王雪，張寶喜，靳桂民，龔寧波，呂揚(yáng)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心晶型藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

晶型是固體藥物存在的狀態(tài)，一種藥物可以存在多種晶型，同一種藥物的不同晶型，在體內(nèi)可能會(huì)有不同的溶解和吸收速率，其制劑的溶出和釋放也因此產(chǎn)生差異，進(jìn)而影響藥物的臨床療效和安全性[1]。因此，藥物的晶型可以作為繼藥物結(jié)構(gòu)保護(hù)之后的二次知識(shí)產(chǎn)權(quán)進(jìn)行專利保護(hù)[2]，晶型專利作為一把雙刃劍，原研企業(yè)可以以此來(lái)增加藥物的保護(hù)期限，對(duì)仿制藥形成專利障礙；而非原研企也可以通過(guò)研發(fā)不同晶型來(lái)申請(qǐng)專利保護(hù)，突破專利壁壘[3]。近年來(lái)，藥物晶型專利數(shù)量正逐年增加，但同時(shí)也存在著專利穩(wěn)定性不強(qiáng)、保護(hù)內(nèi)容不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)戎T多問(wèn)題，不同制藥企業(yè)之間的晶型專利糾紛屢見不鮮。鑒于以上現(xiàn)象，筆者從晶型藥物藥效作用角度出發(fā)，將近些年的晶型專利無(wú)效案例進(jìn)行了分類匯總并展開分析，期望能為晶型專利的撰寫、申請(qǐng)以及審查提供行之有效的建議。

1 抗腫瘤類晶型藥物

近些年來(lái)，抗腫瘤類藥物的晶型無(wú)效案例此起彼伏，其中較為典型的就是“甲磺酸伊馬替尼”案例和 “甲磺酸阿帕替尼”案例。

1.1甲磺酸伊馬替尼 甲磺酸伊馬替尼(商品名：格列衛(wèi))是一種選擇性酪氨酸激酶小分子抑制藥，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著。該藥由瑞士諾華制藥有限公司(以下稱“諾華制藥”)研發(fā)，1998年在中國(guó)申請(qǐng)專利[4]，2002年正式在中國(guó)銷售。該藥用于治療胃腸道基質(zhì)瘤的專利[5]經(jīng)江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司請(qǐng)求無(wú)效后在2015年被宣告無(wú)效。隨后，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司(以下稱“石藥歐意”)再次請(qǐng)求諾華制藥的伊馬替尼晶型專利(專利號(hào)：CN98807303)無(wú)效。

諾華制藥的伊馬替尼晶型專利要求保護(hù)的是一種含β-變體結(jié)晶的伊馬替尼與甲磺酸成鹽的新晶型，該項(xiàng)專利稱“該化合物在這些公開文獻(xiàn)中僅列舉了其游離形式，而沒有列舉成鹽形式，現(xiàn)在出人意料的發(fā)現(xiàn)在該化合物的甲磺酸鹽中可在某些條件下存在一種晶型(β晶型)，且這種晶型具有非常有益的特性”。而無(wú)效請(qǐng)求人石藥歐意提供的證據(jù)[6]表明，1996年已有論文報(bào)道甲磺酸伊馬替尼具有抗腫瘤活性，早于諾華制藥的伊馬替尼晶型專利；1986年，賀金山[7]也進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道。鑒于此，2017年，伊馬替尼晶型專利(CN98807303)由于不具備創(chuàng)造性被宣告全部無(wú)效。

格列衛(wèi)案例說(shuō)明，藥物晶型是否具有創(chuàng)造性，是專利申請(qǐng)、審批以及仿制藥上位的關(guān)鍵因素。化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相似的化合物，要求較已知化學(xué)產(chǎn)品必須產(chǎn)生預(yù)料不到的用途或效果，才算具有創(chuàng)造性。其中化合物關(guān)鍵在于核心活性結(jié)構(gòu)。晶體與已知化合物、其鹽或酯等衍生物之間，由于它們都具有相同的活性結(jié)構(gòu)，則認(rèn)為它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上是接近的[3]。論文報(bào)道和專利中的化合物核心結(jié)構(gòu)均為伊馬替尼，諾華制藥的甲磺酸成鹽的引入，可以認(rèn)為是在得知化合物的藥理作用后，專業(yè)技術(shù)人員通過(guò)結(jié)晶等技術(shù)手段衍生化處理，具有顯而易見性，因而不具有創(chuàng)造性。

1.2甲磺酸阿帕替尼 甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦)是引起醫(yī)藥界人員廣泛關(guān)注的典型案例。阿帕替尼是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司(以下稱“恒瑞醫(yī)藥”)開發(fā)的1.1類新藥，是胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，2014 年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于既往至少接受過(guò) 2 種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者[8]。上海宣創(chuàng)生物科技有限公司(以下稱“宣創(chuàng)生物”)以艾坦活性成分晶型落入其ZL201510398190.1號(hào)專利的保護(hù)范圍為由訴訟恒瑞醫(yī)藥侵權(quán)[9]。當(dāng)被訴侵權(quán)后，最常見的做法便是反訴原專利無(wú)效，因此，恒瑞醫(yī)藥亦請(qǐng)求宣創(chuàng)生物的專利無(wú)效。而實(shí)際上，恒瑞醫(yī)藥在宣創(chuàng)生物的ZL201510398190.1號(hào)專利之前已有關(guān)于阿帕替尼的專利。

