惠權(quán)斌，宋軍妹，劉 鑫，楊 陽，唐春娟(陜西省寶雞市人民醫(yī)院藥劑科，陜西寶雞 721000)

1985年，美國疼痛學(xué)會將疼痛列為繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第5大生命體征，疼痛越來越受到臨床的重視和關(guān)注[1]。疼痛是癌癥患者常見的癥狀,尤其是晚期癌癥患者，如果癌痛得不到緩解，可使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常活動、自理能力、交往能力及整體生活質(zhì)量[2]。重視癌痛的全程、全方位管理，有助于改善癌癥患者的生存及預(yù)后。臨床藥師作為藥物治療團(tuán)隊(duì)的一員，通過參與癌痛治療，從藥學(xué)角度優(yōu)化藥物治療方案，發(fā)現(xiàn)潛在用藥風(fēng)險，預(yù)防藥品不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生，改善患者的藥物治療效果，保障臨床用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。本文就作者參與的幾例癌痛藥學(xué)監(jiān)護(hù)病例，探討臨床藥師參與癌痛治療的作用及開展相關(guān)工作的切入點(diǎn)。

1 病例介紹及臨床藥師參與相關(guān)工作的切入點(diǎn)

1.1 病例1

1.1.1 病例資料 患者，男，65歲，因“肺癌已行化療1周期，進(jìn)一步治療”入住陜西省寶雞市人民醫(yī)院?；颊哂谌朐呵?個月自覺左肩背部持續(xù)鈍性疼痛，自行服用止痛藥治療，后疼痛逐漸加劇，改服氨酚羥考酮片(含羥考酮5 mg、對乙酰氨基酚325 mg)1片，q6 h，po。1個月前左頸部出現(xiàn)一腫物，經(jīng)相關(guān)檢查明確診斷為左肺腺癌，cT4N3M1 Ⅳ期，乙肝兩對半檢查示：乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性，乙型肝炎病毒核心抗體(HBcAb)陽性，乙型肝炎病毒(HBV)DNA<500 U/ml，肝功能正常。遂于1個月前行DP方案(多西他賽+順鉑)化療一周期，此次入院復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)62.4 U/L，門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)52.5 U/L；HBV DNA 8.38×106U/ml。患者訴疼痛加劇，影響夜間休息，入院后停用氨酚羥考酮片，改用硫酸嗎啡緩釋片(30 mg，q12 h，po)，患者疼痛緩解，疼痛數(shù)字分級法(NRS)評分由6分降至2分。配合恩替卡韋片抗病毒治療，患者肝功能好轉(zhuǎn)并出院。

1.1.2 關(guān)注點(diǎn)及分析 針對該患者應(yīng)主要關(guān)注氨酚羥考酮的用量及對乙酰氨基酚的肝毒性?；颊呷朐盒邢嚓P(guān)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，HBV DNA明顯升高，結(jié)合患者有乙型肝炎病史且行化療，多西他賽治療期間使用大劑量激素(地塞米松片16 mg/d，po，共3 d)預(yù)防液體潴留，考慮患者因化療導(dǎo)致HBV再激活，轉(zhuǎn)氨酶升高，及時給予恩替卡韋片抗病毒治療。HBV再激活可引起患者肝功能惡化，甚至肝衰竭，導(dǎo)致化療延遲或提前終止，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。根據(jù)文獻(xiàn)報道，藥物性肝損傷(DILI)中36%由非甾體類抗炎藥引起，其中又以對乙酰氨基酚多見[3]。氨酚羥考酮片中含對乙酰氨基酚325 mg，該患者服用氨酚羥考酮片期間轉(zhuǎn)氨酶升高，根據(jù)ADRs因果關(guān)系評定法評價該ADRs與氨酚羥考酮片的相關(guān)性為“可能”。該患者目前疼痛控制不佳，夜間睡眠欠佳，NRS評分為6分，止痛藥劑量需增加25%～50%。該患者目前對乙酰氨基酚總劑量為1.3 g/d，劑量增加25%為1.56 g/d，而對乙酰氨基酚最大限制劑量為1.5 g/d[4]。此外，氨酚羥考酮片為短效阿片類藥物[1]，而癌痛維持用藥建議是在長效阿片類藥物的基礎(chǔ)上加用短效阿片類藥物[4]，綜合考慮患者HBV再激活、氨酚羥考酮片中對乙酰氨基酚可能的肝毒性，結(jié)合該患者疼痛性質(zhì)為軀體痛，調(diào)整鎮(zhèn)痛藥為硫酸嗎啡緩釋片?；颊咛弁吹玫接行Э刂疲瑫r密切監(jiān)測肝功能、病毒標(biāo)志物和HBV DNA載量，均逐漸好轉(zhuǎn)。

