王程燕，陶雨晨，董若曦

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

自身免疫性溶血性貧血(Autoimmune hemolytic anemia，AIHA)，又稱為獲得性免疫性溶血性貧血，是一種因免疫識(shí)別功能紊亂導(dǎo)致自身抗體吸附于紅細(xì)胞表面而引起的溶血性貧血。這是一種罕見(jiàn)但可能致命的疾病，是溶血性貧血的主要類型[1]，一般認(rèn)為是由于多種因素使B淋巴細(xì)胞分泌大量抗自身紅細(xì)胞特異性抗體，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增快而引起的[2]，在兒童及成人中均可發(fā)病，發(fā)病率約為1～3/100 000[3]，中國(guó)尚無(wú)確切數(shù)據(jù)。根據(jù)是否存在基礎(chǔ)病，可將AIHA分為原發(fā)性AIHA和繼發(fā)性AIHA。繼發(fā)性AIHA，顧名思義，多繼發(fā)于各種微生物感染、惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、器官移植術(shù)后等[4]。依據(jù)自身抗體作用于紅細(xì)胞膜上的靶向抗原時(shí)所需的最佳溫度，又可將AIHA分為4種，即溫抗體型、冷抗體型、混合型及藥物因素型等，本文僅討論AIHA中的溫抗體型和冷抗體型。

溫抗體型AIHA(warm-type AIHA，wAIHA)在AIHA中發(fā)生率較高，約占75%～90%，抗體類型以IgG和補(bǔ)體C3為主[5]，在37 ℃時(shí)活性最高。冷抗體型AIHA(Cold-type AIHA，cAIHA)發(fā)生率較低，僅為7%～25%，其活性于4 ℃時(shí)最強(qiáng)，此時(shí)其對(duì)紅細(xì)胞的凝集性也最強(qiáng)，在37 ℃環(huán)境下凝集消失或部分消失[6]。cAIHA又可分為冷凝集素綜合征(Cold agglutinin syndrome，CAS)和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿(Paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)，其中CAS相對(duì)較常見(jiàn)，多由冷凝集素所致，抗體類型主要為IgM型；PCH多由冷溶血素，即Donath-Landsteiner抗體(DL-Ab)所致，其抗體類型多為IgG型，這一類型的溶血反應(yīng)可以是特發(fā)性的，也可以與某些病毒感染有關(guān)[7]。

1 AIHA的診斷

AIHA通常以溶血性貧血和血清直接抗人球蛋白試驗(yàn)(direct antiglobulin test，DAT)是否存在抗紅細(xì)胞自身抗體[8]為診斷依據(jù)?？谷饲虻鞍自囼?yàn)又稱Coomb’s實(shí)驗(yàn)(Coomb’s antiglobulin test)，是目前診斷AIHA最普遍的方法，也是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。AIHA的實(shí)驗(yàn)室檢查多表現(xiàn)為：①Commb’s試驗(yàn)陽(yáng)性；②血常規(guī)檢查示：多見(jiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞大量增生的單純性貧血，同時(shí)可見(jiàn)白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)減少；③肝功能檢查見(jiàn)乳酸脫氫酶和膽紅素升高(多為直接膽紅素升高)；④游離血紅蛋白多呈陽(yáng)性；⑤骨髓象及血片形態(tài)學(xué)：多為增生性貧血的骨髓象，其中幼紅細(xì)胞多呈桑葚樣變；涂片中可見(jiàn)幼紅細(xì)胞及破碎紅細(xì)胞數(shù)量增多等。值得注意的是，對(duì)于診斷為AIHA的患者，還有存在同時(shí)罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能，部分患者可逐漸出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的典型表現(xiàn)[10]，臨床上應(yīng)密切隨診。

2 AIHA的西醫(yī)治療

2.1 AIHA的治療原則

AIHA的治療方法根據(jù)病因及臨床分型的不同而存在差異。新確診的AIHA應(yīng)先明確病因，排查有無(wú)合并感染情況后再選取合適的治療方案。對(duì)于存在合并感染的患者，需防治感染以防引起溶血危象；維持水電解質(zhì)平衡，保護(hù)心、腎功能對(duì)于危重癥患者至關(guān)重要；出現(xiàn)溶血危象者，則應(yīng)盡快控制病程，以防發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。若為繼發(fā)性AIHA的患者，控制原發(fā)疾病后，溶血過(guò)程多可隨之緩解。但無(wú)論是哪一種臨床分型，AIHA的治療仍應(yīng)遵循糾正貧血及消除抗體這一總體原則。

