蘇廣勝綜述 谷秀審校

2019年12月湖北省武漢市出現(xiàn)不明原因肺炎，我國科學(xué)家于2020年1月7日從患者體內(nèi)分離出新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus ，2019-nCoV)，并對2019-nCoV進(jìn)行基因組測序。2019-nCoV的基因序列與非典型性肺炎病毒(SARS coronavirus，SARS-CoV)相似程度至少達(dá)70%，國際病毒分類委員會(huì)正式命名為SARS-CoV-2。國家衛(wèi)健委采取了非常適當(dāng)和及時(shí)的應(yīng)對措施，包括及時(shí)發(fā)現(xiàn)病例，并對目前已隔離的患者進(jìn)行回顧性調(diào)查。目前關(guān)于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床信息非常有限，尤其是新型冠狀病毒肺炎治療方面。由于新型冠狀病毒肺炎傳染性強(qiáng)，無效果明確的治療藥物，因此盡快找到有效的治療藥物非常有必要。本文旨在對目前新型冠狀病毒肺炎的抗病毒治療藥物進(jìn)行歸納、總結(jié)，為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 臨床特征及病理學(xué)特征

新型冠狀病毒屬于β組的冠狀病毒，目前研究顯示與蝙蝠SARS冠狀樣病毒同源性達(dá)85%以上。人群普遍易感，經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播。感染后以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙等。多數(shù)患者預(yù)后良好，但高齡患者及合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后不佳。截止目前為止，無針對COVID-19的疫苗和抗病毒藥物。

針對COVID-19死亡患者的病理報(bào)告顯示，患者死亡前有肺泡彌漫性損傷并形成透明膜，并伴有肝臟中度微血管脂肪性變性，在肝小葉匯管區(qū)發(fā)現(xiàn)輕度活動(dòng)性炎性反應(yīng)。心臟組織除有少量單核炎性細(xì)胞浸潤外，無其他實(shí)質(zhì)性損害。此外，患者體內(nèi)T細(xì)胞過度激活，表明體內(nèi)免疫損傷嚴(yán)重。

2 目前臨床上經(jīng)驗(yàn)性治療COVID-19的藥物

依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》，針對新冠肺炎現(xiàn)階段可選用的抗病毒治療藥物分為以下3類。

2.1 已用于治療其他病毒感染的廣譜抗病毒藥物

2.1.1 干擾素α:干擾素α是一種由白細(xì)胞產(chǎn)生的低分子蛋白，具有多種生物活性，其中一種重要的生物活性就是廣譜的抗病毒作用。干擾素α在病毒復(fù)制的不同階段發(fā)揮抗病毒作用，包括入侵、脫殼、轉(zhuǎn)錄、翻譯的起始及成熟、組裝及釋放過程。2003年國外研究證明干擾素α對SARS-CoV有抗病毒作用[1]。2015年國外研究發(fā)現(xiàn)干擾素α可以預(yù)防MERS-CoV感染，同時(shí)在感染早期可以有效抑制病毒[2]，2019年國內(nèi)學(xué)者何密魯?shù)萚3]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究，共納入46例甲型流感病毒肺炎患兒，對照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用干擾素α霧化吸入，試驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組患兒咳嗽、呼吸困難、肺部啰音消失及退熱時(shí)長均明顯短于對照組，從而得出結(jié)論，注射用干擾素α霧化吸入可以改善臨床治療效果。此外，從2003年至今，諸多文獻(xiàn)報(bào)道干擾素α對SARS-CoV、MERS-CoV等病毒具有廣譜抗病毒作用[4-5]。SARS-CoV-2的基因序列與SARS-CoV相似程度至少達(dá)70%，因此目前指南中也提到COVID-19治療采用干擾素α霧化吸入，推薦程度為低級別[6]。

2.1.2 阿比多爾：阿比多爾是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，在中國用于甲型、乙型流感病毒導(dǎo)致的上呼吸道感染，它能夠抑制病毒對于宿主細(xì)胞的黏附并阻止其侵入人體細(xì)胞內(nèi)部，同時(shí)可促進(jìn)人體干擾素的合成，從而可以預(yù)防流感病毒侵襲，治療流感病毒感染。曹瑜[7]進(jìn)行了一項(xiàng)阿比多爾片治療急性呼吸道病毒感染有效性的研究，共納入96例患者，對照組48例，給予利巴韋林治療，觀察組48例，給予阿比多爾治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組總有效率為93.75%，明顯高于對照組，表明阿比多爾治療急性呼吸道病毒感染療效顯著。2018年國內(nèi)的一項(xiàng)研究表明阿比多爾具有體外抑制MERS-CoV的作用[8]。2020年2月份，我國李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過初步體外細(xì)胞試驗(yàn)，得出結(jié)論，與無處理藥物的對照組相比，阿比多爾在較低濃度時(shí)可以有效抑制冠狀病毒，可達(dá)到對照組的60倍。目前阿比多爾被列入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》。

