李茂新,趙宏宇

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科,沈陽 110004)

一氧化碳是含碳燃料不完全燃燒產(chǎn)生的一種無色無味無刺激性的氣體[1]，經(jīng)呼吸道吸入可引起中毒。一氧化碳進(jìn)入血液后可與血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白(carboxyhemoglobin，COHb)，降低血紅蛋白的攜氧能力，從而引起中毒。發(fā)生一氧化碳中毒時(shí)，氧解離曲線左移，氧氣與血紅蛋白的親和力降低，釋放到血液中的氧氣減少，導(dǎo)致組織缺氧[2]。COHb水平是衡量疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)[3]。一氧化碳中毒早期患者多表現(xiàn)為頭痛、惡心、疲勞、頭暈等，嚴(yán)重者可發(fā)生昏迷、暈厥、心臟停搏、呼吸衰竭等，甚至死亡。一氧化碳中毒癥狀消失的第2天至第6周，患者間歇性清醒，期間大腦會(huì)出現(xiàn)彌漫性脫髓鞘改變，約50%的嚴(yán)重一氧化碳中毒患者會(huì)發(fā)生一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)[4]?，F(xiàn)就一氧化碳中毒機(jī)制、治療以及DEACMP的治療進(jìn)展予以綜述。

1 一氧化碳中毒機(jī)制

缺血缺氧學(xué)說是一氧化碳中毒的經(jīng)典學(xué)說之一。一氧化碳與血紅蛋白高度親和，造成血紅蛋白攜帶氧能力下降。在線粒體中，一氧化碳直接與細(xì)胞色素C氧化酶或間接與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)中的酶結(jié)合，造成呼吸鏈傳遞障礙，氧氣利用困難，導(dǎo)致組織缺氧[5]。當(dāng)一氧化碳中毒導(dǎo)致心臟損傷引起低血壓時(shí)，腦動(dòng)脈供血不足，腦組織缺血。一氧化碳繼發(fā)缺氧會(huì)造成大腦皮質(zhì)、白質(zhì)、海馬、基底核等部位損傷[6]，進(jìn)而影響患者的臨床癥狀。

氧化應(yīng)激也是一氧化碳中毒的機(jī)制之一，一氧化碳可與離子通道、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶、一氧化氮、一氧化氮合酶、線粒體、細(xì)胞色素、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶以及黃嘌呤氧化酶相作用，產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，包括過氧化氫、臭氧、一氧化氮等。ROS產(chǎn)生過多或抗氧化防御系統(tǒng)失衡可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷以及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的廣泛破壞[7-8]。因此，體內(nèi)氧化劑/抗氧化劑失衡可能在一氧化碳毒性中具有重要的病理生理學(xué)作用。

也有學(xué)者將急性一氧化碳中毒損傷歸因于交感神經(jīng)末梢分泌增加，導(dǎo)致兒茶酚胺危象，進(jìn)而使中腦邊緣系統(tǒng)包括蒼白球多巴的水平升高，造成急性神經(jīng)損傷[9]。一氧化碳中毒使深部白質(zhì)的突觸或少突膠質(zhì)細(xì)胞中的兒茶酚胺(去甲腎上腺素/多巴胺)持續(xù)在較高水平，導(dǎo)致軸突損傷或繼發(fā)性髓鞘損傷，最終導(dǎo)致深部白質(zhì)神經(jīng)損傷延遲，影響尾狀核，可能導(dǎo)致帕金森樣癥狀[9-10]。

此外，一氧化碳中毒也可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。Thom等[11]認(rèn)為，一氧化碳中毒導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物丙二醛產(chǎn)生，丙二醛可與髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)形成丙二醛-MBP加合物，引起免疫反應(yīng)。隨著巨噬細(xì)胞和CD4淋巴細(xì)胞的流入以及活化小膠質(zhì)細(xì)胞的增加，MBP將失去其正常的陽離子特征，導(dǎo)致蛋白酶攻擊增強(qiáng)，抗體識(shí)別能力受到影響，從而產(chǎn)生相應(yīng)的免疫炎癥反應(yīng)，造成患者神經(jīng)癥狀改變[11]。

