黃艷平，竇林燕，田華，呂新翔，韓建文，孫志強(qiáng)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，呼和浩特 010010；2.聊城市人民醫(yī)院皮膚科，山東 聊城 252000)

皮膚是人體最大的器官，被覆于體表，是最容易受環(huán)境變化影響的器官，體表皮膚的變化可在一定程度上反映機(jī)體狀態(tài)。某些皮膚病經(jīng)常作為機(jī)體潛在疾病的標(biāo)志[1]。許多機(jī)體疾病可表現(xiàn)出皮膚癥狀，有些甚至以皮膚表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。最常見的與皮膚表現(xiàn)相關(guān)的機(jī)體疾病有糖尿病、炎癥性腸病、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化和腫瘤等，可表現(xiàn)為血管炎、壞疽性膿皮病、雷諾現(xiàn)象、皮膚轉(zhuǎn)移癌等[1-5]。但很少有關(guān)于糖尿病胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與皮膚病關(guān)系的論述。

IR是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性地分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。這種高胰島素血癥導(dǎo)致脂肪生成加速、性激素結(jié)合球蛋白水平降低、黃體生成素和卵泡刺激素水平升高，最終導(dǎo)致卵巢雄激素的分泌增加。高雄激素相關(guān)的皮膚病主要包括多毛癥、雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia，AGA)、脂溢性皮炎、痤瘡，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)男性化，而最常見的高雄激素相關(guān)性疾病為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)。胰島素在維持皮膚穩(wěn)態(tài)的過程中起著重要作用，但胰島素信號(hào)的確切功能仍不明確。在機(jī)體健康情況下，胰島素對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化平衡的調(diào)節(jié)是表皮結(jié)構(gòu)形成的先決條件。在慢性炎癥情況下(如銀屑病)，高水平的促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)IR，不僅可阻斷角質(zhì)形成細(xì)胞的分化成熟，還可促進(jìn)基底層細(xì)胞的增殖[6]?，F(xiàn)就IR相關(guān)的皮膚病予以綜述，以期為臨床相關(guān)疾病的診斷提供幫助。

1 與IR密切相關(guān)的皮膚病

1.1黑棘皮病 黑棘皮病是肥胖和IR/高胰島素血癥最常見的皮膚病表現(xiàn)之一。高水平胰島素刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)受體，進(jìn)而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。IGF結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)可調(diào)節(jié)IGF-1的活性，使IGF-1半衰期延長(zhǎng)，促進(jìn)IGF向靶組織的運(yùn)輸，并可調(diào)節(jié)具有代謝活性的游離IGF-1水平。在高胰島素血癥肥胖人群中，IGFBP-1和IGFBP-2均降低，導(dǎo)致血漿游離IGF-1水平升高，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[7]。IGF-1在顆粒層細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中表達(dá)，而在基底層細(xì)胞中不表達(dá)。黑棘皮病時(shí)，胰島素誘導(dǎo)的IGFBP-1和IGFBP-2系統(tǒng)性減少可提高局部游離IGF-1水平，從而促進(jìn)角化過度和乳頭瘤樣增生，表現(xiàn)為對(duì)稱性、天鵝絨樣、色素沉著性斑塊，可能發(fā)生在身體任何部位，最常見于腋下、腹股溝和頸部，也可見于肘部、指關(guān)節(jié)和面部。黑棘皮病色素沉著繼發(fā)于棘層肥厚和表皮乳頭瘤樣增生，而非黑素細(xì)胞[8]?，F(xiàn)有多種黑棘皮病的分類方法，Curth[9]將黑棘皮病分為良性型(肥胖相關(guān)型、遺傳性型和內(nèi)分泌型)和惡性型(與腫瘤相關(guān))；Schwartz[10]將黑棘皮病分為良性黑棘皮病、惡性黑棘皮病、肥胖性黑棘皮病、藥物性黑棘皮病、肢端黑棘皮病、單側(cè)性黑棘皮病、混合型和癥狀性黑棘皮病。

