康 輝 周偉莉 熊 茜 李 杏 萬(wàn) 仟 侯 勇

隨著分析工具和方法的飛速進(jìn)步，基因組測(cè)序的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本急劇下降[1]，基因組學(xué)研究與臨床的結(jié)合愈加緊密，研究規(guī)模和范圍也大大擴(kuò)展。這些研究推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，在科研倫理審查中的分量日漸增加。

基因組學(xué)研究所需的組織、細(xì)胞等遺傳材料采集方式一般較便捷，少量材料即可產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)。常用研究材料和數(shù)據(jù)既可源于臨床診療活動(dòng)廢棄的生物材料(血液、組織液、活檢組織、手術(shù)切除組織)，也可來(lái)自唾液(含口腔上皮脫落細(xì)胞)、毛囊細(xì)胞甚至糞便(含腸道上皮脫落細(xì)胞)等資源提供者易于自行留樣的材料[2]。少數(shù)需特殊手段如切除手術(shù)、胚胎植入前篩查、羊水穿刺、腫瘤組織活檢才能獲得的，其采集一般與診療活動(dòng)伴隨進(jìn)行，且無(wú)需顯著多于診療所需。因此，資源提供者(受試者，含其監(jiān)護(hù)人)留樣的順從性往往較高。但這種“順從留樣”實(shí)質(zhì)未必等于“同意提供”。所獲取的同意形式上常體現(xiàn)為“入院告知書”或“診療告知書”的概括性條款，如“我院可能會(huì)使用少許標(biāo)本進(jìn)行醫(yī)學(xué)科學(xué)研究”或“我授權(quán)醫(yī)師對(duì)手術(shù)切除的組織進(jìn)行處置”。這種告知難以使資源提供者充分知情，也未明示其應(yīng)享有的選擇權(quán)和退出權(quán)。這樣的“同意”是否能被視為合格的“知情同意”(informed consent)值得商榷。研究者使用這樣采集留存的材料開展基因組學(xué)研究，需要倫理委員會(huì)逐項(xiàng)審慎考量，并共同承擔(dān)保護(hù)資源提供者權(quán)益的責(zé)任。

研究者如果不是計(jì)劃以具體知情同意(specific consent)方式收集和分析遺傳材料，而是使用以廣泛同意(broad consent)或一攬子同意(blanket consent)方式收集材料，倫理審查就涉及是否同意研究者免除再次知情同意的問(wèn)題。

原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2016年以第11號(hào)委主任令形式發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(以下簡(jiǎn)稱“11號(hào)令”)第三十八條規(guī)定，需要再次簽署知情同意書的情形包括：“(二)利用過(guò)去用于診斷、治療的有身份標(biāo)識(shí)的樣本進(jìn)行研究的；(三)生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)中有身份標(biāo)識(shí)的人體生物學(xué)樣本或者相關(guān)臨床病史資料，再次使用進(jìn)行研究的?！钡谌艞l規(guī)定倫理委員會(huì)可以免除簽署知情同意書的條件是：“(一)利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無(wú)法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的；(二)生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的?！盵3]可見，11號(hào)令規(guī)定的適用“已無(wú)法找到受試者”，或僅免除資源提供者再次具體的知情同意。

國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)2016年共同修訂的《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則》第4版(以下簡(jiǎn)稱“CIMOS 2016”)準(zhǔn)則11對(duì)“研究者試圖使用過(guò)去收集和儲(chǔ)存的材料同時(shí)又沒(méi)有獲得捐贈(zèng)者對(duì)數(shù)據(jù)未來(lái)研究的知情同意”提出免除知情同意的指導(dǎo)原則是：“(1)不免除知情同意，研究不可能或不可行；(2)研究具有重要社會(huì)價(jià)值；(3)研究對(duì)參與者或所在群體的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)。”[4]與11號(hào)令的規(guī)定相比，CIOMS 2016免除知情同意的范圍似乎更廣。

審查實(shí)踐中，11號(hào)令和CIOMS 2016相關(guān)準(zhǔn)則的適用應(yīng)結(jié)合研究的具體情境進(jìn)行。

1 基因組學(xué)研究申請(qǐng)免除知情同意的典型案例

對(duì)于基因組學(xué)研究，CIOMS 2016規(guī)定的條件(1)“不免除知情同意，研究不可能或不可行”實(shí)質(zhì)為尋回資源提供者并獲取知情同意“不可能或不可行”，亦即11號(hào)令“無(wú)法找到該受試者”。如留存材料的身份標(biāo)識(shí)不明，資源提供者自然難以通過(guò)常規(guī)途徑尋回。如果身份標(biāo)識(shí)明確，則有可能有以下情況。

