韓雪梅，舒小闖，王玉平，鄭亞，關(guān)泉林，周永寧

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院a.消化科，b.腫瘤外科，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是我國(guó)乃至世界惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，每年全世界胃癌新發(fā)病例近100萬(wàn)，成為重要的公共衛(wèi)生問題[1-2]。胃癌的發(fā)生是一個(gè)緩慢、多步驟、多因素的病理過(guò)程，目前已知的病因包括遺傳和基因、幽門螺桿菌感染、癌前病變、地域環(huán)境及飲食生活習(xí)慣等[3]。雖然有相當(dāng)一部分胃癌或癌前病變患者既往有膽囊結(jié)石或膽囊切除病史，但膽囊結(jié)石或膽囊切除病史是否為胃癌的危險(xiǎn)因素尚不明確。

膽囊結(jié)石是膽囊良性疾病，發(fā)病率較高，結(jié)石通常由膽固醇和色素組成，腹部超聲是首選的診斷檢查，目前治療以膽囊切除術(shù)為主，但由于膽囊切除術(shù)后膽汁儲(chǔ)存及濃縮功能喪失、膽流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致消化道的病理和生理功能受到影響，促進(jìn)了消化道惡性腫瘤的發(fā)生[4]。一項(xiàng)Meta分析表明，膽囊切除術(shù)后結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.22倍，其中以右側(cè)結(jié)腸癌為著[5]。Lagergren等[6]在一項(xiàng)對(duì)瑞典345 251例行膽囊切除術(shù)膽結(jié)石患者的隊(duì)列研究中觀察到，膽囊切除術(shù)可能與肝細(xì)胞癌的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，由于膽囊切除術(shù)后肝內(nèi)膽管的擴(kuò)張和膽道壓力的增加，使周圍肝組織發(fā)生慢性炎癥和增生，進(jìn)而發(fā)展為肝癌。與非胰腺癌患者相比，膽囊切除術(shù)和膽囊結(jié)石在調(diào)整混雜因素后與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)[7]。另有研究表明，膽結(jié)石患者的膽管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是膽囊癌[8]。早在1973年，Sievers[9]就報(bào)道了膽囊結(jié)石及膽囊切除術(shù)后胃癌的發(fā)病率增加，但與此后的流行病學(xué)研究結(jié)果并不完全一致?，F(xiàn)就膽囊結(jié)石、膽囊切除與胃癌相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床胃癌的預(yù)防決策提供新思路。

1 膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)與胃癌發(fā)病率的相關(guān)性

目前關(guān)于膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)與胃癌發(fā)病率的研究主要為病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，且流行病學(xué)研究多為臨床病理研究。國(guó)外評(píng)估膽囊切除術(shù)后胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究結(jié)果存在差異。膽囊切除術(shù)病史可能與胃癌無(wú)關(guān)，Tavani等[10]于1982—2009年在意大利和瑞士進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，膽石癥與胃癌無(wú)關(guān)；Freedman等[11]也發(fā)現(xiàn)，盡管膽囊切除術(shù)后膽汁反流會(huì)在一定程度上影響胃酸成分，但并不會(huì)增加胃賁門癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)納入5項(xiàng)相關(guān)研究的Meta分析結(jié)論與此一致[12]。對(duì)膽囊切除術(shù)后患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然胃癌發(fā)病率在膽囊切除術(shù)后短期內(nèi)有所增加，但隨著術(shù)后觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)逐漸降低甚至消失，可能受術(shù)后早期性別、年齡、體重等隨時(shí)間變化因素的混淆以及膽囊疾病與胃癌共存時(shí)的誤診和漏診率的影響[13-17]。此外，部分研究雖未表明膽囊結(jié)石/膽囊切除術(shù)史是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但卻指出了兩者間的相關(guān)性，Sievers[9]報(bào)道，膽囊結(jié)石及膽囊切除術(shù)后胃癌的發(fā)病率增加；Chen等[18]的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后胃癌的發(fā)病率增加了1.81倍。一項(xiàng)病例對(duì)照研究排除了胃癌與膽囊切除術(shù)的關(guān)聯(lián)，但指出未手術(shù)治療膽石癥與胃竇幽門區(qū)癌癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，雖然膽囊結(jié)石和膽囊切除術(shù)后與胃賁門癌無(wú)關(guān)，但可增加非賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]。

