易沙沙，羅凱旋綜述，陳茉弦，敖麗娟審校

0 引 言

腦癱是一種運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育持續(xù)性障礙的綜合征，這種綜合征是由發(fā)育中胎兒或嬰幼兒腦部的非進(jìn)行性損傷引起的，腦癱同時(shí)常伴有感知覺、認(rèn)知、交流、行為障礙、癲癇以及繼發(fā)性骨骼肌肉等問題[1]，需要廣泛和多學(xué)科的管理。根據(jù)腦癱的流行病學(xué)報(bào)道，每個(gè)國家的發(fā)病率都不一樣，腦癱全球平均的發(fā)病率大致為2‰[2]，而我國的發(fā)病率為2.48‰[3]，略高于全球平均發(fā)病率。新生兒重癥監(jiān)護(hù)和圍產(chǎn)期護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步提高了新生兒的存活率，尤其是低出生體重和極低出生體重的新生兒的存活率[4]，同時(shí)隨著二胎政策在中國的實(shí)施，許多家庭開始計(jì)劃生育二胎，但是部分該女性的年齡超過35歲，而早產(chǎn)，孕母高齡是導(dǎo)致腦癱的重要因素[5]，相關(guān)研究表明早產(chǎn)兒腦癱的患病率呈指數(shù)增長，例如，與足月兒相比，孕33周之前出生的嬰兒發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)要高30倍[6]。這不僅增加了患者及其家庭的負(fù)擔(dān)，對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)來說也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。目前治療腦癱的方法有很多，如物理治療、作業(yè)治療、假肢矯形、藥物干預(yù)、高壓氧治療、外科手術(shù)等，但是上述治療方法幾乎都是以改善患者活動(dòng)和功能參與為目的，都不能完全治愈腦癱。此外，盡管低溫療法可以明顯降低圍產(chǎn)期缺氧嬰兒的病死率和減輕殘疾，但是在接受低溫治療中，仍然有40%～50%的患兒死亡或者形成嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙[6]。近年來，干細(xì)胞療法作為多種新生兒疾病的治療手段正在迅速發(fā)展，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明干細(xì)胞移植治療腦癱是安全有效，這為腦癱患兒及其家庭帶來了新的曙光。

1 腦癱的發(fā)病機(jī)制

任何影響胎兒或者新生兒腦部發(fā)育的因素都有可能導(dǎo)致腦癱，這些因素大致分為以下3類[7]：①宮內(nèi)因素：胎兒生長受限，胎盤血管疾病，宮內(nèi)感染或者炎癥，先天畸形；②圍產(chǎn)期因素：早產(chǎn)，胎盤早剝，絨毛膜羊膜炎，新生兒窒息；③產(chǎn)后因素：腦室內(nèi)出血，室周白質(zhì)軟化癥、敗血癥和新生兒卒中。上述因素均可能導(dǎo)致健康腦組織不可逆轉(zhuǎn)的損傷，影響兒童的腦部發(fā)育。其中，缺血或缺氧是引起新生兒腦損傷的常見原因，這一過程包括細(xì)胞能量耗竭、興奮性中毒(即神經(jīng)遞質(zhì)，特別是谷氨酸，過度興奮引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷或者死亡)和氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激又會(huì)導(dǎo)致線粒體衰竭，進(jìn)一步加劇能量的消耗，最終導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡或壞死[8]。影像學(xué)研究顯示，腦癱的病變范圍比較廣泛，包括大腦皮層、半球白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)和小腦。發(fā)生于不同腦部成熟階段的損傷決定了病變的部位和類型，以及對(duì)損傷的反應(yīng)。胎兒和早產(chǎn)兒大腦的血管擴(kuò)張能力有限，增加了大腦缺血和彌漫性損傷的可能性，此外，早產(chǎn)兒的大腦室周白質(zhì)深部是最脆弱的，與成熟相關(guān)的代謝和分子因素進(jìn)一步加強(qiáng)了室周白質(zhì)的易感性，因此，側(cè)腦室附近白質(zhì)壞死是早產(chǎn)引起的腦癱的特征性病變[9]。相比之下，足月兒發(fā)生的損傷主要影響大腦皮層、皮層下深部和室周白質(zhì)。

