǎn)狀、器官樣、小管腺狀等。細胞核相對均勻，具有低至中度異形性，有特征性的粗點狀染色體，胞質(zhì)顆粒細小。腫瘤細胞的形態(tài)也呈多樣性，如圓形、多邊形、紡錘狀等[16]。

目前公認的PNEN分期標準有2種：ENETS和美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期[17]。ENETS分期采用TNM分期，T1期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑≤2 cm；T2期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑2～4 cm；T3期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑>4 cm或腫瘤侵犯膽管或十二指腸；T4期腫瘤侵犯胰腺附近組織。N0和N1用以區(qū)別有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有無遠處轉(zhuǎn)移則使用M0和M1鑒別。AJCC分期同樣使用TNM分期，并與ENETS分期具有相同的N、M分期標準，而在AJCC分期中，T1期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑≤2 cm；T2期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑>2 cm；T3期腫瘤侵犯胰腺旁組織，未侵犯腹腔干及腸系膜上動脈；T4期腫瘤侵犯腹腔干及腸系膜上動脈(不可切除腫瘤)。而目前通用的分級標準為WHO在2017年更新的分類指南。指南將PNEN分為G1級、G2級、G3級和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(PNEC)。其中Ki-67指數(shù)<3%或10倍高倍鏡視野下核分裂象<2個，定義為G1級；Ki-67指數(shù)3%～20%或10倍高倍鏡視野下核分裂象2～20個定義為G2級；Ki-67>20%(通常介于21%～55%)或10倍高倍鏡視野下核分裂象>20個的高分化腫瘤定義為G3級；而Ki-67>20%(通常>55%)或10倍高倍鏡視野下核分裂象>20個的低分化腫瘤定義為PNEC。

隨著診療技術(shù)的進步，PNEN患者的生存率有了顯著提升，整體預后較好，根據(jù)Viudez等[18]的研究顯示，影響PNEN患者預后的相關(guān)因素分別是Ki-67指數(shù)、核分裂象數(shù)、是否手術(shù)、腫瘤分級、腫瘤大小、年齡和是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等。

3 影像學應用及特征

胰腺CT和MR作為一種無創(chuàng)性影像學檢查，對于直徑>2 cm的腫瘤敏感度可達80%左右，現(xiàn)已成為PNEN患者術(shù)前最為常用的檢查，其成熟的技術(shù)對于術(shù)前定位、臨床分期及與其他胰腺疾病的鑒別診斷，都具有重要意義。隨著腫瘤等級的增高及分期的進展，在CT/MR上常表現(xiàn)為邊界不清、胰管擴張、血管侵犯等征象。高級別的PNEN在CT/MR上常呈乏血供表現(xiàn)，且在DWI圖像上呈高信號，低級別的PNEN則邊界相對清晰，且常無侵犯和轉(zhuǎn)移征象。隨著腫瘤級別的增高，腫瘤的表觀彌散系數(shù)值反而下降。值得注意的是，僅用部分單個特征評估PNEN分級時，敏感度及特異度不高，而聯(lián)合2個或2個以上特征鑒別不同級別PNEN，其診斷的敏感度、特異度均有明顯提高。北美胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(NANETS)共識指出，胰腺CT和MR是檢測原發(fā)性PNEN位置的極佳工具，其成像足以用于檢測PNEN的原發(fā)病灶、相關(guān)血管系統(tǒng)是否存在包裹和閉塞及PNEN的侵襲性。這一點與CT在胰腺導管細胞癌中的應用十分類似。此外MR對人體不會造成電離輻射，分辨率優(yōu)于CT，在檢測PNEN是否伴肝轉(zhuǎn)移成像方面相比于CT更有優(yōu)勢[19-22]。但對于直徑較小、解剖結(jié)構(gòu)復雜的PNEN，易出現(xiàn)漏診。PET-CT能更清晰地顯示出復雜的解剖結(jié)構(gòu)，對于直徑≤2 cm的腫瘤和直徑較小的遠處轉(zhuǎn)移灶具有更高的敏感度，對于增殖較快的進展期PNEN診斷率較高[23]。PET-CT有效地彌補了CT和MR的不足，但PET-CT具有更高的輻射，在臨床診療中應謹慎選擇。