2 一氧化碳中毒的治療

2.1高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy，HBOT) 目前最有效的治療一氧化碳中毒的方法為HBOT，高壓氧艙中的壓力大于大氣壓，可將氧氣通過呼吸道壓入肺組織，通過增加氣壓或氧分壓發(fā)揮治療作用[12]。在正常大氣環(huán)境中，COHb的半衰期為320 min，而HBOT可將COHb的半衰期降至20 min[13]。第10屆歐洲高壓醫(yī)學(xué)共識(shí)會(huì)議一氧化碳中毒的Ⅰ級推薦治療方案如下：①應(yīng)用HBOT；②在院前急救治療中給予所有一氧化碳中毒患者應(yīng)用100%氧氣；③無論COHb水平如何，對于入院時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)意識(shí)、循環(huán)、呼吸改變以及精神心理癥狀的患者應(yīng)予以HBOT；④無論COHb水平及臨床癥狀如何，對于所有一氧化碳中毒的孕婦均應(yīng)進(jìn)行HBOT；⑤不推薦暴露于一氧化碳環(huán)境超過24 h的無癥狀患者接受HBOT[14]。Ⅲ級推薦認(rèn)為,12 h常壓氧或HBOT治療輕度一氧化碳中毒患者是合理的[14]。Huang等[15]的回顧性研究指出，已接受≥2次HBOT的一氧化碳中毒患者的死亡率低于僅接受1次HBOT的患者，特別是年齡<20歲和急性呼吸衰竭患者。HBOT可減少一氧化碳中毒后的神經(jīng)心理后遺癥，但目前關(guān)于其預(yù)防心肌損傷的研究較少。一項(xiàng)回顧性研究指出，在一氧化碳中毒后22.5 h內(nèi)接受HBOT能夠有效預(yù)防DEACMP的發(fā)生[16]。另有病例報(bào)道顯示，HBOT后可發(fā)生非驚覺性癲癇持續(xù)狀態(tài)，如果HBOT后患者的精神狀態(tài)未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)立即完善腦電圖檢查，以除外癲癇持續(xù)狀態(tài)[17]?？傊?，絕大部分一氧化碳中毒患者應(yīng)接受HBOT，直至COHb水平降至≤3%或臨床癥狀完全消失；此外，HBOT與患者急性期和1年內(nèi)死亡率降低有關(guān)[18-19]。

2.2肺部光療 光療可選擇性地從血紅蛋白中解離一氧化碳，而不影響血紅蛋白對氧的親和力，并在復(fù)蘇的早期階段提高血漿乳酸清除率。波長為800～1 060 nm的低能級激光可促進(jìn)氧合血紅蛋白中氧的釋放，并改善毛細(xì)血管向周圍組織的氧供[20]。Zazzeron等[21]的研究表明，直接肺部光療法可有效促進(jìn)COHb中一氧化碳的解離，使COHb半衰期降低38%；胸膜內(nèi)光纖傳導(dǎo)可在不開胸的情況下提高一氧化碳的清除率，使COHb半衰期降低16%；化學(xué)發(fā)光可作為治療一氧化碳中毒的替代光源，通過化學(xué)發(fā)光反應(yīng)在胸膜腔產(chǎn)生光線，提高一氧化碳清除率，使COHb的半衰期降低12%。但由于人體肺表面積較大以及光的穿透性等因素，導(dǎo)致肺光療法尚不能用于人類一氧化碳中毒的治療。非侵入性的光傳輸方法(替代光源、光纖傳遞)在小鼠一氧化碳中毒的成功應(yīng)用將為人類一氧化碳中毒的治療提供新策略[22]。