1.2 病例2

1.2.1 病例資料 患者，男，60歲，因“腰背部疼痛伴左下肢放射痛2個月”入院?；颊哂谌朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，可忍受，休息后減輕，行走后加重。患者未予重視，亦未接受任何診治，后癥狀進(jìn)一步加重，伴左下肢放射痛。行腰椎MRI示：胸、腰、骶椎多椎體信號異常，L3、L4椎體輕度壓縮，L3水平椎管狹窄，多考慮為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。PET-CT示：左上肺癌并肺內(nèi)、淋巴結(jié)、肝臟、骨廣泛轉(zhuǎn)移(T4N3M1)。入院6 d前給予唑來膦酸治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。入院診斷：小細(xì)胞肺癌，T4N3M1 Ⅳ期，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。入院后患者訴左膝疼痛難忍，NRS評分為8分，遂給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，q12 h，po，行劑量滴定，鹽酸嗎啡片5 mg，prn，po處理爆發(fā)痛?；颊咴V頻繁惡心，給予甲氧氯普胺片口服，次日NRS評分為7分，調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量為20 mg，q12 h，po，劑量滴定，備鹽酸嗎啡片10 mg，prn，po處理爆發(fā)痛。患者訴惡心未減輕，嘔吐1次，第3天NRS評分為3分，但是患者不能忍受惡心、嘔吐，堅決不使用口服止痛藥治療。結(jié)合前1 d服用鹽酸嗎啡片3次共計30 mg，給予芬太尼透皮貼8.4 mg(4.2 mg/貼，2帖)外用，3 d 1次，期間動態(tài)評估患者NRS評分均<3分，惡心明顯減輕，未再次嘔吐，患者疼痛控制可。

1.2.2 關(guān)注點(diǎn)及分析 該患者藥學(xué)服務(wù)的關(guān)注點(diǎn)為口服制劑用于直腸給藥的安全性及有效性問題。阿片類藥物耐受患者是指使用大于或等于以下劑量藥物者：口服嗎啡60 mg/d，芬太尼透皮貼劑25 μg/h，口服羥考酮30 mg/d，口服氫嗎啡酮8 mg/d，口服羥嗎啡酮25 mg/d，或等效劑量其他阿片類藥物，持續(xù)1周或更長時間[2]。該患者是未使用過阿片類藥物的重度疼痛患者，近期疼痛穩(wěn)定，使用阿片類藥物緩釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物用于治療爆發(fā)性疼痛?；颊卟捎名}酸羥考酮緩釋片劑量滴定，2 d后疼痛有效控制。當(dāng)患者因不能耐受消化道反應(yīng)需調(diào)整用藥時，醫(yī)師擬用鹽酸羥考酮緩釋片直腸給藥。與口服給藥相比，藥物經(jīng)直腸給藥后一方面能夠被直腸下靜脈和肛門靜脈直接吸收進(jìn)入體循環(huán)，避免了肝臟的首過效應(yīng)，提高了血藥濃度，同時也減輕了藥物對胃腸道的刺激。但是另一方面直腸的吸收面積小，吸收率低，難以達(dá)到有效血藥濃度。而阿片類藥物安全性與劑量相關(guān)，目前直腸給藥與口服給藥的劑量換算關(guān)系尚不明確，國內(nèi)研究顯示羥考酮緩釋片采用這兩種方式給藥其止痛效果有差異[5]，因此臨床藥師不建議直腸給藥。醫(yī)師采納臨床藥師的建議，通過劑量換算調(diào)整為芬太尼透皮貼，給藥2 d后，患者訴惡心、嘔吐癥狀有所緩解，疼痛控制可，NRS評分為2～3分，無爆發(fā)痛出現(xiàn)。