目前，黑棘皮病的治療主要包括局部治療和口服治療等，其中局部維A酸(他扎羅汀)被認(rèn)為是一線治療，其他局部治療方法還包括外用卡泊三醇、尿素、水楊酸、防曬霜、手術(shù)切除等；而口服維A酸(異維A酸、阿維A)是黑棘皮病的有效系統(tǒng)治療方法，可通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化達(dá)到治療目的。二甲雙胍和羅格列酮能很好地改善IR，通過增加細(xì)胞胰島素受體數(shù)目提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性、增加葡萄糖的利用率，抑制肝臟內(nèi)的糖異生，降低高胰島素血癥，進(jìn)而減少葡萄糖的產(chǎn)生。此外，減肥(低熱量飲食、增加活動(dòng)量)可改善IR狀態(tài)，減輕皮膚病的嚴(yán)重程度[11]。

1.2痤瘡 痤瘡是一種由毛囊口角化過度與皮脂腺過度分泌導(dǎo)致的毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥，以青春期和女性患者居多，常發(fā)生于面部、肩背部和胸部，常見皮損包括非炎癥性開放性粉刺(黑頭粉刺)或閉合性粉刺(白頭粉刺)到炎癥性的丘疹、膿皰或結(jié)節(jié)。痤瘡被認(rèn)為是一種發(fā)生于青春期的自限性疾病，但其可能是許多系統(tǒng)性疾病或綜合征的臨床表現(xiàn)之一，常與IR有關(guān)[12]，如脂溢-痤瘡-多毛-雄激素源性脫發(fā)綜合征、PCOS和耐胰島素A型綜合征又稱為高雄激素耐胰島素-黑棘皮綜合征，可能均需要評(píng)估機(jī)體代謝和激素水平以及使用胰島素增敏藥物。

在臨床上，IR和痤瘡均與PCOS相關(guān)。PCOS通常表現(xiàn)為高雄激素血癥、經(jīng)期改變、繼發(fā)性閉經(jīng)、不育、肥胖和多囊卵巢，約70%的PCOS患者合并痤瘡，且19%～37%的中重度痤瘡患者患有PCOS，特別對(duì)于成年后起病或病程較長(zhǎng)并持續(xù)至成年、常規(guī)治療無(wú)效的女性痤瘡患者，應(yīng)警惕PCOS的可能[13-14]。

PCOS患者存在雄激素和雌激素代謝及雄激素分泌調(diào)控異常，與IR和高胰島素血癥有關(guān)[15]。胰島素能刺激雄激素合成，使皮脂生成增加，是公認(rèn)的與痤瘡嚴(yán)重程度相關(guān)的因素[16]。高皮脂微環(huán)境可能促進(jìn)痤瘡丙酸桿菌和糠秕馬拉色菌的過度增殖，導(dǎo)致毛囊皮脂腺炎癥。有證據(jù)表明，低糖飲食可減小皮脂腺的大小并降低炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-8的表達(dá)，可減緩痤瘡和皮脂生成的臨床進(jìn)程并降低其嚴(yán)重強(qiáng)度[17]?？梢?，痤瘡病情可隨機(jī)體代謝過程發(fā)展，因此不應(yīng)只進(jìn)行痤瘡的單純治療，而應(yīng)該通過飲食和代謝干預(yù)來預(yù)防肥胖、糖尿病、腫瘤等嚴(yán)重疾病的發(fā)生。

1.3銀屑病 銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，以尋常型銀屑病最常見，約占90%[18]，表現(xiàn)為境界清楚的鱗屑性紅色丘疹或斑塊，呈對(duì)稱分布，好發(fā)于肘膝關(guān)節(jié)、腰骶和頭皮；其他類型的銀屑病有紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病以及關(guān)節(jié)病型銀屑病，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的心血管和代謝性疾病(包括糖尿病和代謝綜合征)的患病風(fēng)險(xiǎn)很高，且超重和肥胖是銀屑病的危險(xiǎn)和加重因素[19]。