2 干細(xì)胞移植治療腦癱

神經(jīng)細(xì)胞的損傷和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的中斷會(huì)導(dǎo)致正在發(fā)育中的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損，而干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種組織細(xì)胞的能力，可以在關(guān)鍵的神經(jīng)發(fā)育窗口同時(shí)修復(fù)多個(gè)受損的神經(jīng)成分，這種干預(yù)措施可能會(huì)給腦癱患兒帶來更好的療效。

2.1干細(xì)胞的分類

2.1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)MSCs是由多種類型細(xì)胞混合而成的骨髓基質(zhì)細(xì)胞，具有造血和分化成多種功能細(xì)胞的能力，如脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等，同時(shí)還能分泌細(xì)胞因子。骨髓被認(rèn)為是MSCs的主要來源[10]，同時(shí)MSCs也存在于人類臍帶血、Wharton膠(臍帶血結(jié)締組織)、脂肪組織和胎盤組織中，在其他組織中比較少[11]。已有研究證明骨髓來源的MSCs對(duì)局灶性腦缺血大鼠模型有神經(jīng)保護(hù)作用[12]。有研究者認(rèn)為Wharton膠來源的MSCs比骨髓來源的MSCs具有更低的分化程度和免疫原性，更高的增殖能力，更強(qiáng)的旁分泌能力[13]，因此更有可能分化為神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)大腦受損區(qū)域。但是有其他研究者對(duì)MSCs在神經(jīng)發(fā)生的分化潛能尚有爭議[14]，因此還需要進(jìn)一步探索其作用機(jī)制。

2.1.2胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)ESCs可以從早期胚胎或原始腺中分離，并且能夠被誘導(dǎo)分化為機(jī)體內(nèi)幾乎所有的細(xì)胞，通過特定的培養(yǎng)方法，ESCs也可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元[15]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)將體外分化為神經(jīng)元的ESCs移植到腦癱大鼠體內(nèi)可以改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的空間記憶[16]。但是，ESCs是目前最有爭議的干細(xì)胞。一方面，ESCs的增殖能力及其分化成多種細(xì)胞類型的潛力有可能會(huì)引發(fā)腫瘤[6]，另一方面， ESCs的獲取通常需要破壞胚胎，其應(yīng)用仍然存在長期的倫理道德問題。

2.1.3神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)NSCs存在于成年哺乳動(dòng)物的嗅球、海馬和腹側(cè)紋狀體等區(qū)域[17]，也可以從胚胎或者胎兒腦組織中提取。NSCs不僅可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子和細(xì)胞因子等來改善患兒大腦損傷區(qū)域的微環(huán)境，促進(jìn)損傷的修復(fù)，此外，在一定條件下，NSCs還可以分化成星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和細(xì)胞替換的作用[18]。

2.1.4臍帶血干細(xì)胞(umbilical cord blood stem cells，UCBCs)臍帶血中含有大量的原始多能干細(xì)胞、祖細(xì)胞，內(nèi)皮前體細(xì)胞，和具有治療潛力的非造血細(xì)胞，有修復(fù)受損組織的潛力，是干細(xì)胞的主要來源之一，非常適合用于細(xì)胞治療[19]，已經(jīng)在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中顯示出巨大的潛力。盡管相對(duì)于其他干細(xì)胞來說，UCBCs具有較少的倫理問題，更容易收集，并且能夠耐受更多的人類白細(xì)胞抗原而減少排斥反應(yīng)，用于治療時(shí)更有效安全，但是每個(gè)嬰兒獲得的UCBCs的數(shù)量和每個(gè)批次內(nèi)的干細(xì)胞數(shù)量都是不同的和不均勻的，而且UCBCs的收集量與胎齡成正比[20]，因此，早產(chǎn)兒可能不是自體干細(xì)胞移植的最佳候選者。

2.1.5誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，IPSCs)IPSCs在表型、端粒酶活性和分化能力等方面與ESCs非常相似，被認(rèn)為是胚胎干細(xì)胞的最佳替代品。而且IPSCs可以利用患者自身的細(xì)胞制備，不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥的問題[21]。但是未分化的IPSCs的增殖和分化不受控制[22]，以及其基因組的不穩(wěn)定性[23]，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。其致瘤性、有效性和安全性都還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。