1.1 研究材料或信息具有身份標(biāo)識(shí)但知情同意范圍未覆蓋研究范圍

案例1:某研究者欲以合作單位近年開展細(xì)胞保存服務(wù)時(shí)處理樣品所產(chǎn)生的棄置血漿(約40ml/人·份)為基底液，與腫瘤細(xì)胞系批量混合后研發(fā)腫瘤DNA液體活檢的標(biāo)準(zhǔn)品。然而細(xì)胞保存的知情同意書和服務(wù)協(xié)議，未考慮和提及醫(yī)療廢棄物的研究用途。研究者希望變“廢”為“寶”，申請(qǐng)免除知情同意匿名使用。倫理委員會(huì)認(rèn)為細(xì)胞保存服務(wù)仍在有效期，要求研究者通過(guò)合作單位聯(lián)系服務(wù)對(duì)象征集知情同意。首輪征詢以電子郵件進(jìn)行，回復(fù)率23%，已回復(fù)郵件中同意率達(dá)97%。研究者稱服務(wù)對(duì)象受教育程度普遍較高，可充分理解科研活動(dòng)，已回復(fù)的同意率極高，未回復(fù)的視作默認(rèn)同意或已“無(wú)法找到”，申請(qǐng)推進(jìn)科研活動(dòng)。倫理委員會(huì)認(rèn)為已回復(fù)人群的高同意率不代表未回復(fù)人群的意愿，77%的未回復(fù)率不能忽視，服務(wù)有效期內(nèi)“無(wú)法找到受試者”不成立。后倫理委員會(huì)委托合作單位隨機(jī)抽取部分對(duì)象電話調(diào)查，發(fā)現(xiàn)被調(diào)查者在完全了解研究?jī)?nèi)容后有相當(dāng)比例明確表示不同意，之前不回復(fù)是對(duì)研究?jī)?nèi)容不了解或不愿被打擾。因此，倫理委員會(huì)的判斷得以證實(shí)，未通過(guò)免除知情同意申請(qǐng)。

“無(wú)法找到受試者”具有一定表面性。研究者往往以獲得的研究材料已編碼化為由聲稱“無(wú)法聯(lián)系”受試者。實(shí)際上，編碼記錄可以通過(guò)資源采集方回溯。倫理審查應(yīng)深入剖析“無(wú)法聯(lián)系”的真實(shí)原因。“無(wú)法找到”的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)設(shè)定為該材料初始采集機(jī)構(gòu)所保留的聯(lián)系方式均告失效或研究時(shí)點(diǎn)明顯超出資源提供者期望生存期。

1.2 研究材料或信息已具有廣泛知情同意

包括CIOMS 2016在內(nèi)的諸多指南和研究性文章認(rèn)可，由于研究的確切內(nèi)容往往未知，所以在樣本采集時(shí)不可能獲得具體的知情同意，采用廣泛的知情同意“可以接受”[3,5]。使用這些樣本應(yīng)通過(guò)倫理審查機(jī)制對(duì)申請(qǐng)逐項(xiàng)把關(guān)，保護(hù)資源提供者。

案例2:2018年Cell的一項(xiàng)回顧性研究分析了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(Non-invasive Prenatal Testing,NIPT)2011年～2014年間產(chǎn)生的141 431例基因組大數(shù)據(jù)，產(chǎn)生大量科學(xué)發(fā)現(xiàn)。在該研究設(shè)計(jì)和倫理審查階段，倫理委員會(huì)檢視到知情同意書模板已注明“我同意在去掉個(gè)人信息后，檢測(cè)數(shù)據(jù)可供(經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的)研究參考”，即具有廣泛知情同意；由于NIPT數(shù)據(jù)測(cè)序深度(sequencing depth)平均不足0.1x(即個(gè)體基因組測(cè)序量不到全基因組的1/10)，遠(yuǎn)小于常規(guī)意義的全基因組測(cè)序(個(gè)人基因組測(cè)序深度已普遍達(dá)到30x～100x)，該項(xiàng)申請(qǐng)定位為群體分析，不對(duì)個(gè)體特征進(jìn)行深度挖掘，大數(shù)據(jù)分析的預(yù)期結(jié)果降低特定群體社會(huì)評(píng)價(jià)的可能性很小，因此同意研究者使用未聲明退出(opt-out)的數(shù)據(jù)，免除再次獲得知情同意。此外，因?yàn)閲?guó)家規(guī)定檢測(cè)剩余標(biāo)本、信息和資料的保存期限應(yīng)不少于3年以備追溯復(fù)核，故研究者申請(qǐng)對(duì)隨機(jī)篩選的40例過(guò)期剩余復(fù)核樣本進(jìn)行15x測(cè)序，驗(yàn)證0.1x低深度數(shù)據(jù)分析方法有效性，且15x測(cè)序數(shù)據(jù)也不進(jìn)行個(gè)體特征分析或公開發(fā)表。倫理委員會(huì)也予批準(zhǔn)。該研究結(jié)果連同其研究范式在同行評(píng)議中得到廣泛認(rèn)可[6-7]。