1.3 病例3

1.3.1 病例資料 患者，男，51歲，2年前因直腸癌行直腸癌切除術(shù)并造口術(shù)，術(shù)后診斷為浸潤潰瘍型直腸癌，pT3N1M0 ⅢB期，術(shù)后行奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(FOLFOX)方案化療6周期，之后未規(guī)范治療，1年后復(fù)查提示肝轉(zhuǎn)移，2次行肝動脈灌注化療栓塞術(shù)，之后服用鹽酸羥考酮緩釋片20 mg，q12 h止痛治療，至今半年余?，F(xiàn)患者飲食納差，肛門局部疼痛加劇，復(fù)查提示直腸癌局部復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移，入院后NRS評分為6分，調(diào)整羥考酮緩釋片為30 mg，q12 h，po，患者疼痛緩解，但訴嘔吐頻繁，偶將藥物吐出，改用芬太尼透皮貼4.2 mg，q72 h外用，同時給予羥考酮緩釋片30 mg 口服1次，3 d后NRS評分為4～5分，考慮止痛藥物劑量不足，給予嗎啡注射液5 mg/次控制爆發(fā)痛，次日將嗎啡注射液使用劑量換算為芬太尼透皮貼，總劑量為6.3 mg(4.2 mg+2.1 mg)，q72 h。由于本院芬太尼透皮貼僅有4.2 mg/貼規(guī)格，通過將4.2 mg/貼的貼劑貼膜對稱折疊，用醫(yī)用膠帶固定，獲得所需的2.1 mg劑量。之后患者NRS評分為2～3分，無爆發(fā)痛發(fā)生，無惡心、嘔吐。

1.3.2 關(guān)注點(diǎn)及分析 該患者藥學(xué)服務(wù)的關(guān)注點(diǎn)為芬太尼透皮貼半劑量用藥問題。芬太尼透皮貼由于其制劑的獨(dú)特性，血藥濃度一般在10～12 h才能達(dá)到系統(tǒng)性的鎮(zhèn)痛效果，因此在藥物轉(zhuǎn)換時，醫(yī)師采納臨床藥師的建議，在使用芬太尼透皮貼的同時聯(lián)合羥考酮緩釋片30 mg 1劑。芬太尼透皮貼為骨架擴(kuò)散型制劑，以聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜作為背襯膜，其上為內(nèi)含芬太尼的聚丙烯酸鹽膠黏層，膠黏層上覆蓋硅化氟碳聚酯膜。芬太尼分散、溶解在聚丙烯酸鹽膠黏層內(nèi)，可持續(xù)釋放芬太尼，由聚合物骨架控制藥物的釋放，藥物直接接觸皮膚，具有起效快、皮膚耐受性、黏合性、舒適度好等優(yōu)點(diǎn)，患者更易接受[6]。根據(jù)劑量滴定原則，該患者應(yīng)使用6.3 mg透皮貼，而目前本院僅有4.2 mg/貼規(guī)格可供選擇，醫(yī)師考慮將貼劑剪開取一半使用，藥師認(rèn)為若將芬太尼透皮貼剪開則破壞了其結(jié)構(gòu)完整性，在一定程度上影響了藥物的釋放，前期速釋會增加毒副作用，后期劑量過低達(dá)不到預(yù)期的疼痛控制效果。藥品說明書亦明確規(guī)定不可切割貼劑。根據(jù)芬太尼透皮貼藥品說明書中規(guī)格與貼劑表面積關(guān)系(2.1 mg/貼表面積5.25 cm2，4.2 mg/貼表面積10.5 cm2，8.4 mg/貼表面積21 cm2)可知，芬太尼透皮貼的吸收率與皮膚接觸面積大致呈正比[7]，將貼膜與皮膚的接觸面積縮小一半即可。醫(yī)師采納藥師建議，通過將貼膜對稱折疊，并用醫(yī)用膠帶固定，得到所需劑量。