2.2 溫抗體型AIHA的一線治療

一線治療藥物為腎上腺皮質(zhì)激素(糖皮質(zhì)激素)。雖然糖皮質(zhì)激素治療的副作用多且復(fù)發(fā)率高，但仍然是目前治療AIHA的首選藥物，尤其是對(duì)IgG型患者療效更佳。其作用機(jī)制可能為：①干擾巨噬細(xì)胞膜上Fc受體的表達(dá)和功能，從而抑制巨噬細(xì)胞對(duì)包被有自身抗體的紅細(xì)胞的吞噬作用；②減少紅細(xì)胞膜與抗體結(jié)合；③減少自身抗體的生成(可能需在治療數(shù)周后方可顯效)[11]。臨床多選用潑尼松治療，起始劑量通常為1～2 mg/kg/d，晨起單次口服。起效快者1周內(nèi)溶血即可停止，肌酶下降，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)也逐步改善。值得注意的是，在服用過(guò)程中需密切觀察機(jī)體感染情況，必要時(shí)需加用抗感染藥物。不可隨意縮減激素用量，需待患者肌力明顯恢復(fù)，肌酶檢測(cè)趨于正常，膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比、LDH等指標(biāo)均恢復(fù)正常值時(shí)方可減量，初始每周減10～15 mg/d；待用藥量減至30 mg/d后，每周遞減5 mg，直至減至15 mg/d后，再每?jī)芍軠p2.5 mg，以最小維持量(可維持血紅蛋白>90 g/L的劑量)堅(jiān)持用藥3～6個(gè)月后方可停用，以減少?gòu)?fù)發(fā)的可能[12]。此外，也可選用甲潑尼龍和地塞米松等行替代治療，但需保證同樣給藥劑量。長(zhǎng)期使用激素可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如血糖升高、生長(zhǎng)抑制、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖和損害肝功能等[13]，在治療中應(yīng)注意預(yù)防。部分患者在治療中可能出現(xiàn)病情反復(fù)或激素依賴，此時(shí)需加用二線藥物聯(lián)合治療[14]。

2.3 溫抗體型AIHA的二線治療

2.3.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗的主要作用表位是B淋巴細(xì)胞表面的抗CD20抗原。其通過(guò)介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用，清除循環(huán)中的B細(xì)胞，消除針對(duì)紅細(xì)胞的自身抗體的產(chǎn)生，從而停止紅細(xì)胞的破壞[15]。研究表明，利妥昔單抗合并輸血可有效提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率[16]，且患者的不良反應(yīng)較輕，易于耐受[17]。因此，利妥昔單抗逐漸被部分研究者認(rèn)為是二線治療的首選藥物[18]。

2.3.2 靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG) 研究表明，采用大劑量靜脈注射IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素時(shí)具有顯著的協(xié)同作用，且在控制溶血進(jìn)程及中和感染毒素方面也有一定效果，其療效與劑量呈正相關(guān)[19]。具體作用機(jī)制可能是通過(guò)與單核/巨噬細(xì)胞的免疫球蛋白Fc受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷單核/巨噬細(xì)胞與紅細(xì)胞膜自身抗體的結(jié)合，從而使致敏紅細(xì)胞被吞噬的數(shù)量降低；控制T、B淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，抑制抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而加快免疫復(fù)合物在血液循環(huán)中的滅活速度。

2.3.3 達(dá)那唑(Danazol，DNZ) DNZ較少單獨(dú)用于治療AIHA，多與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，可適當(dāng)減少激素用量，減輕激素副作用。DNZ的作用機(jī)制是通過(guò)增加CD8+T細(xì)胞數(shù)量使CD3+和CD4+T細(xì)胞的數(shù)量恢復(fù)正常，減少循環(huán)單核細(xì)胞的Fc受體，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜的狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫[20]。相比其他有創(chuàng)方式(脾切除、造血干細(xì)胞移植等)，DNZ的不良反應(yīng)較少，但長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致肝功能損傷，主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高。此外，DNZ可能還有輕度雄性化作用，在治療過(guò)程中(尤其是女性患者)應(yīng)予以警惕。

