胡玉寧，程紹強(qiáng)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，哈爾濱 150081)

男性乳腺癌在所有男性癌癥中約占1%，在乳腺癌中也約占1%[1]，而在我國(guó)乳腺癌人群中約占1.4%[2]。一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，近年來(lái)男性乳腺癌的發(fā)病率增加了約26%[3]。由于男性乳腺癌發(fā)病率的增加，該疾病引起了一定的關(guān)注，但仍有大部分男性乳腺癌患者確診時(shí)腫瘤分期較晚、惡性程度高、預(yù)后差。由于95%的男性乳腺癌患者雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽(yáng)性，且高達(dá)40%的男性患者確診時(shí)腫瘤臨床分期處于Ⅲ、Ⅳ期，這意味著在男性乳腺癌的發(fā)展和疾病治療方面，內(nèi)分泌治療起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療可以顯著提高男性乳腺癌患者的總生存率(overall survival,OS),且推薦將內(nèi)分泌治療作為激素受體(hormone receptor,HR)陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌患者的主要治療方式[4]。男性乳腺癌的內(nèi)分泌治療起源于外科手術(shù)，如睪丸切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)等，其中睪丸切除術(shù)是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的有效方法。但這些方法可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故目前已被藥物治療所取代。其中他莫昔芬是最有效的內(nèi)分泌治療藥物，但在新輔助內(nèi)分泌治療中發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)的治療效果較好。內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的出現(xiàn)克服了患者耐藥性這一關(guān)鍵問(wèn)題并提高了治療效果，推動(dòng)了內(nèi)分泌治療向前發(fā)展?，F(xiàn)就男性乳腺癌的臨床特征和內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 男性乳腺癌的臨床特征

1.1臨床表現(xiàn) 男性乳腺癌患者主要以乳暈下無(wú)痛性腫塊為首發(fā)癥狀，大部分腫塊為單側(cè)，以左側(cè)多發(fā)，質(zhì)地較硬、邊界不清、多與皮膚粘連或較固定；與女性乳腺癌患者相比，男性患者更容易發(fā)生皮膚病變、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中乳頭受累及常發(fā)生在早期，包括乳頭收縮、潰瘍、溢液。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約5.7%的男性乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)乳頭潰瘍，13.2%出現(xiàn)乳頭溢液，且溢液以血性多見(jiàn)，其他臨床表現(xiàn)則較少見(jiàn)[5]。男性乳腺癌發(fā)病年齡偏大，平均發(fā)病年齡為63.4歲，高于女性發(fā)病年齡(5～10歲)，且在80歲時(shí)發(fā)病率最高[6]。另外在男性乳腺癌的腫瘤臨床分期中，處于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的比例分別為14.3%、38.3%、34.1%、13.3%[7]。其中Ⅲ期和Ⅳ期比例略有上升，這可能因?yàn)楹芏嗄行曰颊呷狈?duì)該病的認(rèn)識(shí)導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已發(fā)展至中晚期。同時(shí)，男性乳腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤(對(duì)側(cè)乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和泌尿生殖系統(tǒng)癌等)的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群明顯增加，因此男性乳腺癌患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)定期復(fù)查。

1.2病理學(xué)特征 男性乳腺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。據(jù)報(bào)道，男性乳腺癌中約90%為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，10%為原位導(dǎo)管癌，浸潤(rùn)性小葉癌、髓樣癌、管狀癌則相對(duì)罕見(jiàn)[1]。在分子分型中，男性乳腺癌以L(fǎng)uminal型為主，其中Luminal A型約占42%，Luminal B型約占57%[8]。且與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌中的ER和孕激素受體的陽(yáng)性率較高[9]。研究顯示，ER的陽(yáng)性率可高達(dá)99.3%，孕激素受體的陽(yáng)性率為58.8%～96%，而人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽(yáng)性率較低[10]。Massarweh等[11]對(duì)HR陽(yáng)性男性和女性乳腺癌患者進(jìn)行了21基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，結(jié)果顯示低度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(21基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分<18)在男性與女性中較為常見(jiàn)，高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(21基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥31)在男性中更常見(jiàn)，且得出男性乳腺癌的5年特異性生存率和OS均低于女性乳腺癌。Pasricha等[12]對(duì)42 例男性乳腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)的陽(yáng)性率為66.7%，大囊腫病液體蛋白-15的陽(yáng)性率為23.8%，p53的陽(yáng)性率為16.7%，其中Bcl-2、p53陽(yáng)性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，大囊腫病液體蛋白-15陽(yáng)性與較高的腫瘤臨床分期(Ⅲ/Ⅳ期)有關(guān)。上述研究表明，ER、孕激素受體等分子指標(biāo)與男性乳腺癌的預(yù)后具有相關(guān)性。