銀屑病與代謝性疾病(肥胖、代謝綜合征等)存在密切聯(lián)系，脂肪組織過量和IR是銀屑病與代謝性疾病發(fā)病機(jī)制(慢性炎癥)中的關(guān)鍵連接點(diǎn)。脂肪組織被認(rèn)為是天然免疫系統(tǒng)的組成部分，脂肪細(xì)胞因子是脂肪組織分泌的活性因子，在IR和銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[20]，如瘦素和脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子(可以通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)以及參與葡萄糖和脂類代謝分子調(diào)節(jié)和影響胰島素的敏感性)在銀屑病和肥胖癥中的表達(dá)均下調(diào)，提示銀屑病與IR存在共同發(fā)病機(jī)制(血漿脂聯(lián)素在肥胖、銀屑病、IR和2型糖尿病中表達(dá)減少)[21]。此外，上述脂肪細(xì)胞因子還可具有多種免疫功能(細(xì)胞因子生成、T細(xì)胞分化等)，可在銀屑病的病理生理過程中發(fā)揮積極作用，體現(xiàn)了免疫學(xué)和代謝改變的密切聯(lián)系，并將銀屑病與IR聯(lián)系起來[22]。銀屑病與IR密切相關(guān)還與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)有關(guān)。TNF-α是銀屑病發(fā)病的主要因素之一，故TNF-α拮抗劑治療銀屑病有效。同時(shí)，TNF-α還能通過作用于脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞引起胰島素信號(hào)缺陷，通過抑制胰島素受體的酪氨酸激酶活性而削弱胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并抑制脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素(一種抗炎分子)，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素敏感性[23]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，銀屑病患者(包括或不包括關(guān)節(jié)病型銀屑病)更易罹患肥胖相關(guān)并發(fā)癥，如代謝綜合征、血脂異常、糖尿病和(或)IR[24-25]。Pereira等[26]發(fā)現(xiàn)，銀屑病與IR具有顯著相關(guān)性。比較斑塊型銀屑病與非斑塊型銀屑病的研究提示，改變生活方式是銀屑病治療的必要方式，在藥物治療的同時(shí)，還需要調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)；此外，與健康對(duì)照組相比，銀屑病患者的胰島素敏感性明顯降低，血清胰島素水平和IR程度與銀屑病的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[27]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，銀屑病女性患者的PCOS患病率高于非銀屑病女性[47.05%(24/51)比11.76%(12/102)]，并認(rèn)為合并PCOS的銀屑病女性患者罹患IR、高胰島素血癥以及血脂異常的可能性更大，且皮損狀況較單純銀屑病患者更嚴(yán)重[28]。IR是銀屑病發(fā)展的重要機(jī)制，不僅可引發(fā)心血管并發(fā)癥，還可影響皮膚表型。

2 可能與IR相關(guān)的皮膚病

2.1AGA 在遺傳易感個(gè)體中，由雄激素誘導(dǎo)的遺傳性脫發(fā)稱為 AGA。AGA受家族史和遺傳因素的影響，但具體機(jī)制尚不清楚。雄激素可導(dǎo)致毛發(fā)生長(zhǎng)期縮短，毛囊變小，導(dǎo)致富含色素的終毛生成受到抑制。毛發(fā)稀疏一般以額、頂部更明顯。男性AGA患者早期表現(xiàn)為前額和雙鬢發(fā)際線后移，并向頭頂部延伸，雙鬢頭發(fā)逐漸稀疏變細(xì)，額部發(fā)際向后退縮，頭頂部毛發(fā)逐漸開始脫落。但一般情況下，女性患者癥狀較輕，多為頭頂部毛發(fā)變稀疏，但前額發(fā)際線并不隨時(shí)間后移，脫發(fā)處皮膚光滑，可見纖細(xì)毳毛，多無(wú)自覺癥狀。盡管胰島素在調(diào)節(jié)皮膚雄激素代謝和毛發(fā)生長(zhǎng)周期中起著重要作用，但I(xiàn)R與AGA的關(guān)系尚不明確，其可能與衰老相關(guān)，而與AGA無(wú)關(guān)。但胰島素敏感性降低對(duì)毛囊變小、雄激素代謝和毛發(fā)生長(zhǎng)周期的調(diào)節(jié)作用可能與男性型禿發(fā)相關(guān)[29]。IR在AGA疾病進(jìn)程中的作用還有待進(jìn)一步的研究，目前建議評(píng)估早發(fā)型AGA病例的代謝綜合征和IR，以早期發(fā)現(xiàn)和控制心血管危險(xiǎn)因素[30]。