國(guó)內(nèi)相關(guān)研究主要針對(duì)膽囊疾病和胃癌共存的病例。劉洪[21]的病例對(duì)照研究顯示，胃癌組既往膽囊切除術(shù)病例明顯多于健康對(duì)照組，但兩組膽結(jié)石的發(fā)病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且膽囊結(jié)石或既往膽囊切除術(shù)與胃癌的臨床病理特征無(wú)關(guān)。張衛(wèi)民等[22]對(duì)40例膽囊結(jié)石并存胃癌病例的研究顯示，膽囊結(jié)石與胃竇癌無(wú)直接因果關(guān)系。此外，有報(bào)道顯示，存在以膽囊疾病初診，而最終確診胃癌病例的情況，故應(yīng)重視膽囊疾病并存胃癌的情況，且膽囊切除術(shù)中重要臟器的探查十分必要[23-24]。

2 相關(guān)致病機(jī)制

目前，膽囊結(jié)石和膽囊切除術(shù)導(dǎo)致胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素尚不確定，可能的致病機(jī)制包括膽汁暴露學(xué)說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)、膽汁與幽門螺桿菌的協(xié)同作用、癥狀同源、病因共享學(xué)說(shuō)。

2.1膽汁暴露學(xué)說(shuō) 膽汁由肝臟細(xì)胞分泌，經(jīng)過(guò)膽囊的濃縮和儲(chǔ)存，進(jìn)食時(shí)輸入腸腔，對(duì)脂肪吸收和消化具有重要作用，膽囊結(jié)石及膽囊切除患者的膽囊失去了正常的儲(chǔ)存、濃縮和排泄作用，影響了膽汁的正常代謝，膽汁酸鹽對(duì)胃黏膜的長(zhǎng)期損傷是導(dǎo)致膽囊結(jié)石及膽囊切除術(shù)后胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要機(jī)制。膽囊是消化道的副器官，在兩餐之間儲(chǔ)存和濃縮膽汁，膽囊結(jié)石常合并膽囊壁充血水腫，刺激迷走神經(jīng)使胃腸激素分泌增多，引起胃腸蠕動(dòng)紊亂；同時(shí)膽囊結(jié)石易合并Oddi括約肌舒張，使大量膽汁進(jìn)入十二指腸[25]。Portincasa等[26]發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，膽囊結(jié)石患者胃食管反流的發(fā)生率明顯升高，由于膽汁的胃十二指腸反流可導(dǎo)致95%膽囊結(jié)石患者的胃內(nèi)pH值異常。

正常生理情況下，膽囊可吸收膽汁中90%的水分，最大限度地濃縮膽汁，僅20%～25%的膽汁直接進(jìn)入十二指腸，當(dāng)膽囊結(jié)石合并慢性炎癥導(dǎo)致膽囊萎縮和膽囊頸部結(jié)石嵌頓時(shí)，30%～40%的膽汁進(jìn)入膽囊，60%～70%的膽汁進(jìn)入十二指腸，而膽囊切除術(shù)后膽汁的濃縮和儲(chǔ)存功能完全消失，膽汁酸池普遍減小，100%的膽汁進(jìn)入十二指腸，十二指腸成為主要的膽汁儲(chǔ)存庫(kù)[18]。據(jù)估計(jì)，膽囊切除術(shù)患者膽汁酸池通過(guò)腸道循環(huán)利用的頻率至少是正常人的2倍[27]。王沛等[28]通過(guò)建立小鼠膽囊切除模型發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后3周肝細(xì)胞膜上膽酸鹽輸出泵的表達(dá)減少，從而使膽酸鹽淤積于肝臟，而血清膽酸鹽質(zhì)量分?jǐn)?shù)下降，進(jìn)一步導(dǎo)致膽固醇、膽酸鹽及卵磷脂濃度比例改變。Müller-Lissner等[29]對(duì)9例既往膽囊切除術(shù)患者和13例未手術(shù)女性對(duì)照者的胃膽鹽濃度、膽鹽回流率、胃排空率和胃容積分泌進(jìn)行測(cè)量發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)對(duì)胃排空和胃容積分泌無(wú)影響，但膽囊切除患者在禁食狀態(tài)下的膽汁酸鹽反流率和胃酸濃度明顯增加，可能解釋了術(shù)后膽汁反流性胃炎的發(fā)生。