2 內(nèi)分泌治療

2.1他莫昔芬 他莫昔芬是男性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的首選藥物，它是一種選擇性ER調(diào)節(jié)劑，可以阻斷乳腺組織中的ER-α，從而抑制雌激素促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。研究表明，他莫昔芬可以提高男性乳腺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率和OS[13]。Ribeiro等[14]對(duì)39例Ⅱ期和Ⅲ期男性乳腺癌患者進(jìn)行他莫昔芬治療，每日口服20 mg，連續(xù)服用兩年。結(jié)果顯示，其5年OS從44%提高至61%、無(wú)病生存率從28%提高至56%。這表明，他莫昔芬治療有顯著療效。Eggemann等[15-16]發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療男性乳腺癌的OS與女性乳腺癌相似，且與AIs相比，他莫昔芬可降低男性乳腺癌的 1.5倍死亡風(fēng)險(xiǎn)。但男性乳腺癌患者在服用他莫昔芬的過(guò)程中常會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如潮熱、性功能障礙、抑郁、腿部抽筋和深靜脈血栓形成等[17]。上述研究證明，雖然患者服用他莫昔芬會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但他莫昔芬在內(nèi)分泌治療中的療效依為最佳。

2.2AIs和促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRh)類(lèi)似物 AIs可阻止雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，導(dǎo)致芳香化酶失活，從而抑制雌激素生成。因此，AIs適用于HR陽(yáng)性的絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的輔助治療和挽救治療。與絕經(jīng)后女性乳腺癌相比，男性乳腺癌患者體內(nèi)的雌激素水平較高，而AIs可顯著降低血清雌激素水平。目前，最常用的第三代AIs有阿那曲唑、來(lái)曲唑及依西美坦。Doyen 等[18]對(duì)15例轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌患者進(jìn)行AIs治療，結(jié)果顯示有6例達(dá)到完全或部分緩解，其中 2例達(dá)到完全緩解、4例達(dá)到部分緩解，另外2例病情穩(wěn)定，7例病情進(jìn)展，表明AIs不僅可以降低雌激素水平，且可使雌激素水平降低的男性乳腺癌患者獲得更好的臨床效果。與他莫昔芬相比，AIs的不良反應(yīng)較輕，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、潮熱等。對(duì)于那些不適合服用他莫昔芬的男性乳腺癌患者(如有靜脈血栓栓塞性疾病)，GnRh類(lèi)似物也可單獨(dú)作為輔助藥物進(jìn)行治療[17]。但AIs也會(huì)使促黃體生成素、促卵泡激素和睪酮水平升高，使雌二醇的生成增加，從而導(dǎo)致雌激素的不完全抑制，這可能由下丘腦-垂體反饋回路引起。Zagouri等[19]發(fā)現(xiàn)，將AIs與GnRH類(lèi)似物聯(lián)合使用，可以最大限度地發(fā)揮AIs的作用，使臨床獲益率增加3倍，但服用AIs的患者和服用AIs與GnRH類(lèi)似物聯(lián)合治療患者的OS和無(wú)進(jìn)展生存期(progress-free survival，PFS)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，AIs聯(lián)合GnRh類(lèi)似物是否更有利于患者預(yù)后，仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