2.2 篩選數(shù)據(jù)庫依據(jù)作用機(jī)制尋得潛在抗SARS-CoV-2藥物

2.2.1 洛匹那韋/利托那韋：洛匹那韋/利托那韋是一種治療艾滋病病毒感染的藥物，洛匹那韋可以抑制艾滋病病毒復(fù)制過程的一個(gè)關(guān)鍵“蛋白酶”，但是洛匹那韋在體內(nèi)很快會(huì)被肝藥酶(主要為 CYP3A)分解；而利托那韋也是一種蛋白酶抑制劑，它可以強(qiáng)效抑制肝藥酶 CYP3A，從而提高洛匹那韋血藥濃度，因此二者合劑可以加強(qiáng)對抗艾滋病毒的能力[9]。研究發(fā)現(xiàn)洛匹那韋能抑制SARS-CoV主蛋白酶Mpro。2003年SARS流行期間，中國香港學(xué)者發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋合劑能降低急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率及病死率[10]。在FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)據(jù)庫中篩選出對MERS-CoV有抑制作用的藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)洛匹那韋在低濃度即可以抑制MERS-CoV活性，并且有研究顯示洛匹那韋/利托那韋可以降低感染MERS-CoV狨猴的病死率[11]。因此提出了采用洛匹那韋/利托那韋經(jīng)驗(yàn)性治療COVID-19。洛匹那韋/利托那韋也被國家衛(wèi)生健康委員會(huì)列入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》。

2.2.2 氯喹：氯喹與磷酸成鹽,制取氯喹磷酸鹽,起初它是一種主要用于控制瘧疾的藥物,也具有一定的抗阿米巴原蟲作用。同時(shí)有試驗(yàn)表明對某些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等亦有一定的作用[12-13]。氯喹已經(jīng)在臨床上使用了70余年，最近有報(bào)道稱氯喹具有潛在的廣譜抗病毒作用，它可以通過提高溶酶體內(nèi)的pH，從而阻止了病毒與細(xì)胞融合，進(jìn)而阻斷了病毒感染人體細(xì)胞。同時(shí)有研究表明，它可以干擾SARS-CoV細(xì)胞受體的糖基化，從而發(fā)揮抗病毒作用。SARS-CoV-2感染流行后，武漢病毒研究所進(jìn)行了體外試驗(yàn)研究，探索其為有效的抗SARS-CoV-2藥物。研究成果表明氯喹除了上述兩種抗病毒機(jī)制以外，在SARS-CoV-2入侵細(xì)胞后繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用。氯喹除了抗病毒作用，還具有免疫調(diào)節(jié)活性，可加強(qiáng)抗病毒作用。簡而言之，氯喹在病毒入侵前及入侵后都發(fā)揮著抗病毒作用[14]。因此《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中新增試用抗病毒藥物磷酸氯喹。

2.2.3 利巴韋林:利巴韋林是一種嘌呤核苷類似物，是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及與干擾素聯(lián)合使用治療丙型肝炎。在2003年SARS流行期間，被用于治療SARS-CoV感染，可明確降低病死率和氣管插管比例[15-17]。Almekhlafi等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，利巴韋林對MERS-CoV感染有一定治療效果。Omrani等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入了所在醫(yī)療中心2012年10月23日—2014年5月1日確診MERS-CoV病毒感染及伴發(fā)肺炎且需要輔助通氣治療的患者共44例，所有患者接受一般支持治療，2013年9月16日后確診患者(20例)給予利巴韋林口服聯(lián)合皮下注射α干擾素，試驗(yàn)結(jié)論表明，在嚴(yán)重的MERS-CoV感染患者中，利巴韋林和干擾素α-2a治療可顯著提高患者14 d的生存率。新型冠狀病毒肺炎流行后，我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，利巴韋林在病毒進(jìn)入細(xì)胞后發(fā)揮抗病毒作用，初步體外試驗(yàn)結(jié)果證明，利巴韋林可以抑制人體細(xì)胞株感染SARS-CoV-2[14]。根據(jù)以上證據(jù)，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中建議利巴韋林與干擾素聯(lián)合應(yīng)用。

2.3 根據(jù)SARS-CoV-2基因序列研制抗SARS-CoV-2特效藥物 重新研發(fā)抗病毒藥物，需要大量的人力、物力，最重要的是需要經(jīng)過體外試驗(yàn)、體內(nèi)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，需要很長一段時(shí)間才能成功應(yīng)用于臨床，對目前的疫情來說獲益不大。但也應(yīng)當(dāng)看到，隨著疫情解除，該病毒可能變異為與普通流感類似的冠狀病毒，長期在人際間傳播。因而亦需穩(wěn)步推進(jìn)對抗SARS-CoV-2特效藥物及疫苗等的研發(fā)工作。