1.4 病例4

1.4.1 病例資料 患者，女，44歲，半年前因左側(cè)乳腺腫物行穿刺活檢術(shù)，病理示浸潤性導(dǎo)管癌，MRI檢查提示雙側(cè)大腦及小腦多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移灶。全身骨掃描及腰椎CT提示：L2骨轉(zhuǎn)移癌。現(xiàn)已行TAC方案(多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺)化療4周期，唑來膦酸治療2個月，此次入院患者訴腰部疼痛，站立時加重，平躺時減輕，NRS評分為8分，生化檢查示：總膽紅素(TBIL)25.6 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)11.2 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)14.4 μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)38 U/L， ALT 112 U/L， AST 148 U/L，白蛋白26 g/L。入院后詢問患者近期用藥情況，訴服用中藥調(diào)理近1個月，具體成分不明，囑停服中藥，給予硫酸嗎啡緩釋片20 mg，q12 h，po，備用鹽酸嗎啡片10 mg控制爆發(fā)痛，疼痛緩解不明顯。第2天繼續(xù)劑量滴定，根據(jù)第1天用量調(diào)整為硫酸嗎啡緩釋片30 mg，q12 h，po，疼痛基本控制，NRS穩(wěn)定在0～3分。第4天患者皮膚、鞏膜黃染。實(shí)驗(yàn)室檢查： TBIL 46.7 μmol/L， DBIL 26.4 μmol/L， IBIL 20.3 μmol/L，γ-GT 42 U/L，ALT 218 U/L，AST 354 U/L，給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽保肝治療，第7天皮膚、鞏膜黃染癥狀明顯，有嗜睡表現(xiàn)，復(fù)查TBIL 94.2 μmol/L， DBIL 63.4 μmol/L， IBIL 30.8 μmol/L，γ-GT 51 U/L，ALT 314 U/L，AST 756 U/L。服用最后一劑硫酸嗎啡緩釋片后停藥，同時給予芬太尼透皮貼4.2 mg，q72 h?；颊咛弁纯刂瓶桑琋RS穩(wěn)定在1～3分。第8天患者精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，第10天皮膚、鞏膜黃染減輕，復(fù)查TBIL 48.3 μmol/L，DBIL 31.9 μmol/L，IBIL 16.4 μmol/L，γ-GT 25 U/L，ALT 72 U/L，AST 103 U/L，患者疼痛控制滿意，NRS穩(wěn)定在0～3分，第12天復(fù)查肝功能正常，患者出院，繼續(xù)外敷芬太尼透皮貼，4.2 mg/貼，q72 h止痛治療。