上述因素均可導(dǎo)致組分構(gòu)成比改變的膽汁持續(xù)不斷地排入膽總管，膽汁流量和膽總管排空率增加，大量的膽汁通過(guò)Oddi括約肌進(jìn)入十二指腸，導(dǎo)致十二指腸膽汁吸收清除的過(guò)載，進(jìn)而膽汁進(jìn)一步反流至胃，并可能通過(guò)以下機(jī)制引起胃黏膜癌變：①膽汁對(duì)胃黏膜的直接損傷。膽汁酸鹽的十二指腸-胃和十二指腸-胃-食管反流可誘導(dǎo)胃黏膜產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-8及環(huán)加氧酶-2[30]，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡，同時(shí)增加黏膜細(xì)胞腸型基因的表達(dá)[31]。②誘導(dǎo)腸上皮化生。胃癌的發(fā)生過(guò)程呈多步驟性和順序性，腸上皮化生是胃黏膜癌前病變的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)日本的多中心和大規(guī)模橫斷面研究顯示，無(wú)論有無(wú)幽門螺桿菌感染，高膽汁酸濃度患者發(fā)生腸上皮化生的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于健康者[32]。尾側(cè)相關(guān)同源盒轉(zhuǎn)錄因子2作為一種腸道特異性轉(zhuǎn)錄因子，可直接調(diào)控參與腸道細(xì)胞增殖、分化的多個(gè)基因，有研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可通過(guò)法尼酯X受體/核因子κB信號(hào)通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄水平尾側(cè)相關(guān)同源盒轉(zhuǎn)錄因子2和黏蛋白2的表達(dá)，尾側(cè)相關(guān)同源盒轉(zhuǎn)錄因子2通過(guò)與黏蛋白2啟動(dòng)子結(jié)合調(diào)節(jié)膽汁酸誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞GES-1的黏蛋白2轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胃黏膜的腸上皮化生[33]。③菌群紊亂。膽汁酸的腸肝循環(huán)加速意味著腸道細(xì)菌的異位定植率增高，可能導(dǎo)致胃內(nèi)菌群失調(diào)以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物增加，造成胃黏膜損傷，胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及菌群間相互作用促進(jìn)了致癌物的產(chǎn)生和炎癥損傷，成為胃內(nèi)的潛在促癌因子[34]。④胃泌素途徑。胃泌素是胃幽門腺G細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的一種激素，胃泌素通過(guò)與胃體/胃底腸嗜鉻樣細(xì)胞上的膽囊收縮素2受體結(jié)合，誘導(dǎo)胃酸分泌，從而影響致癌過(guò)程。胃泌素通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活許多基因，誘導(dǎo)抗凋亡蛋白的表達(dá)和功能，并通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄激活胃黏膜細(xì)胞增殖；此外，胃泌素還通過(guò)刺激肝素結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)/脫落促進(jìn)人臍血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成和小管形成，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，并通過(guò)人工基膜增加胃癌細(xì)胞的侵襲[35]。包含大量膽汁的堿性反流物進(jìn)入胃腔可刺激胃幽門腺G細(xì)胞分泌胃泌素，較高胃泌素水平與胃類癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)；胃內(nèi)產(chǎn)生的高水平胃泌素可能只反映胃萎縮環(huán)境的改變，而在致癌過(guò)程中并不發(fā)揮特定的病因作用[36]。⑤胃腸功能紊亂。膽汁酸鹽作為乳化劑能夠降低脂肪的表面張力，對(duì)于脂肪的消化和吸收具有重要意義。膽囊切除后,膽囊功能突然中斷，進(jìn)食后由于缺乏足夠濃度的膽汁造成脂肪的消化吸收障礙，引起脂肪瀉，導(dǎo)致胃腸功能紊亂[37]。