2 免除個(gè)人具體知情同意審查的倫理考量

CIOMS 2016免除個(gè)人具體知情同意審查的條件(2)“社會(huì)價(jià)值”的判定與其他研究的倫理審查程序無(wú)異，在此不予贅述。另一關(guān)鍵依據(jù)是條件(3)，即研究對(duì)參與者或所在群體的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)。

審查實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，某些知情同意書對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)的描述往往只詳細(xì)描述采樣風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)數(shù)據(jù)分析利用風(fēng)險(xiǎn)一筆帶過(guò)或者忽視，客觀上使受試者(資源提供者)未充分知情。倫理審查應(yīng)把這兩種風(fēng)險(xiǎn)區(qū)分評(píng)估。如前文論證，如采樣風(fēng)險(xiǎn)被視作不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)[8]，則數(shù)據(jù)分析利用風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)側(cè)重于分析結(jié)果潛在受益、隱私保護(hù)和意外發(fā)現(xiàn)等方面。

2.1 再次獲取知情同意對(duì)資源提供者的風(fēng)險(xiǎn)受益

案例3:某研究者與某市婦幼保健院合作，利用該院積存的400例0歲～5歲死亡兒童出生體檢干血片從基因組層面分析早夭因素。研究者以該研究對(duì)社會(huì)群體有利、對(duì)個(gè)體無(wú)害、再次知情同意操作困難為由申請(qǐng)直接開展研究。倫理委員會(huì)認(rèn)為干血片作為死亡兒童留存的唯一遺傳材料，攜帶的遺傳學(xué)信息可被適齡父母(即理論上還擁有生育力的父母)用作二胎生育指導(dǎo)，一旦消耗不可再生，具有個(gè)體“稀缺性”，不應(yīng)完全被視為廢棄物。雖然再次聯(lián)系有一定難度，但增加了資源提供者(適齡父母)的選擇機(jī)會(huì)，使其潛在受益大于風(fēng)險(xiǎn)。基于“有利”最大化原則，倫理委員會(huì)不同意研究者在不聯(lián)系父母(監(jiān)護(hù)人)的情況下直接使用樣本，要求通過(guò)醫(yī)院嘗試再次獲取具體知情同意。在項(xiàng)目開展過(guò)程中，研究者逐漸認(rèn)識(shí)到再次征求父母知情同意其實(shí)也平衡了研究者和合作醫(yī)院的責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 遺傳信息隱私保護(hù)

生物醫(yī)學(xué)研究中研究對(duì)象編碼化或匿名化是公認(rèn)的可保護(hù)受試者隱私的有效方法。但與其他個(gè)體識(shí)別性較弱的材料和信息不同，遺傳資源所攜帶的數(shù)據(jù)和公開數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)后更易還原資源提供者的身份信息，甚至追蹤到其親屬?！扒嘶蚪M計(jì)劃”3名匿名志愿者的身份就曾由此被識(shí)別[9]。在我國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)遺傳歧視案例、“反遺傳歧視”立法還不健全的情形下，涉及基因組學(xué)研究的隱私保護(hù)應(yīng)格外審慎，特別避免研究結(jié)果可能降低個(gè)體的社會(huì)評(píng)價(jià)[10]。

2.3 意外發(fā)現(xiàn)

案例4：某研究者推測(cè)NIPT檢測(cè)如果數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常，部分原因可能是受檢者自身疾病(如腫瘤)的干擾，申請(qǐng)直接調(diào)取原始數(shù)據(jù)分析。該NIPT檢測(cè)剩余樣本和信息的科研用途也已獲得廣泛知情同意，但知情同意中并未預(yù)見和提及腫瘤。考慮到研究的預(yù)期發(fā)現(xiàn)明顯超出原檢測(cè)范圍，對(duì)資源提供者有重大影響，倫理委員會(huì)依據(jù)知情同意書中提及受檢者應(yīng)接受必要的回訪，不同意研究者免除知情同意，要求研究者修改方案，與資源采集方合作借助醫(yī)學(xué)隨訪取得擬入組研究對(duì)象的再次具體知情同意。該研究后續(xù)確實(shí)揭示了孕期腫瘤與NIPT檢測(cè)數(shù)據(jù)異常的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，為孕期腫瘤的發(fā)現(xiàn)提供新的精準(zhǔn)手段，也使得部分接受隨訪和再次知情同意征集的研究對(duì)象直接受益[11]。