2.3丁基苯酞 丁基苯酞能有效改善慢性、間歇性低氧血癥引起的認(rèn)知功能障礙，保護(hù)細(xì)胞免受缺血缺氧性損傷；同時(shí)還能維持線粒體功能、平衡抗凋亡基因與促凋亡基因的水平[23]。鈣蛋白酶1是一種鈣激活的半胱氨酸蛋白酶，廣泛表達(dá)于細(xì)胞線粒體中。間歇性缺氧可顯著增加鈣蛋白酶1的活性，升高機(jī)體ROS和Ca2+的水平，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致細(xì)胞存活率下降，功能破壞[24]。丁基苯酞可以平衡鈣蛋白酶1的表達(dá)，通過維持海馬超微結(jié)構(gòu)的完整性改善認(rèn)知功能，可能在一氧化碳中毒大鼠的腦組織中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用[25]。Xiang等[26]研究表明，丁基苯酞并不會(huì)增加藥物性肝損傷和肝腎功能衰竭的發(fā)生，同時(shí)不會(huì)顯著影響體內(nèi)的血糖和血脂水平。另有研究表明，丁基苯酞聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞治療DEACMP更加有效[27]。因此，丁基苯酞對于改善一氧化碳中毒患者的認(rèn)知功能有極大的幫助。

3 治療DEACMP的藥物

3.1地塞米松 糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)烈的抗炎作用，可抑制人體免疫系統(tǒng)。MBP由少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌，并在髓鞘表面表達(dá)，是中樞神經(jīng)細(xì)胞的主要成分。一氧化碳中毒可導(dǎo)致MBP水平變化和抗原改變，發(fā)生抗原抗體反應(yīng)。自發(fā)免疫反應(yīng)可誘導(dǎo)急性DEACMP的發(fā)生。地塞米松可通過抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)預(yù)防脫髓鞘疾病，并防止DEACMP的發(fā)生。Li等[28]的研究表明，與單獨(dú)HBOT相比，地塞米松聯(lián)合HBOT可顯著降低一氧化碳中毒小鼠體內(nèi)的MBP水平。Xiang等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，與只接受HBOT的DEACMP患者相比，接受HBOT聯(lián)合5 mg/d或10 mg/d地塞米松治療患者的簡易智力狀態(tài)檢查量表評分顯著升高(P=0.037)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分和腦脊液中MBP的水平顯著降低，且未顯著增加不良事件的發(fā)生率。因此，地塞米松可以作為DEACMP的預(yù)防用藥及潛在的治療用藥。

3.2乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor，AChEI) 煙堿膽堿能系統(tǒng)可能對DEACMP有影響。Ochi等[30]發(fā)現(xiàn)，DEACMP大鼠海馬煙堿乙酰膽堿受體3的表達(dá)顯著減少，小腦乙酰膽堿受體7的表達(dá)顯著增加。因此，AChEI可增強(qiáng)海馬乙酰膽堿能神經(jīng)元的功能，從而防止一氧化碳再激活導(dǎo)致的神經(jīng)元遲發(fā)性死亡。此外，AChEI具有多效性，通過在皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用，增加B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2的表達(dá)，刺激煙堿乙酰膽堿受體，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑，抑制糖原合酶激酶-3表達(dá)，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。Yanagiha等[31]報(bào)道了2例老年女性DEACMP患者，經(jīng)AChEI治療后認(rèn)知功能得到改善。因此，AChEI可能是DEACMP的潛在治療藥物之一。

3.3蘿卜硫素 神經(jīng)細(xì)胞凋亡是一氧化碳中毒后急性腦梗死和DEACMP的重要機(jī)制之一。目前已知的調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的通路有線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，其中線粒體通路是最常見的凋亡信號通路。蘿卜硫素是抗氧化劑，可增強(qiáng)線粒體功能，尤其是產(chǎn)生ATP的能力[32]。研究發(fā)現(xiàn)，中劑量的蘿卜硫素可顯著改善一氧化碳中毒大鼠的認(rèn)知功能，增強(qiáng)抗氧化防御，減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷，從而對急性一氧化碳中毒導(dǎo)致的腦損傷發(fā)揮積極作用[33]。故蘿卜硫素可能成為治療DEACMP的新方案之一。

