王紹志,柴連海,張勇,邱志宏

(1.唐山市工人醫(yī)院 藥學(xué)部,河北 唐山 063500；2.唐山市工人醫(yī)院 醫(yī)學(xué)腫瘤科,河北 唐山 063500；3.河北省人民醫(yī)院 藥劑科,河北 石家莊 050051)

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阿瑞匹坦對(duì)癌癥化療患者口服羥考酮控釋片藥代動(dòng)力學(xué)的影響

王紹志1,柴連海2,張勇2,邱志宏3

(1.唐山市工人醫(yī)院 藥學(xué)部,河北 唐山 063500；2.唐山市工人醫(yī)院 醫(yī)學(xué)腫瘤科,河北 唐山 063500；3.河北省人民醫(yī)院 藥劑科,河北 石家莊 050051)

目的 探討溫和CYP3A4抑制劑阿瑞匹坦對(duì)口服羥考酮控釋片藥代動(dòng)力學(xué)的影響。方法 本試驗(yàn)為單序列兩期研究，其中癌痛患者每隔8 h或12 h連續(xù)多次口服羥考酮控釋片。給藥方案：第1～2天，單獨(dú)予以羥考酮控釋片；第3天，羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦(125 mg，早晨予以羥考酮的同時(shí)給藥)，給藥8 h后測(cè)定羥考酮及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度，并測(cè)定第1～3天的穩(wěn)態(tài)谷濃度(steady-state trough concentrations，Css)。結(jié)果 阿瑞匹坦使羥考酮的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-8)增大25%(P<0.001)，使羥嗎啡酮的AUC0-8增加34%(P<0.001)，同時(shí)使去甲羥考酮的AUC0-8減少14%(P<0.001)。與第1天相比，第3天阿瑞匹坦使羥考酮的Css增加57%(P=0.001)，使羥嗎啡酮的Css增加36%(P<0.001)，并使去甲羥考酮的Css減少24%(P=0.02)。結(jié)論 阿瑞匹坦臨床用于多次服用羥考酮控釋片治療癌痛的患者可顯著改變血藥濃度水平，但無(wú)需改變羥考酮控釋片的劑量。

阿瑞匹坦；羥考酮；藥代動(dòng)力學(xué)

羥考酮是一種廣泛用于治療癌痛和慢性疼痛的μ阿片受體激動(dòng)劑[1]。大劑量或過(guò)量使用時(shí)，羥考酮可引起淺度呼吸抑制、嗜睡、昏睡或昏迷、骨骼肌松弛。阿瑞匹坦是可以口服的選擇性神經(jīng)激肽1受體激動(dòng)劑，對(duì)化療誘發(fā)的急性和延遲性惡心、嘔吐有效，阿瑞匹坦經(jīng)CYP同工酶1A2、2C19和3A4代謝，是CYP3A4中度抑制劑和CYP2C19、CYP2C9的極弱抑制劑[2]。羥考酮與阿瑞匹坦聯(lián)合用藥臨床上可用于癌癥患者護(hù)理。然而，阿瑞匹坦可能會(huì)通過(guò)抑制CYP3A介導(dǎo)的代謝來(lái)增加羥考酮與其代謝產(chǎn)物血藥濃度。因此，羥考酮的副作用可能會(huì)增加。故本試驗(yàn)探討了溫和CYP3A4抑制劑阿瑞匹坦對(duì)癌痛患者口服羥考酮控釋片藥代動(dòng)力學(xué)的潛在影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者為2013年1月～2014年12月在唐山市工人醫(yī)院治療的60例惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①每天持續(xù)分2～3次服用羥考酮控釋片治療癌痛，并擬用阿瑞匹坦治療化療惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)的化療患者；②患者年齡≥18歲；③患者組織學(xué)或病理學(xué)確診為惡性實(shí)體瘤，器官功能完善，血清總膽紅素低于1.5倍正常高限值(upper limits of normal，ULN)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶低于2.5倍ULN，血清肌酐低于1.5倍ULN。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除可能影響消化、影響羥考酮控釋片或阿瑞匹坦吸收的腸胃疾病患者；排除正在接受或可能接受可作為強(qiáng)效CYP3A4或CYP2D6抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物或食物的患者。本試驗(yàn)得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2 儀器與試劑 液相色譜儀器(LC7300,濟(jì)南海能儀器股份有限公司)；質(zhì)譜儀器(API400,美國(guó)AB公司)；乙腈(德國(guó)MERCK公司);超純水(美國(guó)Millipore公司)。