2.1.6少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPCs)OPCs來源于胎兒腦組織，或者通過ESCs或IPSCs分化而來。有研究發(fā)現(xiàn)，ESCs來源的OPCs可以改善脊髓損傷大鼠的功能障礙[24]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，OPCs可以通過阻止腦室周圍白質(zhì)的神經(jīng)元脫髓鞘，恢復(fù)室周白質(zhì)軟化動(dòng)物的神經(jīng)行為障礙和認(rèn)知缺陷[25]。

2.1.7多能成體祖細(xì)胞(multipotent adult progenitor cells，MAPCs)MAPCs是未成熟的細(xì)胞群，在體外可以分化為間充質(zhì)細(xì)胞和具有內(nèi)臟中胚層、神經(jīng)外胚層與內(nèi)胚層特征的細(xì)胞。MAPCs存在于人體的所有組織中，負(fù)責(zé)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和組織的修復(fù)[26]。有研究表明，在新生缺血缺氧的大鼠模型中使用MAPCs能夠保護(hù)神經(jīng)元和改善大鼠的行為學(xué)結(jié)果，治療作用至少持續(xù)了6個(gè)月，其可能是通過營養(yǎng)機(jī)制而不是細(xì)胞替代發(fā)揮作用[11]。

2.2作用機(jī)制干細(xì)胞具有多能性，并且能夠?qū)ξh(huán)境信號(hào)作出反應(yīng)，從而指導(dǎo)細(xì)胞分化和活動(dòng)[27]。雖然干細(xì)胞移植治療腦癱的作用機(jī)制還不完全清楚，但是移植的干細(xì)胞已經(jīng)被證明能夠取代神經(jīng)元，膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞，并且釋放營養(yǎng)因子[28]。最初認(rèn)為干細(xì)胞移植治療腦癱的關(guān)鍵機(jī)制是細(xì)胞分化后的替代作用，但是最近有研究表明移植的干細(xì)胞介導(dǎo)腦癱患者功能恢復(fù)的主要作用來自于旁分泌效應(yīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的影響，而不是直接的細(xì)胞替換[29-30]。旁分泌的一些細(xì)胞因子如粒細(xì)胞集落刺激因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、表皮生長因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、腫瘤壞死因子α，IL-10，前列腺素E2等在免疫調(diào)節(jié)，髓鞘的形成以及神經(jīng)前體細(xì)胞的存活、增殖與分化等方面發(fā)揮了重要的作用[31]，同時(shí)還能促進(jìn)NSCs的遷移和增殖[32]。值得注意的是，干細(xì)胞移植治療腦癱的作用會(huì)因?yàn)楦杉?xì)胞的來源和給藥時(shí)間的不同而有所差異。在干細(xì)胞移植早期，大腦微環(huán)境的恢復(fù)可能是驅(qū)動(dòng)損傷修復(fù)的原因，同時(shí)移植的干細(xì)胞對(duì)免疫調(diào)節(jié)，細(xì)胞黏附分子(如整合素，鈣粘蛋白)和細(xì)胞代謝也有明顯的影響[33]。移植數(shù)周后，旁分泌作用可能最為明顯，干細(xì)胞分泌的生長因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子會(huì)直接影響小膠質(zhì)細(xì)胞的表型，另外干細(xì)胞長期的效應(yīng)可能會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞的存活，從而影響細(xì)胞內(nèi)的相互作用、神經(jīng)環(huán)路的建立以及軸突的髓鞘化[34]。此外，干細(xì)胞還分泌含有miRNA，蛋白質(zhì)，受體等多種可以促進(jìn)損傷大腦發(fā)育的細(xì)胞外囊泡，如外泌體[35]。外泌體很容易穿過血腦屏障[36]，并且可以通過炎癥驅(qū)動(dòng)機(jī)制積聚于損傷區(qū)域，調(diào)節(jié)免疫信號(hào)的傳導(dǎo)，促進(jìn)血管生成[38-39]，同時(shí)還能影響轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾。有研究已經(jīng)證明MSCs分泌的外泌體能夠改善大鼠出生后炎癥性腦損傷的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能[39]。細(xì)胞外囊泡的機(jī)制可能為“無細(xì)胞治療”開辟了新的方向，體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)都表明通過獲取干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡來干預(yù)疾病的“無細(xì)胞治療”方法與干細(xì)胞治療可以達(dá)到同樣的效果，同時(shí)還能避免倫理道德和一些安全性問題[40]。但是外泌體的具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，“無細(xì)胞治療”的開展也還需要大量的實(shí)驗(yàn)來證明其安全性和有效性。