瑞德西韋(remdesivir)是一種廣譜抗病毒核苷類似物，它通過抑制RNA依賴性的RNA聚合酶，較低濃度時(shí)就可以抑制病毒的胞內(nèi)復(fù)制。多項(xiàng)體外試驗(yàn)研究表明，瑞德西韋對多種人類及動(dòng)物的冠狀病毒有抑制作用[20-22]。一項(xiàng)關(guān)于瑞德西韋對抗SARS-CoV的動(dòng)物體內(nèi)研究顯示[23]，瑞德西韋可以降低感染SARS病毒小鼠肺內(nèi)病毒水平，減少病毒導(dǎo)致的肺功能損傷。同時(shí)也有研究表明[24]，在小鼠感染MERS-CoV前，給予瑞德西韋可以降低病死率，明顯減少小鼠肺部出血，減少肺部病毒量。

以上研究證明瑞德西韋對冠狀病毒有廣譜抗病毒作用，包括SARS-CoV、MERS-CoV。SARS-CoV-2基因組及被感染患者的臨床表現(xiàn)與SARS-CoV、MERS-CoV相似，因此推測瑞德西韋針對SARS-CoV-2可能有效。美國對首例COVID-19患者于住院第7天應(yīng)用了瑞德西韋，臨床癥狀得到明顯改善[25]。值得說明的是，該藥針對埃博拉病毒只進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]，因此其對SARS-CoV-2感染的治療效果有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

2.4 傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療COVID-19的探索 具有中國特色的中藥在治療既往病毒性傳染病暴發(fā)時(shí)發(fā)揮了重要治療作用，因而在本次新型冠狀病毒肺炎流行期間再次受到了關(guān)注。連花清瘟膠囊中包含多味具有抗病毒作用的中藥成分(如甘草)。已有研究證明甘草的提取物甘草酸可抑制病毒的復(fù)制，并已在臨床上治療HCV感染。2003年SARS流行后，為防止再次爆發(fā)流行，我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所專家朱舜亞等[27]完成的一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究表明連花清瘟膠囊有較好的抗SARS-COV 效果。Ding等[28]等結(jié)合了細(xì)胞毒性及抗病毒特性研究了連花清瘟在治療呼吸道感染病方面的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在使用連花清瘟治療后，小鼠體內(nèi)的流感病毒(如高致病性H7N9禽流感)基因表達(dá)被抑制，使其增殖受阻。連花清瘟還降低了實(shí)驗(yàn)小鼠肺部的病毒滴度及感染早期的細(xì)胞因子炎性水平。多項(xiàng)研究表明，連花清瘟可作為應(yīng)對多種流感病毒的廣譜抗病毒藥物。

2020年2月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院程德忠等[29]進(jìn)行了回顧性研究，分析了54例新型冠狀病毒肺炎患者，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用連花清瘟膠囊，得出結(jié)果總有效率為81.6%，表明連花清瘟膠囊可明顯緩解新型冠狀病毒肺炎普通型患者咳嗽、發(fā)熱、發(fā)力等癥狀。同時(shí)期武漢科技大學(xué)附屬華潤武鋼總醫(yī)院呂睿冰等[30]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，連花清瘟膠囊可以明顯改善新型冠狀病毒肺炎臨床診斷病例的癥狀，降低轉(zhuǎn)為重型病例的比例，同時(shí)可縮短發(fā)熱時(shí)間。以上研究成果揭示了連花清瘟膠囊作為復(fù)方中藥制劑在新型冠狀病毒肺炎及SARS治療方面的特色優(yōu)勢。因此，第六版方案中提到在醫(yī)學(xué)觀察期如患者有乏力伴發(fā)熱癥狀，給予連花清瘟膠囊治療。

此外，在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中對確診病例的治療還推薦“清肺排毒湯”，針對輕型及普通型患者亦有很好的療效。

3 小 結(jié)

根據(jù)既往的文獻(xiàn)報(bào)道及研究成果，以及SARS-CoV-2感染流行以來進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室研究，干擾素α、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹及利巴韋林等藥物目前可應(yīng)用于新型冠狀病毒感染臨床治療，均在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》提及，中藥連花清瘟等復(fù)方抗病毒藥物亦有很好的療效。但是上述藥物在治療新型冠狀病毒感染的臨床效果尚缺乏大規(guī)模臨床研究，因此在使用上述藥物的過程中，既是探索的過程，也是積累治療經(jīng)驗(yàn)的過程。在使用上述藥物前應(yīng)仔細(xì)評估患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，在藥物治療過程中注意有無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及時(shí)停藥，并給予對癥治療。