1.3 方法

1.3.1 用藥方法：本試驗(yàn)是單序列兩期研究。每組患者每隔8 h或12 h口服不同劑量羥考酮控釋片(5、10、15、20 mg)(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20040099，BARD PHARMACEUTICALS LIMITED生產(chǎn))。第1～2天(化療前1～2天)，單獨(dú)予以患者羥考酮控釋片(Ⅰ期)，第3天(化療當(dāng)日早晨)，在化療前1 h同時(shí)口服羥考酮控釋片和阿瑞匹坦125 mg(批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130545，Merck Sharp & Dohme Corp生產(chǎn))(Ⅱ期)。患者按其腫瘤分型的標(biāo)準(zhǔn)治療方案給予抗癌藥，并在適當(dāng)情況下使用地塞米松和5-羥色胺3(5HT3)進(jìn)行止吐治療。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是阿瑞匹坦給藥后羥考酮及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)。次要終點(diǎn)是阿瑞匹坦給藥后安全性及不良事件，包括惡心、嘔吐、便秘和嗜睡等。研究期間全程記錄患者特征和用藥信息。采用CTCAE 4.0軟件對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估。

1.3.2 血藥濃度測(cè)定：羥考酮給藥前、給藥1、2、3、5和8 h后采集患者血樣進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。血液標(biāo)本采集到肝素鋰抗凝管0.5 h內(nèi)，4 ℃條件下1500 g離心10 min，進(jìn)行血漿分離，并于-80 ℃下保存?zhèn)溆?。采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定羥考酮、去甲羥考酮和羥嗎啡酮的血藥濃度，采用純乙腈超聲提取，高速離心沉淀蛋白后，以乙腈-乙酸銨緩沖液作為流動(dòng)相，100A反相色譜柱，在正離子模式下以電噴霧電串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3 藥代動(dòng)力學(xué)分析：用Phoenix WinNonlin 6.0軟件進(jìn)行羥考酮、去甲羥考酮和羥嗎啡酮的藥代動(dòng)力學(xué)分析。觀察并記錄最高血藥濃度(Cmax)、血藥濃度到達(dá)峰值的時(shí)間(Tmax)與穩(wěn)態(tài)谷濃度(Css)。用梯形法計(jì)算0～8 h的藥時(shí)曲線下面積(AUC0-8)。用對(duì)數(shù)線性梯形法計(jì)算血藥濃度增加值與降低值。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 20例患者經(jīng)評(píng)估符合入選標(biāo)準(zhǔn)?；颊咛卣饕姳?。男性17例，女性3例，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG)為1～2分。主要腫瘤分型為胰腺癌和頭頸癌，所有患者均為Ⅳ期。各患者每隔8 h或12 h定期口服適當(dāng)劑量的羥考酮控釋片，根據(jù)患者腫瘤類型及患病程度選擇合適的用藥劑量，根據(jù)用藥劑量對(duì)患者進(jìn)行分組，羥考酮平均日劑量為20 mg(10～60 mg)，平均21.5 mg。見表2。

表1 患者的一般特征Tab.1 General characteristics of patients

表2 羥考酮?jiǎng)┝縏ab.2 Oxycodone dose

2.2 羥考酮及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué) 首先對(duì)所有20例患者羥考酮及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估?；颊叻譃?組，分別口服5、10、15、20 mg羥考酮；每組中又分為8 h或12 h服用2亞組(表2)，其中每12 h口服5 mg羥考酮控釋片的患者中，羥嗎啡酮血藥濃度在定量下限以下。表3和表4概括了羥考酮單獨(dú)給藥或羥考酮聯(lián)合阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，圖1顯示每隔12 h單獨(dú)予以10 mg羥考酮控釋片或羥考酮聯(lián)合阿瑞匹坦的患者血藥濃度的幾何平均值，羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦(1102 ng·h/mL，CV29.9%)與單用羥考酮控釋片的羥考酮AUC0-8幾何平均值(882 ng·h/mL，CV35.7%)，比值為1.25(95%CI：1.14～1.36；CV21.8%；P=0.00004)，羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦(2.79 ng/mL，CV28.0%)與單用羥考酮控釋片的羥考酮Cmax(2.28/mL，CV31.4%) 比值為1.22(95%CI：1.11～1.34；CV20.6%；P=0.0002)。去甲羥考酮聯(lián)合阿瑞匹坦(616 ng·h/mL，CV51.6%)與單用甲羥考酮的去甲羥考酮AUC0-8幾何平均值 (718 ng·h/mL，CV45.2%)比值為0.86(95%CI：0.81～0.91；P=0.00005)，羥嗎啡酮聯(lián)合阿瑞匹坦(20.7 ng·h/mL，CV65.8%)與單用羥考酮控釋片的羥嗎啡酮AUC0-8幾何平均值(14.9 ng·h/mL，CV78.0%)比值為1.34(95%CI：1.20～1.49；P=0.00004)。羥考酮及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度明顯受阿瑞匹坦的存在與否影響。