2.3干細(xì)胞的最佳移植途徑、劑量和時(shí)機(jī)確定最佳移植途徑對(duì)臨床上干細(xì)胞移植治療腦癱至關(guān)重要。因?yàn)橐浦餐緩綍?huì)直接影響干細(xì)胞到達(dá)損傷部位的有效劑量。目前，可以通過腦室，鞘內(nèi)，鼻腔，肌肉和血管移植干細(xì)胞。通過血管的移植途徑可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，但是由于干細(xì)胞無法穿過血腦屏障，可能會(huì)停留在非損傷區(qū)域，甚至有肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，所以該移植途徑可能不是治療腦癱的最佳選擇[41]。同樣的，肌肉內(nèi)注射干細(xì)胞到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞劑量也會(huì)比較少。因此，直接將干細(xì)胞輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷區(qū)域才能最大限度發(fā)揮其作用。借助腰穿的鞘內(nèi)移植盡管創(chuàng)傷較小，腦脊液可以將干細(xì)胞運(yùn)送至損傷部位，但是反復(fù)的穿刺和注射會(huì)增加患者感染的機(jī)會(huì)和痛苦。盡管經(jīng)腦室的局部注射能夠提高藥效，但是也不適用于相對(duì)比較脆弱新生兒。相比之下，鼻內(nèi)注射可能更適用于新生兒[42]。所以，不同的腦癱患者移植干細(xì)胞的途徑也有所不同。有研究者對(duì)干細(xì)胞移植劑量和時(shí)機(jī)進(jìn)行了探索，Drobyshevsky等[43]將人UCBCs移植入腦癱兔模型中發(fā)現(xiàn)大劑量的UCBCs比一半大劑量的UCBCs更能顯著改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)姿勢(shì)，肌力和肌張力障礙，此外他們通過MRI生物標(biāo)記物或者PCR還發(fā)現(xiàn)在新生兒期注入的UCBCs幾乎沒有穿過大腦，這也證明了干細(xì)胞是通過旁分泌作用而不是直接的細(xì)胞整合或增殖效應(yīng)發(fā)揮治療作用。但是，其不同劑量的實(shí)驗(yàn)并不是同時(shí)進(jìn)行的，沒有直接的對(duì)比，而且大劑量的概念也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以干細(xì)胞劑量是否與療效成正比還需要進(jìn)一步的研究。McDonald等[44]認(rèn)為出生后4h可能是臨床上干細(xì)胞移植的一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間點(diǎn)，盡管越早干預(yù)療效會(huì)越好，但是移植的確切時(shí)間還取決于診斷腦癱的時(shí)間，獲得家屬同意所需的時(shí)間以及臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