2.3.4 免疫抑制劑 適用于激素治療不敏感或劑量過(guò)高者，以及脾切除無(wú)效或脾切除后復(fù)發(fā)者。免疫抑制劑的副反應(yīng)較多，二線治療中一般也不作為首選藥物使用，常用的有硫唑嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、環(huán)磷酰胺(CTX)和環(huán)孢素[21]等。

2.3.5 脾切除 AIHA脾切除適應(yīng)證包括：①對(duì)激素治療有禁忌證者；②大劑量激素治療無(wú)效者；③長(zhǎng)期服用較大劑量激素以維持血紅蛋白處于正常水平的患者；④激素與免疫抑制劑聯(lián)合使用仍無(wú)法有效控制溶血者；⑤經(jīng)常反復(fù)發(fā)作者。行脾臟切除后，雖然能緩解AIHA癥狀并降低患者使用糖皮質(zhì)激素的維持劑量，但需注意：6歲以下患者不適用；對(duì)于接受一線治療失敗后的6歲以上兒童及成年患者，脾切除術(shù)可替代免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用。最新研究表明，AIHA成人患者行脾切除術(shù)后，其癥狀持續(xù)緩解率達(dá)70%[22]。

2.3.6 輸血 AIHA患者因血清中存在自身抗體，導(dǎo)致自體及他人的紅細(xì)胞在血液中凝集，使得ABO血型，尤其是Rh血型鑒定困難[23]，部分患者血清中還可同時(shí)存在同種抗體，導(dǎo)致對(duì)同種抗體的檢測(cè)也出現(xiàn)困難。因此在采用輸血治療時(shí)，極易造成誤輸異型血而發(fā)生溶血性輸血反應(yīng)。因此，AIHA患者應(yīng)當(dāng)盡量避免輸血，改用激素與免疫抑制劑治療[24]。針對(duì)重度AIHA出現(xiàn)溶血危象而必須輸血的患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)在輸血前檢測(cè)同種抗體并鑒定其特異性，一旦發(fā)現(xiàn)存在臨床意義的同種抗體，則必須輸注與其相容的洗滌紅細(xì)胞懸液[26]，方可確保輸血治療的安全。

2.4 冷抗體型AIHA的治療

cAIHA患者在臨床上較少出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血，多為潛伏性，故血紅蛋白大于100 g/L者常無(wú)需特殊治療，密切觀察隨訪即可。對(duì)于cAIHA患者，建議應(yīng)盡可能去除病因，并注意保暖，如需輸注紅細(xì)胞亦需進(jìn)行加熱復(fù)溫并保持無(wú)菌[27]，加熱時(shí)的溫度以32 ℃為宜，溫度需保持在38 ℃以下，以免溫度過(guò)高出現(xiàn)急性溶血反應(yīng)。多數(shù)患者經(jīng)過(guò)控制原發(fā)病及對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。

3 AIHA的中醫(yī)治療

中醫(yī)典籍中并無(wú)與AIHA相對(duì)應(yīng)的疾病名稱，但可根據(jù)其疾病演變的不同階段的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“黃疸”“虛勞”“積聚”“癥積”等范疇[28]。中醫(yī)學(xué)采用辨證論治觀念，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、控制體內(nèi)溶血、促進(jìn)血液再生等方面有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。采用中醫(yī)治療，可彌補(bǔ)西醫(yī)治療中副作用較大的缺點(diǎn)，《血液病學(xué)》[29]也推薦采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療AIHA。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多因先天不足，后天失養(yǎng)，導(dǎo)致氣血生化不足，與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切。歷代醫(yī)家認(rèn)為，本病以脾腎虧虛兼血瘀為本，氣血虧虛兼濕熱內(nèi)蘊(yùn)濕為標(biāo)。在AIHA的病程中，虛、濕、熱貫穿于整個(gè)病程，故臨床既可見(jiàn)乏力、氣短、腰膝酸軟、納差等虛證表現(xiàn)，又可見(jiàn)尿色發(fā)黃，目黃身黃，腹有癥積，推之不移，舌質(zhì)暗或有瘀斑等濕熱、血瘀等實(shí)證之表現(xiàn)[30]。鑒于其氣血虧虛、血瘀濕熱的病機(jī)，需選用補(bǔ)氣健脾、補(bǔ)血養(yǎng)血、清熱利濕之法。

根據(jù)中醫(yī)辨證論治思想，可將本病的治療分為三個(gè)階段，急則治其標(biāo)，緩則治其本，分階段治療、分證治療[31]是本病的治療要點(diǎn)。