可見，膽汁對(duì)胃黏膜的長(zhǎng)期損傷以及胃黏膜的慢性炎癥，最終累積促進(jìn)了胃黏膜的癌變[38-39]。上述研究結(jié)論部分來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，但由于人類患結(jié)腸癌的平均年齡為50～60歲，結(jié)腸細(xì)胞的更新率較嚙齒類動(dòng)物高約30倍，所以人類膽汁暴露對(duì)癌變促進(jìn)作用的機(jī)會(huì)可能是嚙齒動(dòng)物的30倍[40]，此機(jī)制亦適用于胃癌。

2.2基因突變學(xué)說(shuō) 膽囊結(jié)石和膽囊切除后，膽汁濃縮和儲(chǔ)存功能消失，大量膽汁酸進(jìn)入結(jié)腸和腸肝循環(huán)。膽囊切除術(shù)可顯著增加小鼠模型催化膽汁酸合成酶CYP7A1在肝臟的表達(dá)，同時(shí)還增加了肝臟中?；悄懰徂D(zhuǎn)運(yùn)多肽和回腸中膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸的腸肝循環(huán)[41]。初級(jí)膽汁酸在腸道菌群及相關(guān)酶的脫聚和脫羥基等修飾作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸，包括脫氧膽酸和石膽酸，分別占在循環(huán)池中物質(zhì)的20%～30%和5%[42]。研究表明，脫氧膽酸本身不是癌變誘導(dǎo)劑，但其可增加胃腸道黏膜對(duì)致癌物的通透性，也是潛在的腫瘤促進(jìn)劑，可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、活性氧類和活性氮的產(chǎn)生，損傷DNA以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Wu等[43]的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)膽汁酸鹽與人胃癌細(xì)胞MKN-74接觸后，可激活人胃癌細(xì)胞的蛋白激酶C，誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)前列腺素E2的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤的侵襲和血管生成。高膽汁酸暴露對(duì)細(xì)胞的快速影響是產(chǎn)生活性氧類和活性氮，活性氧類/活性氮升高可通過(guò)破壞細(xì)胞膜和線粒體增加DNA損傷，增加突變率[44]。Garewal等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，脫氧膽酸可降解p53，當(dāng)DNA損傷時(shí)，p53可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡。當(dāng)膽汁酸長(zhǎng)期反流至胃部時(shí)，上述累積效應(yīng)可能會(huì)增加抑癌基因和癌基因的突變率，誘導(dǎo)胃黏膜癌變。

2.3膽汁與幽門螺桿菌的協(xié)同作用 幽門螺桿菌產(chǎn)生的尿素酶可分解尿素，產(chǎn)生的氨可與空泡毒素共同促進(jìn)上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞損傷；此外，氨還可以中和胃酸，改變局部pH環(huán)境，解除胃酸對(duì)胃泌素的反饋抑制，促使G細(xì)胞分泌胃泌素，從而抑制幽門括約肌收縮，延緩胃排空，延長(zhǎng)膽汁與胃黏膜的接觸時(shí)間，加重膽汁反流[45]。反流的膽汁也可中和胃酸，當(dāng)胃內(nèi)pH≤3.5時(shí)，胃黏膜屏障受到破壞，胃液中氫離子彌散入胃黏膜，激活胃蛋白酶原，進(jìn)而引起胃黏膜損傷，且幽門螺桿菌同時(shí)進(jìn)入胃內(nèi)，導(dǎo)致胃黏膜損傷的進(jìn)一步加重[46]。由此可見，膽汁酸鹽與幽門螺桿菌協(xié)同作用可加重胃黏膜的損傷。