2.3抗雄激素藥物 在男性乳腺癌中，雄激素可通過(guò)刺激雄激素受體(androgen receptor，AR)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮致癌作用。在男性乳腺癌患者中，AR陽(yáng)性率為34%～95%，其中AR陽(yáng)性患者的5年無(wú)病生存率和OS均低于A(yíng)R陰性患者；在接受他莫昔芬治療時(shí)，AR與ER比值越高，患者的無(wú)病生存率越低，說(shuō)明AR可能增加了ER陽(yáng)性患者的耐藥性；且與女性乳腺癌患者相比，AR陽(yáng)性的Luminal A型男性乳腺癌的OS較高[20]。Gucalp等[21]對(duì)424例ER-/HER-2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行比卡魯胺治療，其中28例AR陽(yáng)性患者每天服用150 mg比卡魯胺，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，其臨床獲益率為19%，中位PFS為12周。常見(jiàn)不良反應(yīng)為乏力、潮熱、肢體水腫。目前，新抗雄激素藥物有恩雜魯胺和醋酸阿比特龍，其中恩雜魯胺可以降低雌激素水平。因此，抗雄激素藥物可能會(huì)成為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一種選擇。

2.4氟維司群 氟維司群是一種可以“純粹”降解ER的抗雌激素藥物。與他莫昔芬和AIs不同，其具有拮抗雌激素的作用，但不具有雌激素激動(dòng)劑活性。Zagouri等[22]對(duì)23例HR陽(yáng)性男性乳腺癌患者進(jìn)行氟維司群治療，結(jié)果顯示氟維司群作為一線(xiàn)或二線(xiàn)治療藥物可使73.9%的患者獲益，結(jié)果與女性乳腺癌患者相似。Di Leo等[23]的研究也證明氟維司群在作為治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)或二線(xiàn)藥物時(shí)，氟維司群500 mg較氟維司群250 mg在OS和PFS上更具優(yōu)勢(shì)，且與氟維司群作為一線(xiàn)治療藥物相比，當(dāng)其作為二線(xiàn)藥物時(shí)500 mg的劑量對(duì)患者的OS改善更大，因此推薦使用氟維司群500 mg治療方案。以上數(shù)據(jù)表明，氟維司群可用于治療HR陽(yáng)性男性乳腺癌，且與他莫昔芬與AIs等其他內(nèi)分泌治療藥物相比，其不良反應(yīng)較輕常以潮熱為主。

2.5內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療 內(nèi)分泌治療是HR陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選治療方式，但其耐藥性影響了療效。據(jù)報(bào)道，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的5年存活率僅為25%[24]。因此，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物[細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶4/6抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)抑制劑]可作為一種新治療策略。其中，細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是HR+/HER-2-晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療方案[25]。目前細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶4/6抑制劑有3種，分別為帕博西尼、瑞博西尼、?，斘髂?。PALOMA-1[26]與PALOMA-2[27]研究表明，與單獨(dú)接受來(lái)曲唑治療相比，HR陽(yáng)性乳腺癌患者接受帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑可以明顯延長(zhǎng)PFS。PALOMA-3[28]研究表明，無(wú)論患者是處于乳腺癌進(jìn)展階段還是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段接受帕博西尼聯(lián)合氟維司群治療，均可以改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)PFS。且瑞博西尼、?，斘髂岱謩e聯(lián)合內(nèi)分泌治療也可以改善患者預(yù)后，其中瑞博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑可以顯著提高患者的臨床獲益率與客觀(guān)緩解率。但帕博西尼與瑞博西尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血；?，斘髂釣楦篂a。PI3K-mTOR通路參與了細(xì)胞的增殖、代謝和血管生成，且該通路的激活是HR陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要耐藥機(jī)制。其中，PI3K的激活與腫瘤組織學(xué)分級(jí)高、預(yù)后差有關(guān)[29]。因此，抑制該通路的靶向藥物在臨床也逐漸開(kāi)始應(yīng)用。有研究表明，mTOR抑制劑不僅可以使部分耐藥患者恢復(fù)敏感性，且與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用時(shí)可以減少耐藥情況的發(fā)生和延長(zhǎng)患者的生存期[30]。Ⅱ期臨床研究MANTA[31]發(fā)現(xiàn)，與單藥氟維司群治療相比，晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽(yáng)性乳腺癌患者接受mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合氟維司群治療能明顯延長(zhǎng)PFS，且進(jìn)一步評(píng)估了mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合氟維司群較另一種mTOR抑制劑vistusertib聯(lián)合氟維司群有更長(zhǎng)的PFS，但引起不良反應(yīng)也在增加，最常見(jiàn)的為口腔炎。BELLE-3[32]研究表明，PI3K抑制劑buparlisib聯(lián)合氟維司群較單藥氟維司群能明顯延長(zhǎng)患者的PFS。目前，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的研究對(duì)象幾乎均為絕經(jīng)后HR陽(yáng)性女性乳腺癌患者，關(guān)于男性乳腺癌患者缺乏此類(lèi)治療數(shù)據(jù)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議，男性乳腺癌患者的治療應(yīng)參照絕經(jīng)后女性乳腺癌患者[17]。因此，聯(lián)合治療也適用于男性乳腺癌患者。