3.4粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimu-lating factor，G-CSF) 一氧化碳中毒可導(dǎo)致血液中G-CSF 明顯增加，G-CSF被認(rèn)為是一種新型神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF可通過刺激血紅素加氧酶-1的表達(dá)發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[34]。同時(shí)，G-CSF還可以刺激髓鞘再生，改善一氧化碳中毒造成的血腦屏障通透性增高，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[34]。此外，G-CSF通過刺激Janus激酶2-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑，抵抗一氧化碳中毒后因心肌缺血所致的凋亡途徑[35]。Hashemzaei等[36]的研究也證明，在一氧化碳中毒后連續(xù)5 d給予100 μg/kg的G-CSF，與對照組相比，在總蛋白沒有明顯差異的情況下，G-CSF組磷酸化蛋白(包括磷酸化Janus激酶2、磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和磷酸化蛋白激酶B1)明顯增多，表明G-CSF通過激活抗凋亡途徑以及刺激磷酸化蛋白生成來減少細(xì)胞凋亡。但目前G-CSF在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用相對較少，G-CSF在DEACMP中的作用需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.5亞甲藍(lán) 亞甲藍(lán)可以將線粒體電子傳遞鏈中的電子直接從還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸傳遞到細(xì)胞色素C，增加復(fù)合物Ⅳ的活性，從而提高線粒體活性；亞甲藍(lán)也可適當(dāng)調(diào)節(jié)線粒體裂變和融合，有助于保護(hù)線粒體功能；亞甲藍(lán)能減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)，一氧化碳暴露1 h后，亞甲藍(lán)處理大鼠的海馬神經(jīng)元損傷減輕，空間學(xué)習(xí)記憶能力提高，而亞甲藍(lán)處理DEACMP大鼠的促炎細(xì)胞因子水平降低，氧化損傷受到抑制，線粒體功能得到保護(hù)[37]。但由于DEACMP的確切機(jī)制尚不清楚，亞甲藍(lán)作為DEACMP的一種潛在治療藥物還需要進(jìn)一步研究。

3.6促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO) EPO可以抑制一氧化碳中毒引起的炎癥反應(yīng)。研究表明，一氧化碳中毒后，EPO治療能夠抑制Toll樣受體4和核因子κB炎癥信號通路，降低Toll樣受體4和核因子κB以及海馬組織中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6的水平，可改善一氧化碳中毒引起的組織學(xué)水腫和神經(jīng)元壞死，減少腦損傷[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，EPO治療大鼠脫髓鞘纖維較未經(jīng)EPO治療大鼠少，說明EPO可阻止一氧化碳介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)中MBP的化學(xué)改變[39]?？梢?，EPO可通過多條途徑減少一氧化碳中毒所造成的腦損傷，故EPO可能引入臨床DEACMP的治療。

3.7依達(dá)拉奉 一氧化碳可上調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮大量生成，而過量一氧化氮可導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生，進(jìn)而作為一種病理性自由基損害線粒體功能。電子顯微鏡顯示，一氧化碳中毒后細(xì)胞染色質(zhì)濃縮、細(xì)胞質(zhì)溶解、空泡形成、細(xì)胞核膜和細(xì)胞器分解，證實(shí)了一氧化碳中毒可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而凋亡細(xì)胞廣泛分布于皮質(zhì)、紋狀體和海馬中[40]。依達(dá)拉奉作為自由基清除劑可用于一氧化碳中毒的治療，可明顯抑制細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)生理變化，并可用于DEACMP的治療[41]。

4 小 結(jié)

目前一氧化碳中毒仍是急診常見疾病之一，且部分地區(qū)發(fā)病率有上升趨勢[42]。目前一氧化碳中毒和DEACMP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床上也缺乏特效藥物。但基于高壓氧的基礎(chǔ)治療必不可少，輔以營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抑制自由基氧化等可改善一氧化碳中毒的預(yù)后。DEACMP是一氧化碳中毒后的常見并發(fā)癥，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視，密切關(guān)注患者病情變化，警惕一氧化碳中毒后的“假愈期”，并應(yīng)充分研究一氧化碳中毒和DEACMP的發(fā)病機(jī)制，努力尋找緩解一氧化碳中毒的特效藥物，以提高患者生存率，改善患者預(yù)后。