由于達(dá)到穩(wěn)態(tài)，故第1天羥考酮及其代謝產(chǎn)物的谷濃度與第2天羥考酮及其代謝產(chǎn)物的谷濃度相似。第3天聯(lián)合阿瑞匹坦后谷濃度較第1、2天高。對(duì)于羥考酮、去甲羥考酮和羥嗎啡酮，第3天羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦的幾何平均谷濃度與第2天單用羥考酮控釋片的幾何平均谷濃度之比分別為1.65(P=0.0001)、0.796(P=0.00001)和1.32(P=0.02)。見表4。

在本研究和臨床實(shí)踐中，羥考酮與合用阿瑞匹坦后，患者的不良反應(yīng)和副作用均無(wú)提升。

圖1 每隔12 h服用10 mg羥考酮控釋片患者與聯(lián)合阿瑞匹坦的患者的羥考酮、去甲羥考酮和羥嗎啡酮平均血藥濃度曲線Fig.1 Oxycodone, oxycodone and oxymorphone mean plasma concentration curve when every 12 h after taking 10 mg of oxycodone controlled release tablets combined with aprepitant

項(xiàng)目羥考酮去甲羥考酮羥嗎啡酮Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUC0-8(ng·h/mL)AUC0-8(ng·h/mL)AUC0-8(ng·h/mL)患者數(shù)2020202015*未用阿瑞匹坦2.28±0.172.67±0.21882±58718±9214.9±1.48CV-31.40%-57.70%-35.70%-45.20%-78.00%使用阿瑞匹坦2.79±0.143.62±0.281102±82616±4120.7±2.04CV-28.00%-32.10%-29.90%-51.60%-65.80%比值,均值(范圍)1.22(1.11～1.34)1.25(1.14～1.36)0.86(0.81～0.91)1.34(1.20～1.49)P0.00020.070.000040.000050.00004

AUC0-8：0～8 h的藥時(shí)曲線下面積；比值：羥考酮聯(lián)合阿瑞匹坦與單藥羥考酮的幾何平均值之比。*：5例因低于定量下限而排除。

表4 羥考酮及其代謝產(chǎn)物的谷濃度 (ng/mL)Tab.4 Minimum concentration of oxycodone and its metabolites (ng/mL)

比值(D3：D1)，第3天羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦的幾何平均谷濃度與第1天單用羥考酮控釋片的幾何平均谷濃度之比；比值(D3：D2)，第3天羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦的幾何平均谷濃度與第2天單用羥考酮控釋片的幾何平均谷濃度之比

3 討論

羥考酮是一種嗎啡半合成衍生物，具有與嗎啡類似的鎮(zhèn)痛作用和副作用[3]。羥考酮主要經(jīng)十二指腸和肝細(xì)胞色素P450(CYP)的同工酶代謝[4-5]。羥考酮主要代謝途徑是CYP3A4介導(dǎo)N-去甲基作用生成去甲羥考酮，同時(shí)少部分通過(guò)CYP2D6介導(dǎo)3-O-去甲基作用生成活性代謝產(chǎn)物羥嗎啡酮，這些代謝產(chǎn)物經(jīng)CYP2D6和CYP3A4進(jìn)一步氧化生成去甲羥嗎啡[4]。

阿瑞匹坦可與5HT3拮抗劑和糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)聯(lián)合用于高中度致吐性化療。阿瑞匹坦經(jīng)CYP同工酶1A2、2C19和3A4代謝，是CYP3A4中度抑制劑和CYP2C19與CYP2C9的極弱抑制劑[2]。研究表明阿瑞匹坦可抑制CYP3A4酶活性[6]。在口服阿瑞匹坦治療CINV所用的125 mg/80 mg方案中，第1、3天血藥峰濃度(Cmax)約在4 h(Tmax)分別達(dá)到1600 μg/mL和1400 μg/mL。由于口服阿瑞匹坦后的腸道藥物濃度比血藥濃度高，因此口服阿瑞匹坦比靜注阿瑞匹坦更能抑制腸道CYP3A4，且口服聯(lián)合用藥受腸道CYP3A4抑制作用的程度比靜注聯(lián)合用藥更大[6-7]。