2.6新輔助內(nèi)分泌治療 新輔助內(nèi)分泌治療作為新輔助化療的一種安全有效的補(bǔ)充，在臨床適用于ER陽(yáng)性乳腺癌患者。在男性乳腺癌患者中，ER的陽(yáng)性率可高達(dá)99.3%[10]。新輔助內(nèi)分泌治療的優(yōu)勢(shì)為可以縮小腫瘤，使部分不能保乳的患者獲得保乳機(jī)會(huì)以及對(duì)接受該治療的患者進(jìn)行敏感性和耐藥性的詳細(xì)分析以便后續(xù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的臨床有效率相似，但新輔助內(nèi)分泌治療的保乳率較高，毒性顯著降低，其中ER陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床獲益率為80%[33]。常用的第三代AIs是HR陽(yáng)性乳腺癌患者接受新輔助內(nèi)分泌治療的主要藥物，其療效優(yōu)于他莫昔芬且保乳率較高[34]。目前，針對(duì)男性乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的研究較少，但由于男性患者特有的病理特征，可通過(guò)此方法讓局部晚期男性乳腺癌患者進(jìn)行保乳手術(shù)或乳房單切術(shù)。

3 小 結(jié)

男性乳腺癌的發(fā)病年齡較大，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高且病情大多為中晚期，且男性乳腺癌的組織學(xué)亞型多為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，浸潤(rùn)性小葉癌相對(duì)罕見(jiàn)，這可能由于男性乳腺主要由乳腺導(dǎo)管及其周?chē)w維組織和脂肪組織構(gòu)成，而乳腺小葉及腺泡組織很少；同時(shí)，男性患者ER、孕激素受體以及AR的陽(yáng)性率較高，且分子分型大部分為L(zhǎng)uminal A型和Luminal B型，因此內(nèi)分泌治療起重要作用。目前，男性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療主要有他莫昔芬、AIs、GnRh類(lèi)似物、氟維司群、抗雄激素、內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療以及新輔助內(nèi)分泌治療等。他莫昔芬是內(nèi)分泌治療的首選藥物，它可以提高ER陽(yáng)性男性乳腺癌患者的OS。但由于其不良反應(yīng)較多、復(fù)發(fā)率較高，所以20%～25%的男性患者停止服用該藥[1]。臨床上越來(lái)越多的患者使用AIs，但與他莫昔芬相比，接受AIs治療的男性乳腺癌患者的死亡率略高。因此晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南提出，對(duì)于需要AIs治療的轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌患者,AIs聯(lián)合GnRh類(lèi)似物或睪丸切除術(shù)為最佳選擇[35]。在新的內(nèi)分泌治療方法中，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療有效，且已成為一線(xiàn)和二線(xiàn)治療方案，但該治療對(duì)OS的影響、最佳用藥順序以及與化療結(jié)合對(duì)患者的影響均未得到證實(shí)，仍需進(jìn)一步研究。此外，新輔助內(nèi)分泌治療也得到了越來(lái)越多的關(guān)注，該治療方法不良反應(yīng)輕、耐受性良好，在HR陽(yáng)性乳腺癌患者中應(yīng)用安全有效，且患者的臨床獲益率較高。目前，雖然男性乳腺癌的臨床特征和內(nèi)分泌治療已隨著研究的深入不斷完善，但其發(fā)病率仍在逐年增加，因此仍需對(duì)男性乳腺癌患者進(jìn)行大量的臨床研究，從而改善患者預(yù)后、降低復(fù)發(fā)率、提高生存率。