生長抑素受體掃描(SRS)是指利用放射性同位素標記生長抑素類似物，檢測其與生長抑素受體的特異性結(jié)合情況，借此來成像腫瘤。臨床上常應用SRS定位PNEN的原發(fā)灶，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移或用于評價G1和G2級PNEN根治性切除術(shù)后患者的預后情況，對于PNEN患者的臨床分期及治療都具有重要意義[24-25]。但SRS對于胰島素瘤和2型生長抑素受體表達較少且分化程度較低的PNEN敏感度較差，并且易在胰腺鉤突和胰尾處出現(xiàn)假陽性。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，超聲內(nèi)鏡(EUS)現(xiàn)已廣泛應用于多種類型的PNEN的診斷與治療中。EUS能較為清楚地篩查出直徑較大的PNEN，在診斷直徑<2 cm的腫瘤中具有更明顯的優(yōu)勢。EUS不僅可以在近距離下觀察到病灶，還有效避免了胃腸道氣體和腹壁脂肪組織遮擋的干擾。NANETS共識結(jié)合多項研究指出，在一些常規(guī)CT或MR檢查結(jié)果為陰性的患者中，EUS結(jié)果為陽性。并且EUS能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT或MR檢查中無法發(fā)現(xiàn)的病灶,相比于CT和MR，EUS具有更高的準確性。這些技術(shù)的突破創(chuàng)新，為術(shù)前采集患者病理組織，評估患者病理學分級和Ki-67增殖指數(shù)的測定提供了幫助。超聲內(nèi)鏡下細針穿刺(EUS-FNA)活檢及EUS引導下注射無水乙醇治療PNEN等治療手段為此技術(shù)應用于臨床的體現(xiàn)[26]。但EUS取到的組織量較少，腫瘤的異質(zhì)性可能會導致EUS在評估腫瘤病理學分級時出現(xiàn)偏差。

4 治療

4.1 藥物治療和放射治療 受體酪氨酸激酶抑制劑(rTKI)和mTOR抑制劑是目前臨床上較為常用的2類靶向藥物。前者的代表藥物為舒尼替尼，能有效延長PNEN患者的無進展生存期。后者代表藥物為依維莫司，目前作為治療晚期分化良好的PNEN一線藥物應用于臨床[27]。靶向藥物相比于其他化療藥物具有更強的選擇性和針對性，能通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)的信號通路來抑制細胞增殖或通過激活某些信號通路來促進細胞凋亡，借此發(fā)揮其抗腫瘤作用，對機體其他正常組織器官的損傷較小。靶向藥物以其良好的效果和較小的不良反應得到了較為廣泛的應用。

鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶或多柔比星和替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗是目前臨床較為常用的一線治療方案，通過血液廣泛作用于PNEN患者全身組織器官，達到腫瘤細胞凋亡的作用，是臨床上一種針對分化不良、不可切除轉(zhuǎn)移灶腫瘤的常用手段，同時對于改善G3級PNEN和PNEC患者的生存質(zhì)量具有一定的幫助。此外，對于某些一線方案不敏感的PNEN患者，臨床上目前常采用替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱、阿霉素和達卡巴嗪等藥物作為二線方案。除上述幾種藥物外，生長抑素類似物(奧曲肽或蘭瑞肽)可用于緩解胰高血糖素瘤引起的高血糖、胃泌素瘤引起的高胃泌素和血管活性腸肽瘤引起的電解質(zhì)紊亂等癥狀。干擾素α等免疫抑制劑可通過與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面特定受體結(jié)合，激活下游胞漿激酶從而產(chǎn)生效應。單獨使用干擾素α或與奧曲肽聯(lián)合使用，可用于控制單獨使用生長抑素類似物無法緩解的高血糖、高胃泌素、電解質(zhì)紊亂等癥狀。肽受體放射性同位素治療等其他手段也常應用于PNEN患者的治療。

目前臨床上較為常用的PNEN患者放療方案是利用放射性核素111ln、90Y、177Lu來標記生長抑素類似物，結(jié)合SRS定位PNEN瘤體位置，通過放射線對局部組織進行照射，從而精準殺滅腫瘤細胞。采用這樣的治療方案能有效減輕對其他正常組織的損傷，最大限度地降低不良反應，提高PNEN患者的生存質(zhì)量。