1.4.2 關(guān)注點(diǎn)及分析 該患者藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)為肝功能不全人群的藥物選擇。嗎啡為純阿片受體激動劑，口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，生物利用度為25%，吸收后有1/3與血漿蛋白結(jié)合。嗎啡在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)具有藥理活性，且活性比嗎啡強(qiáng)[8]。在肝功能不全患者中，由于肝臟代謝能力下降，首關(guān)消除效應(yīng)下降，生物利用度升高，而嗎啡的鎮(zhèn)痛作用很大程度上是通過M6G實(shí)現(xiàn)的，肝功能不全的患者因其肝臟不能及時將嗎啡轉(zhuǎn)化為M6G，嗎啡的首次劑量往往需要增加，進(jìn)一步增加了嗎啡毒副反應(yīng)發(fā)生率。該患者入院時輕度肝功能不全，考慮為中藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷，停用可疑中藥，同時給予硫酸嗎啡緩釋片止痛治療。治療過程中患者出現(xiàn)膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高，根據(jù)ADRs因果關(guān)系評定法，該ADRs與硫酸嗎啡緩釋片的相關(guān)性為“很可能”?；颊叱霈F(xiàn)嗜睡表現(xiàn)，考慮為肝功能不全導(dǎo)致嗎啡不能有效代謝，從而蓄積導(dǎo)致患者嗜睡。臨床藥師建議改用芬太尼透皮貼。該藥經(jīng)皮膚吸收后，72 h絕對生物利用度可達(dá)92%，84%的原藥可以與血漿蛋白結(jié)合。大部分芬太尼在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物正芬太尼無生物活性。芬太尼約75%以代謝產(chǎn)物形式、約10%以原形經(jīng)尿排泄，約9%以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排出。有文獻(xiàn)報道指出，芬太尼的藥動學(xué)在肝功能不全患者中的改變并不顯著，可能是肝功能不全甚至嚴(yán)重受損患者的最佳選擇[9]。醫(yī)師采納臨床藥師建議，換用芬太尼透皮貼后患者上述癥狀消失，疼痛控制滿意。

2 討 論

癌痛是中晚期癌癥患者的常見癥狀之一，強(qiáng)阿片類藥物是癌痛治療的基石，但是我國依然存在患者對癌痛治療不滿意、醫(yī)務(wù)人員對阿片類藥物使用有顧慮、臨床個體化用藥水平不高的情況[10]。國家衛(wèi)生部于2011年啟動“癌痛規(guī)范化治療示范病房”評審工作，明確要求臨床藥師負(fù)責(zé)癌痛鎮(zhèn)痛藥物用藥指導(dǎo)。臨床藥師作為癌痛規(guī)范化治療團(tuán)隊(duì)中的一員，應(yīng)該充分發(fā)揮專業(yè)特長，彌補(bǔ)醫(yī)師和護(hù)理人員藥學(xué)專業(yè)知識短板，積極深入臨床，參與到藥物治療環(huán)節(jié)。本文介紹了臨床藥師參與治療的4例臨床病例，分別從ADRs監(jiān)測及藥物治療方案調(diào)整、改變藥物給藥途徑、透皮貼劑半劑量使用問題、特殊病理生理狀態(tài)患者用藥安全監(jiān)護(hù)等細(xì)節(jié)方面提出建議，主要包括：(1)針對乙型肝炎患者化療導(dǎo)致的HBV再激活的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，針對該患者避免使用容易導(dǎo)致肝損傷的非甾體類抗炎藥，及時給與抗HBV治療及長效強(qiáng)阿片類藥物治療。(2)針對消化道反應(yīng)嚴(yán)重，不能耐受口服給藥的患者，由于口服給藥與腸道給藥的藥動學(xué)差異明顯，藥物劑量換算關(guān)系不明確，藥師不建議口服劑型用于直腸給藥，建議采用芬太尼透皮貼劑治療。(3)針對臨床需要使用小劑量芬太尼透皮貼劑(2.1 mg)，藥師結(jié)合制劑學(xué)知識，不建議醫(yī)師剪開貼劑，給出將劑量減半的方法。(4)針對肝功能不全的患者，根據(jù)阿片類藥物藥動學(xué)差異，藥師建議使用受肝功能影響小的芬太尼透皮貼治療。

總之，臨床藥師利用藥學(xué)專業(yè)知識的優(yōu)勢，參與到藥物治療方案制訂過程中，通過臨床實(shí)踐，可以為癌痛患者提供個體化治療方案，提高藥物療效，保障患者用藥安全。