2.4癥狀同源學(xué)說(shuō) 早期胃癌缺乏典型癥狀，可表現(xiàn)為上腹部疼痛、反酸、胃灼熱、惡心、乏力等消化道癥候群，由于膽囊與胃的解剖位置鄰近，膽囊結(jié)石合并膽囊炎時(shí)亦可出現(xiàn)相似癥狀，常導(dǎo)致診斷及病情的延誤，大部分患者出現(xiàn)嘔血、黑便、腹部包塊及體重下降等臨床表現(xiàn)時(shí)才就診，往往已處于胃癌中晚期。電子胃鏡檢查是胃癌的主要確診手段，對(duì)于部分消化道癥狀不典型且缺乏典型的消化性潰瘍病史患者，往往僅行對(duì)膽囊結(jié)石具有高診出率的腹部超聲檢查(簡(jiǎn)便易行、無(wú)痛)，但腹部超聲診斷胃部疾病較局限，導(dǎo)致對(duì)胃部病變的忽略[47]。另有部分膽囊切除術(shù)后患者的原有消化道癥狀未能解除，在隨后的胃鏡及病理檢查中發(fā)現(xiàn)胃癌[48]，表明膽囊疾病和胃部病變可能并存，甚至胃部病變可能早于膽囊結(jié)石出現(xiàn)，兩者并非因果關(guān)系，故在膽囊切除術(shù)中，若發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的大小、膽囊的水腫壞死程度等與臨床癥狀、體征不符時(shí)，應(yīng)排除胃部病變的可能，以避免漏診。

2.5病因共享學(xué)說(shuō) 膽囊結(jié)石和胃癌共享許多相同的危險(xiǎn)致病因素，包括高脂少纖飲食、吸煙、肥胖、家族遺傳等。高脂飲食是膽囊結(jié)石的重要危險(xiǎn)因素，主要機(jī)制可能為：一方面高膽固醇可以減弱膽汁肝腸循環(huán)，導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸增多。①次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸正反饋?zhàn)饔糜诟文c循環(huán)使其時(shí)間延長(zhǎng)，膽固醇吸收延遲；②次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸促進(jìn)肝細(xì)胞分泌膽固醇入毛細(xì)膽管；③次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸還可通過(guò)神經(jīng)反射影響膽囊動(dòng)力，導(dǎo)致膽汁淤積。另一方面，高膽固醇可使Oddi括約肌松弛，導(dǎo)致膽囊中膽汁排空受阻，膽汁淤積，促進(jìn)結(jié)石形成[49]。有報(bào)道表明，高脂飲食時(shí)，飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和總膽固醇與胃癌的發(fā)展呈正相關(guān)，具有劑量反應(yīng)模式，其主要機(jī)制可能包括增加炎癥活動(dòng)和促進(jìn)黏膜異型增生等[50]。因此，共同的致病因素導(dǎo)致膽囊疾病和胃癌常伴隨發(fā)生，但兩者之間不一定有明確的因果關(guān)系。

3 小 結(jié)

膽囊結(jié)石是消化系統(tǒng)的常見疾病，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。近年來(lái)，膽囊結(jié)石與胃癌的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注，結(jié)石伴隨膽汁組分構(gòu)成比和膽流動(dòng)力學(xué)的改變可能間接參與了胃癌的發(fā)病過(guò)程；但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，膽囊切除術(shù)后胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與膽囊結(jié)石并無(wú)明顯相關(guān)性，因此，膽囊結(jié)石及膽囊切除術(shù)與胃癌發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)關(guān)系尚不明確。我國(guó)胃癌的發(fā)病率及病死率較高，嚴(yán)重影響了人們的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，故對(duì)胃癌的一級(jí)病因?qū)W研究和預(yù)防顯得尤其重要。值得注意的是，預(yù)防膽囊結(jié)石可能對(duì)減少胃癌的發(fā)病有積極作用；對(duì)于無(wú)手術(shù)指征的膽囊結(jié)石患者，應(yīng)加強(qiáng)隨訪、定期復(fù)查；對(duì)于有明確手術(shù)指征的膽囊結(jié)石患者，應(yīng)及時(shí)行膽囊切除術(shù)，可能有助于降低胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；此外，由于膽囊疾病常與胃癌并存，因此臨床醫(yī)師在超聲檢查確診膽囊結(jié)石后，應(yīng)警惕胃癌或癌前病變的存在，避免漏診。對(duì)膽囊結(jié)石及膽囊切除術(shù)病史與胃癌的的進(jìn)一步臨床研究將為胃癌的預(yù)防與治療提供依據(jù)。