3.1 急性溶血發(fā)作期

此階段體內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量顯著增多，骨髓處于高增殖代償狀態(tài)，臨床多表現(xiàn)為尿色發(fā)黃，目黃身黃，口渴不欲飲，腰背酸痛，大便干燥，舌紅、苔黃等以黃疸為主的本虛標(biāo)實(shí)證。此時(shí)可根據(jù)其濕熱偏重程度，采取清熱除濕等治療。見(jiàn)熱重于濕者，推薦使用茵陳蒿湯加減；見(jiàn)濕重于熱者，則宜用茵陳五苓散加減。待病情穩(wěn)定后再扶助正氣、補(bǔ)養(yǎng)氣血[32]，常用藥為茵陳、蒲公英、梔子、大黃、夏枯草、板藍(lán)根、連翹、紫花地丁等清熱解毒類藥物。藥理學(xué)研究證實(shí)，清熱解毒類的中藥大多有抗炎、抑菌及不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用[33]。

3.2 溶血非發(fā)作期

此階段網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量降至正常，臨床多以氣血兩虛、脾腎虧虛表現(xiàn)為主，患者面色多呈白或萎黃，伴氣短乏力，心悸頭暈，自汗，神疲懶言，尿色多清，舌體胖大，舌質(zhì)淡、舌苔薄白或微膩，脈象多呈細(xì)脈。此時(shí)應(yīng)遵循補(bǔ)腎健脾兼活血養(yǎng)血的治則，選用當(dāng)歸補(bǔ)血湯補(bǔ)氣養(yǎng)血，四君子湯健運(yùn)脾胃，脾胃健運(yùn)則氣血生化有源[34]，常用藥為黃芪、當(dāng)歸、生地、熟地、補(bǔ)骨脂、菟絲子、炒白術(shù)、益母草、川芎、赤芍、生姜、大棗等。

3.3 免疫過(guò)度抑制合并免疫性血小板減少階段

進(jìn)入此階段時(shí)，因長(zhǎng)期大量使用激素或免疫抑制劑等使得患者的機(jī)體免疫處于過(guò)度抑制狀態(tài)，多出現(xiàn)怯寒肢涼、腰酸乏力或腹有癥積，脅肋作脹，舌質(zhì)暗，或有瘀斑等陽(yáng)虛合并血瘀的癥狀。此時(shí)應(yīng)以扶正溫陽(yáng)、活血化瘀等為主，予以右歸丸、二仙湯等，常用藥為附子、肉桂、仙茅、仙靈脾等溫陽(yáng)補(bǔ)腎，同時(shí)將活血作用強(qiáng)的川芎、赤芍改為活血養(yǎng)血之雞血藤、丹參[35]等，以免加重出血。

4 結(jié)語(yǔ)

AIHA的西醫(yī)治療中存在三個(gè)問(wèn)題：一是慢性溶血對(duì)激素及其他藥物敏感度不夠；二是大劑量激素沖擊治療用藥時(shí)間長(zhǎng)，易產(chǎn)生副作用，易復(fù)發(fā)；三是由于長(zhǎng)期使用激素，導(dǎo)致AIHA患者在后期多處于免疫活躍與免疫抑制并存的狀態(tài)。面對(duì)這種狀態(tài)，既不能貿(mào)然停用激素，又不能不顧免疫力的下降。此時(shí)，如何選用中醫(yī)藥配伍治療發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)免疫的[37]作用便顯得格外重要。針對(duì)機(jī)體的免疫狀態(tài)，選用相應(yīng)的中藥方劑發(fā)揮促進(jìn)或抑制免疫功能的作用，正體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的精髓。針對(duì)AIHA氣血虧虛兼濕熱內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)，中醫(yī)藥治療以扶正、固本為主，所謂扶正才可祛邪，固本方可培元。因此，在AIHA的治療中多選用清熱解毒同補(bǔ)脾溫腎的兩類中藥合用，取其補(bǔ)瀉兼施之功，寒溫并用，共同發(fā)揮調(diào)控機(jī)體免疫狀態(tài)的作用。在AIHA的中醫(yī)治療中所體現(xiàn)出的分期、分證論治的思路，明確體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中西合參，取長(zhǎng)補(bǔ)短，相輔相成，為AIHA的治療開(kāi)辟了新的思路。