2.4臨床研究干細(xì)胞移植治療腦癱的方法已經(jīng)在多種腦癱動(dòng)物模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其令人鼓舞的臨床前研究結(jié)果為干細(xì)胞治療腦癱的臨床轉(zhuǎn)化帶來了希望。研究者已經(jīng)開始進(jìn)行干細(xì)胞移植治療腦癱患者的臨床試驗(yàn)。在Nguyen等[45]進(jìn)行的一個(gè)非對(duì)照的臨床研究中，40名腦癱患者接受了自體骨髓單核細(xì)胞的移植后，他們的運(yùn)動(dòng)功能和肌張力都比治療前有了明顯的改善，在接受治療后沒有用明顯的副作用和不適反應(yīng)，該研究表明細(xì)胞療法對(duì)于缺氧引起的腦癱是安全有效的。但是該臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間較短，腦癱患者接受治療后的長期效果不明，同時(shí)也應(yīng)該進(jìn)一步進(jìn)行雙盲的臨床對(duì)照試驗(yàn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)。在Jessica等[46]的二期臨床試驗(yàn)中，他們證明了腦癱患兒自體臍帶血的輸注可以改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，通過MRI發(fā)現(xiàn)患兒大腦的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連通性增加，且這種連通性與輸注劑量有關(guān)。但是考慮到多數(shù)患兒家庭可能沒有保留臍帶血，所以需要進(jìn)一步研究異基因臍帶血治療腦癱患者的安全性和有效性。鑒于臍帶血比較容易收集，且含有大量的原始多能干細(xì)胞和MSCs，所以國內(nèi)的臨床研究多集中于臍帶血來源的干細(xì)胞治療腦癱。Huang等[47]證明了輸注人臍帶血來源的MSCs聯(lián)合基礎(chǔ)康復(fù)治療對(duì)改善腦癱患兒的總體運(yùn)動(dòng)能力和綜合功能是安全有效的，而且在治療后的第3、6、12、24個(gè)月隨訪中通過腦電圖的結(jié)果證明了腦功能有所改善，但是常規(guī)MRI并未發(fā)現(xiàn)患兒大腦結(jié)構(gòu)的改變等，研究者認(rèn)為可能與MRI的靈敏度有關(guān)。這也提示我們，細(xì)胞療法和其他康復(fù)技術(shù)結(jié)合可能會(huì)達(dá)到更好的治療效果。除了聯(lián)合其他治療方法，還存在許多因素影響干細(xì)胞的療效。Wang等[48]通過腰穿的方式移植臍帶血來源的MSCs治療8對(duì)同卵雙生的痙攣型腦癱患兒，發(fā)現(xiàn)具有相同遺傳學(xué)背景的同卵雙胞胎腦癱患兒對(duì)干細(xì)胞移植治療的反應(yīng)具有高度的一致性，而不同遺傳學(xué)背景的腦癱患兒對(duì)干細(xì)胞治療的反應(yīng)則存在顯著性差異，這表明不同的治療效果與遺傳背景有關(guān)，遺傳因素可能會(huì)影響干細(xì)胞的作用機(jī)制。另外有研究者比較了骨髓MSCs、骨髓單核細(xì)胞和常規(guī)的康復(fù)治療對(duì)痙攣型腦癱患兒的療效，他們發(fā)現(xiàn)與常規(guī)的康復(fù)治療相比，骨髓MSCs和骨髓單核細(xì)胞都能夠明顯改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能，但是骨髓MSCs有益作用更加顯著，持續(xù)時(shí)間更長，同時(shí)整個(gè)治療過程無明顯的不良反應(yīng)[49]。國內(nèi)其他研究者采用自體骨髓MSCs轉(zhuǎn)化NSCs移植治療52名腦癱患兒，在接受治療后的第1個(gè)月、第6個(gè)月、第18個(gè)月后通過粗大運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定(GMFM-66和GMFM-88)評(píng)估總體運(yùn)動(dòng)功能，發(fā)現(xiàn)移植干細(xì)胞后，患兒的GMFM評(píng)分明顯改善，并且研究者比較了不同移植方式(顱內(nèi)移植和腰椎穿刺)、患兒年齡和性別對(duì)療效的影響，均未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。但是在比較移植方式時(shí)，并沒有很好的限定患兒年齡，所以移植方式對(duì)療效的影響還需更加完善的實(shí)驗(yàn)加以證明[50]。綜上，目前仍然缺少大規(guī)模的臨床試驗(yàn)為干細(xì)胞治療腦癱提供強(qiáng)有力的證據(jù)以促進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化。其他干細(xì)胞，如NSCs、ESCs，可能由于倫理問題和致瘤性等安全性問題，臨床試驗(yàn)開展得較少，主要還是集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。