2.2化膿性汗腺炎 化膿性汗腺炎又稱反常性痤瘡，是一種慢性毛囊閉塞性皮膚病，累及毛囊皮脂腺單位，以反復(fù)膿腫、竇道和嚴(yán)重條索狀瘢痕為特征，主要累及含頂泌汗腺的皮膚，但并不完全累及?；撔院瓜傺椎牟∫蛏胁磺宄?，好發(fā)于腋窩、腹股溝、肛門、會(huì)陰、乳房下等皺褶部位?；撔院瓜傺装l(fā)病首先累及毛囊皮脂腺單位，其外毛根鞘角質(zhì)形成細(xì)胞增殖導(dǎo)致毛囊導(dǎo)管阻塞，隨后毛囊內(nèi)容物擠壓導(dǎo)致毛囊破裂并進(jìn)入周圍真皮，并發(fā)展成一種多形性浸潤(rùn)性炎癥[31]?；撔院瓜傺谆颊叩拇x綜合征發(fā)病率有所增加，提示肥胖是加重化膿性汗腺炎的因素之一[32]，具有促發(fā)毛囊阻塞的高脂飲食和IR均可以導(dǎo)致肥胖，但非肥胖人群亦可患有化膿性汗腺炎，因此高脂飲食可能是導(dǎo)致化膿性汗腺炎的關(guān)鍵因素。

2.3多毛癥 PCOS是多毛癥的最常見原因，其特征表現(xiàn)為雄激素敏感皮膚區(qū)域終毛的過度生長(zhǎng)，女性患病率高達(dá)15%，患者常出現(xiàn)嚴(yán)重的心理疾病，并影響其生活質(zhì)量[33]。此外，特發(fā)性多毛癥是多毛癥的第二大常見病因，被定義為與正常排卵功能和正常血清雄激素水平相關(guān)的多毛癥。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性多毛癥女性患者糖耐量降低的發(fā)生率更高(約為18.7%)，提示特發(fā)性多毛癥與IR有關(guān)[34]。Abdel Fattah和Darwish[35]研究證實(shí)，IR是特發(fā)性多毛癥的危險(xiǎn)因素，也可能是特發(fā)性多毛癥的病因之一。

3 與IR無(wú)明顯相關(guān)性的皮膚病

3.1斑禿 斑禿是一種常見的非瘢痕性非炎癥性脫發(fā)，典型表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的圓形或橢圓形、直徑1～10 cm、數(shù)目不等、邊界清楚的脫發(fā)區(qū)，患處皮膚光滑，無(wú)炎癥、鱗屑和瘢痕。脫發(fā)區(qū)可累及頭皮或軀干，疾病進(jìn)展期脫發(fā)區(qū)邊緣頭發(fā)輕拉試驗(yàn)陽(yáng)性，顯微鏡下可見頭發(fā)毛干近端萎縮，呈上粗下細(xì)的驚嘆號(hào)樣，具有特征性。斑禿可能與內(nèi)分泌疾病、精神緊張、白癜風(fēng)、神經(jīng)性皮炎以及局灶性病變(如牙膿腫和創(chuàng)傷引起的反射刺激)相關(guān)。Karadag等[36]首次發(fā)現(xiàn)，斑禿患者IR明顯高于健康對(duì)照人群，可能與炎癥細(xì)胞因子增加和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活有關(guān)。

3.2白癜風(fēng) 白癜風(fēng)是黑素細(xì)胞破壞導(dǎo)致的色素脫失性疾病，典型皮損為乳白色或瓷白色色素脫失斑，邊界清楚，無(wú)萎縮、硬化及肥厚等改變，可累及全身任何部位。目前其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。一項(xiàng)評(píng)估白癜風(fēng)與IR關(guān)系的研究顯示，與健康對(duì)照者相比，白癜風(fēng)患者的IR、胰島素、C肽水平以及低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值更高，而高密度脂蛋白膽固醇水平較低，但白癜風(fēng)與IR之間的聯(lián)系尚不清楚[37]。

4 小 結(jié)

皮膚病與機(jī)體功能紊亂或疾病相關(guān)，某些皮膚病可能與全身疾病(如黑棘皮病、脫發(fā)、多毛癥等)相關(guān)。銀屑病、痤瘡和化膿性汗炎常與機(jī)體代謝異常有關(guān)。黑棘皮病、痤瘡、銀屑病、AGA、化膿性汗腺炎和多毛癥等可能均與IR相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。對(duì)IR與相關(guān)皮膚病的病因及發(fā)病機(jī)制的不斷探索，有助于相關(guān)疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，并可有效預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生；此外，飲食、代謝評(píng)估和干預(yù)等輔助治療措施亦可緩解患者壓力、提高患者信心、改善其生活質(zhì)量。