如果倫理審查不考慮意外發(fā)現(xiàn)，輕易免除具體知情同意，都有可能減損資源提供者的權(quán)益：假如意外發(fā)現(xiàn)完全不反饋，那么資源提供者就喪失了相關(guān)的醫(yī)療機(jī)會(huì)；假如直接告知，那么資源提供者可能因?yàn)椴](méi)有做好心理準(zhǔn)備，會(huì)受到巨大的身心沖擊。這會(huì)將研究者和倫理審查機(jī)構(gòu)都陷入尷尬甚至糾紛中。意外發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是否反饋，基本原則是結(jié)果是否可靠、是否具有干預(yù)措施。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)的指南具體描述了遺傳咨詢需要告知資源提供者(受試者)的若干種意外發(fā)現(xiàn)，倫理審查可以參考[12]。

3 討論

世界醫(yī)學(xué)會(huì)(World Medical Association,WMA)2019年10月修訂的大會(huì)聲明(EthicalConsiderationsRegardingtheUseofGeneticsinHealthCare)指出，以基因組數(shù)據(jù)為核心的基因信息具有以下特點(diǎn)：(1)基因信息可以用于識(shí)別個(gè)體；(2)基因分析能夠大量產(chǎn)出個(gè)體的詳細(xì)信息；(3)基因分析可能產(chǎn)生額外發(fā)現(xiàn)(additional findings)；(4)基因分析所得信息的充分含義尚不明確；(5)個(gè)體基因信息不可能完全匿名化，去身份識(shí)別的基因信息仍然可能被重識(shí)別；(6)基因數(shù)據(jù)蘊(yùn)含的信息不僅牽涉受檢者，也影響與其有遺傳關(guān)系的個(gè)體；(7)個(gè)體基因檢測(cè)勢(shì)必需要醫(yī)生使用受檢者或與其有遺傳關(guān)系個(gè)體的醫(yī)療信息。因此，基因組學(xué)研究的倫理審查應(yīng)有別于其他生物醫(yī)學(xué)觀察性研究的審查[13]。遺傳信息的個(gè)體特異性、終身伴隨性和族群相關(guān)性應(yīng)成為影響倫理考量的核心要素[14-15]。

2019年7月1日生效的《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》規(guī)定獲得人類遺傳資源應(yīng)尊重資源提供者的隱私，取得其事先知情同意，保護(hù)其合法權(quán)益。倫理委員會(huì)今后原則上不應(yīng)受理和批準(zhǔn)新采集遺傳資源完全免除知情同意的研究申請(qǐng)。使用過(guò)往留存樣本開展研究申請(qǐng)免除個(gè)人具體知情同意的，倫理審查應(yīng)嚴(yán)格把握相關(guān)法規(guī)和指南設(shè)定的條件。

CIOMS 2016同時(shí)推薦了具體知情同意和廣泛知情同意都可用于生物材料及相關(guān)數(shù)據(jù)的收集、存儲(chǔ)和使用[4]。后者在綜合型生物樣本庫(kù)中的應(yīng)用正逐漸擴(kuò)大[16]。CIOMS 2016還指明，“廣泛知情同意的倫理可接受性有賴于適當(dāng)?shù)墓芾怼?。倫理審查并不能因?yàn)橐延袕V泛知情同意而削減研究者的責(zé)任義務(wù)，反而應(yīng)強(qiáng)化對(duì)資源提供者權(quán)益的保護(hù)，增進(jìn)和維護(hù)社會(huì)信任。

就基因組學(xué)研究而言，如果研究方案使用的測(cè)序數(shù)據(jù)量不大(深度較低或覆蓋度較小)，僅涉及相關(guān)突變位點(diǎn)、突變頻率，可以酌情免除具體的知情同意。如果使用個(gè)體全基因組高深度數(shù)據(jù)，或深度分析個(gè)人特征，不建議免除。此外，審查還應(yīng)考量遺傳材料的稀缺性、隱私保護(hù)和意外發(fā)現(xiàn)。一旦批準(zhǔn)免除，需要定期跟蹤，不能“一免了之”。隨著信息技術(shù)的進(jìn)步和公眾隱私意識(shí)的廣泛增強(qiáng)，有條件地獲取再次知情同意是一種與廣泛知情同意相配套、增進(jìn)資源提供者(受試者)對(duì)研究?jī)?nèi)容充分知情、強(qiáng)化資源提供者對(duì)個(gè)人遺傳信息進(jìn)行有效控制的手段，應(yīng)該越來(lái)越多被鼓勵(lì)使用。