2.5輔助干細(xì)胞移植治療腦癱的方法移植的干細(xì)胞能夠集中于損傷部位將在很大程度上提高療效。除了改進(jìn)移植途徑以外，還可以通過其他輔助方法來實(shí)現(xiàn)這一目的。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子、集落刺激因子、趨化因子和營養(yǎng)生長因子等細(xì)胞因子不僅可以促進(jìn)移植的干細(xì)胞向損傷區(qū)域遷移[51]，而且可以增強(qiáng)干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)[52]。因此，干細(xì)胞移植聯(lián)合這些細(xì)胞因子治療腦癱可以進(jìn)一步提升療效[53]。隨之產(chǎn)生的轉(zhuǎn)運(yùn)載體也引起了大眾的關(guān)注。最近，Lin等[54]構(gòu)建了一個(gè)多元的聚氰基炳烯酸丁酯納米粒子，該納米粒子表面吸附或封裝的BDNF不僅可以誘導(dǎo)IPSCs的分化，促進(jìn)損傷區(qū)域神經(jīng)元軸突和樹突的生長，從而更好的發(fā)揮干細(xì)胞的治療作用，而且還能作為IPSCs的一個(gè)追蹤劑，可以對(duì)移植的干細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測(cè)。另外，隨著組織工程技術(shù)的迅速發(fā)展，生物可降解材料逐漸用于疾病的治療，為干細(xì)胞的移植帶來了新的前景。生物可降解材料聯(lián)合干細(xì)胞已經(jīng)被證明可以用于脊髓損傷的治療[55]。在缺血缺氧性腦損傷的腦癱患者中，腦部可能會(huì)由于組織大量壞死而形成壞死腔,由于缺少血供和足夠的細(xì)胞外基質(zhì)，該區(qū)域的微環(huán)境受損，不利于移植的干細(xì)胞發(fā)揮作用。Shin等[56]通過將人神經(jīng)前體細(xì)胞與生物材料聚合物支架結(jié)合的復(fù)合物移植入腦癱小鼠模型的腦部壞死腔中，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物不僅能夠誘導(dǎo)移植干細(xì)胞的存活和分化，而且還能減少壞死面積，改變雙側(cè)大腦半球神經(jīng)元與其靶細(xì)胞之間的連接。移植干細(xì)胞與轉(zhuǎn)運(yùn)載體相結(jié)合的優(yōu)化多學(xué)科的方法將為腦癱的治療提供一種新的思路。

此外，有研究者發(fā)現(xiàn)氧氣濃度會(huì)在一定程度上會(huì)影響干細(xì)胞的治療作用。Zhao等[57]發(fā)現(xiàn)1%的低氧濃度比正常氧氣條件下能更好地維持干細(xì)胞的性狀，在1%的氧氣濃度中，干細(xì)胞具有更大的增殖潛能[58]，這可能與干細(xì)胞在低氧環(huán)境中分泌更多的血管內(nèi)皮生長因子和更少的IL-6，同時(shí)激活相關(guān)干細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)[56]。因此氧氣濃度可能是干細(xì)胞移植治療腦癱的一種重要的輔助途徑。

3 結(jié)語與展望

隨著對(duì)腦癱的深入研究，各種治療方法不斷涌現(xiàn)，但是多數(shù)方法只能延緩疾病的進(jìn)展，至今還沒有能夠治愈腦癱的方法?？紤]到腦癱患者隨著年齡的增長，功能需求會(huì)有所變化，同時(shí)鑒于腦癱患者受損的中樞神經(jīng)具有一定的可塑性，所以應(yīng)該著重關(guān)注治療方法的安全性和有效性。隨著臨床前研究到臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，干細(xì)胞移植治療腦癱有著巨大的潛力，但是在細(xì)胞治療方面，仍然有許多挑戰(zhàn)，如干細(xì)胞的來源，制備，移植途徑，移植劑量和移植時(shí)機(jī)都對(duì)療效有著深遠(yuǎn)的影響，以上相關(guān)參數(shù)還需要進(jìn)一步探索以制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委煼桨?。而且盡管干細(xì)胞移植后較少產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是出現(xiàn)的一些并發(fā)癥，如畏寒，發(fā)燒，過敏性休克，排斥反應(yīng)等，也不容忽視。此外，還需要繼續(xù)研究腦癱的發(fā)病機(jī)制和干細(xì)胞移植驅(qū)動(dòng)損傷恢復(fù)的作用機(jī)制，為細(xì)胞療法提供更多的證據(jù)和科學(xué)的支持，從而促進(jìn)干細(xì)胞治療腦癱的臨床轉(zhuǎn)化。