本試驗(yàn)表明阿瑞匹坦抑制CYP3A4介導(dǎo)N-去甲基作用可使羥考酮的AUC增加25%，使去甲羥考酮的AUC減少14%，同時(shí)通過(guò)改變CYP2D6途徑將羥嗎啡酮的AUC連續(xù)增加34%。預(yù)先估計(jì)羥考酮與阿瑞匹坦之間的相互作用有臨床意義顯著性，AUC0-8比值增加33%(CV45.1%)。在本試驗(yàn)中，由于合用阿瑞匹坦，羥考酮的不良反應(yīng)和副作用均無(wú)提升。幾何平均AUC08之比增大25%(中值1.25；95%CI：1.14～1.36)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其程度低于預(yù)期，此時(shí)無(wú)需在臨床上對(duì)癌癥患者使用阿瑞匹坦時(shí)改變羥考酮控釋片的劑量。活性代謝產(chǎn)物羥嗎啡酮是一種較羥考酮μ阿片受體親和力低4～6倍，且濃度也比其低的強(qiáng)效阿片樣物質(zhì)[4，8]，故羥嗎啡酮不可能對(duì)臨床意義有顯著影響。但由于阿瑞匹坦3 d的推薦劑量為125 mg/80 mg，故應(yīng)進(jìn)一步探討125 mg/80 mg阿瑞匹坦方案對(duì)癌痛患者口服羥考酮控釋片藥代動(dòng)力學(xué)的潛在影響。

由于阿瑞匹坦腸道濃度較血藥濃度高，口服聯(lián)合用藥受腸道CYP3A4抑制作用影響的程度較靜注給藥大。因此，本試驗(yàn)這一結(jié)果可能對(duì)靜注羥考酮不適用。雖然給藥前1天的羥考酮及其代謝產(chǎn)物的谷濃度與給藥前2天的羥考酮及其代謝產(chǎn)物的谷濃度相似，但第3天聯(lián)合阿瑞匹坦后的這些谷濃度均高于第1、2天。這表明穩(wěn)態(tài)時(shí)單用羥考酮控釋片的谷濃度未見日間變異性(見表4)。同時(shí)，羥考酮控釋片聯(lián)合阿瑞匹坦與單用羥考酮控釋片的幾何平均AUC0-8和谷濃度之比分別為1.25(0.98～1.96)和1.65(0.54～3.41)，個(gè)體間變異系數(shù)較廣。

綜上所述，阿瑞匹坦因抑制CYP3A4介導(dǎo)的N-去甲基作用使羥考酮藥量增加25%。多劑量服用羥考酮控釋片治療癌痛的患者臨床使用阿瑞匹坦可顯著改變血藥濃度水平，但無(wú)需在癌痛患者臨床合用阿瑞匹坦過(guò)程中改變羥考酮控釋片的劑量。

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(編校：譚玲)

Effect of aprepitant on pharmacokinetics of cancer chemotherapy patients with oral oxycodone controlled release tablets

WANG Shao-zhi1,CHAI Lian-hai2, ZHANG Yong2, QIU Zhi-hong3

(1.Department of Pharmacy，Tangshan Worker’s Hospital,Tangshan 063500,China；2.Department of Oncology，Tangshan Worker’s Hospital,Tangshan 063500,China；3 Department of Pharmacy, Hebei People’s Hospital, Shijiazhuang 050051,China)

ObjectiveTo investigate effect of the mild CYP3A4 inhibitor aprepitant on the pharmacokinetics of orally administered controlled-release (CR) oxycodone. MethodsThis study designed was an single-sequence with two phases in cancer patients with pain who continued to be administered orally with multiple doses of CR oxycodone every 8 or 12 hours. Plasma concentration of oxycodone and its metabolites were measured up to 8 hours after administration as follows: on day 1, CR oxycodone was administered alone; on day 2, CR oxycodone was administered with aprepitant (125 mg, at the same time of oxycodone dosing in the morning). The steady-state trough concentrations (Css) were measured from day 1 to day 3. ResultsAprepitant increased the area under the plasma concentration-time curve (AUC0-8) of oxycodone by 25% (P<0.001) and of oxymorphone by 34% (P<0.001), as well as decreased the AUC0-8 of noroxycodone by 14% (P<0.001). Moreover, aprepitant increased Css of oxycodone by 57% (P=0.001) and of oxymorphone by 36% (P<0.001) and decreased Css of noroxycodone by 24% (P=0.02) at day 3 compared to day 1. ConclusionThe clinical use of aprepitant in patients receiving multiple doses of CR oxycodone for cancer pain significantly altered plasma concentration levels, but would not appear to need modification of the CR oxycodone dose.

aprepitant；oxycodone；pharmacokinetics

王紹志，男，碩士，主管藥師，研究方向：藥理學(xué)，E-mail：wangshaozhits@163.com。

R441.1

A

1005-1678(2015)06-0133-04