4.2 手術(shù)治療 手術(shù)切除仍然是治療PNEN最有效的方案。WHO最新指南指出，針對直徑>2 cm且分化較好的G1級和G2級PNEN，如無轉(zhuǎn)移應根據(jù)腫瘤大小及解剖學位置選擇適宜的手術(shù)方案。如腫瘤局部剜除術(shù)、胰腺部分切除術(shù)、保留脾臟的胰腺遠端切除術(shù)、不保留脾臟的胰腺遠端切除術(shù)甚至胰頭十二指腸切除術(shù)，并根據(jù)術(shù)中病理決定是否需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃[28]。郭世偉等[29]匯總了各類研究和指南后得出結(jié)論，功能性PNEN應以“功能”為主要判斷依據(jù)，無功能性PNEN應以“大小”為主要判斷依據(jù)，對于腫瘤直徑>2 cm者，均應行淋巴結(jié)清掃；而針對高分化的G3級PNEN，無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移，均應行R0切除，術(shù)中行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，近20年P(guān)NEN檢出率增加了4～7倍，且檢出時腫瘤最大徑明顯下降[30-32]，而對于直徑<2 cm的無進展性PNEN，是否需行手術(shù)切除，目前仍存在爭議。目前，ENETS指南和中國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)作組診療共識均推薦對于直徑<2 cm、未見惡性征象、生長緩慢的無癥狀PNEN患者，可暫行保守觀察。對于腫瘤增長速度較快，年增長速度>0.5 cm者，建議行手術(shù)治療。而NANETS共識則指出對于直徑1～2 cm的無功能性PNEN手術(shù)適應證應綜合考慮年齡，腫瘤隨時間生長的大小，現(xiàn)有癥狀發(fā)展風險、影像學結(jié)果，腫瘤分級，手術(shù)所需切除的范圍，是否患有其他疾病，患者意愿及能否獲得長期隨訪等因素。

對于已經(jīng)進展為PNEC的患者，在治療方案的選擇中，應以減輕局部壓迫癥狀，改善內(nèi)分泌功能為主要目標，同時結(jié)合相應的綜合輔助治療。在是否選擇手術(shù)切除治療方面，Yoshida等[33]在對21例G3級PNEN和49例PNEC患者的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除對于PNEC患者的總體生存期影響不明顯，且PNEC患者的總體生存期遠低于G1、G2級PNEN患者。相比于PNEC患者，手術(shù)切除對于延長G3級PNEN患者的總體生存期有明顯作用。因此，術(shù)前應謹慎評估患者病理學分級，嚴格把握手術(shù)適應證。術(shù)前采用多種影像學檢查有助于區(qū)別G3級PNEN和PNEC。

PNEN常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟、腹腔、骨和肺。肝臟為PNEN最為常見的轉(zhuǎn)移位置。在治療PNEN伴肝轉(zhuǎn)移的患者前應首先利用影像學手段明確其分型。ENETS將PNEN伴肝轉(zhuǎn)移癌分為3型[34]，Ⅰ型：轉(zhuǎn)移灶局限在肝臟一側(cè)；Ⅱ型：轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在肝臟兩側(cè)，但仍可行手術(shù)切除；Ⅲ型：轉(zhuǎn)移灶廣泛分布于肝臟。對于分型為Ⅰ型和Ⅱ型的患者，均應行原發(fā)灶的根治性切除并同期或擇期切除轉(zhuǎn)移灶。而針對原發(fā)于胰頭部的PNEN，則推薦先行肝轉(zhuǎn)移灶的切除再擇期行根治性胰頭十二指腸切除術(shù)。手術(shù)治療對于Ⅲ型患者損傷較大，臨床上多采用以緩解壓迫癥狀，減少激素分泌為主要原則的動脈栓塞治療、射頻消融術(shù)、放射線治療、化學藥物治療或靶向治療等方案。需要格外注意的是，治療終末期肝臟疾病的途徑肝移植，也可作為Ⅲ型患者的治療方案，但需嚴格遵守肝移植的米蘭標準[35]。

5 結(jié) 語

隨著影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，PNEN的診斷手段越來越多，對PNEN的認知水平也不斷進步，有關(guān)PNEN的分級與分期也日臻完善，針對不同分級分期的PNEN所能選擇的治療方案也越來越多，同時也推動了PNEN個體化治療的發(fā)展。目前，手術(shù)治療仍然是PNEN的首選，術(shù)前嚴格把握手術(shù)適應證，術(shù)后結(jié)合多學科的綜合治療可以使PNEN患者總體生存期明顯提升。目前有關(guān)PNEN的研究仍在進行，更多的藥物也正處于臨床試驗階段，未來對PNEN發(fā)生發(fā)展的機制研究及尋找具有更高敏感度和特異度的腫瘤診斷標記物將是重點研究的目標。PNEN患者的綜合生存質(zhì)量必將得到進一步改善。