雙方爭(zhēng)議的關(guān)鍵點(diǎn)在于宣創(chuàng)生物的專利中請(qǐng)求保護(hù)的“一水合甲磺酸鹽”能否享有在先申請(qǐng)201410323412.9的優(yōu)先權(quán)。專利復(fù)審委員會(huì)審理后認(rèn)為，“一水合甲磺酸鹽”的含水量約為 3.52%，與優(yōu)先權(quán)文件中記載的相關(guān)含水量差別較大，不具有唯一對(duì)應(yīng)關(guān)系，不屬于在先文件能夠得到的技術(shù)內(nèi)容，且具有相同粉末X射線衍射衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的水含量并屬于相同的水合物[10-11]，從而認(rèn)為不屬于相同的主題，不能享有在先申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。最終，宣創(chuàng)生物的在先申請(qǐng)專利成為現(xiàn)有技術(shù)，其ZL201510398190.1號(hào)專利相對(duì)于恒瑞醫(yī)藥的在先申請(qǐng)和公知常識(shí)的結(jié)合不具有創(chuàng)造性，因此被宣告專利全部無(wú)效。

艾坦案例從一方面揭露了國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)于晶型保護(hù)的認(rèn)識(shí)不足，在藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)的長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃方面仍有欠缺，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)確實(shí)有待加強(qiáng)。恒瑞醫(yī)藥早有關(guān)于阿帕替尼的專利，但并未意識(shí)到晶型保護(hù)的重要性，給其他企業(yè)留下了空間，涉案專利是恒瑞醫(yī)藥CN104072413A專利的“改良型”專利，由此造成專利糾紛。其中晶型的保護(hù)與否，是專利突破的關(guān)鍵點(diǎn)。

2 抗病毒類晶型藥物

抗病毒類晶型藥物，近些年比較典型的有江蘇正大天晴醫(yī)藥有限公司(以下稱“正大天晴”)與天津藥物研究院的“阿德福韋酯”，吉利德科學(xué)公司(以下稱“吉利德”)擁有的“富馬酸替諾福韋酯”以及雅培公司持有的“利托那韋”。

2.1阿德福韋酯 阿德福韋酯主要用于慢性乙型肝炎的治療。正大天晴于2002年提出發(fā)明專利“匹伏阿德福韋酯”的申請(qǐng)，在2005獲得授權(quán)，專利號(hào)為CN02137905.X[12]；而2002年，天津藥物研究院也提出了“阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”的專利申請(qǐng)，在2007年被授權(quán)，專利號(hào)為CN02148744.8[13]。正大天晴作為原告，認(rèn)為天津藥物研究院所擁有的專利與之前公開保護(hù)的晶體相同，不具備新穎性。

針對(duì)保護(hù)晶體相同這一點(diǎn)，請(qǐng)求人和專利權(quán)人都認(rèn)可X射線衍射法在晶體結(jié)構(gòu)判斷中具有唯一性和專屬性。經(jīng)比對(duì)X射線衍射圖譜，兩個(gè)不同專利所要求保護(hù)的晶體峰形完全吻合，峰位置和峰強(qiáng)度也基本一致，唯一的區(qū)別是，天津藥物研究院公開了峰位置在3.68°(2θ)的小角度強(qiáng)峰。原告正大天晴所持專利的圖譜，經(jīng)橫坐標(biāo)測(cè)量補(bǔ)充，雖然也得到了在3.60°左右位置的強(qiáng)峰，但這種方式所獲得的數(shù)據(jù)不作為原始數(shù)據(jù)，因此合議組無(wú)法認(rèn)定雙方專利要求保護(hù)的為相同晶體，正大天晴的無(wú)效請(qǐng)求最終被駁回[14]。

X射線衍射法是判定兩個(gè)晶體是否相同的最直接手段，也是判斷晶型專利是否具備新穎性的重要依據(jù)。通過(guò)比對(duì)X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相同時(shí)，應(yīng)將X射線衍射圖譜進(jìn)行整體比對(duì)，比較二者的峰位置、峰強(qiáng)度以及峰形是否匹配[10-11]，其中峰位置尤其是小角度峰和強(qiáng)峰的峰位置匹配亦具有重大的鑒定意義[14-15]。所以，在專利撰寫時(shí)，至關(guān)重要的數(shù)據(jù)一定要清楚詳細(xì)，尤其是2θ小于5°的小角度特征峰，有時(shí)可發(fā)揮決定性作用[16]。

2.2富馬酸替諾福韋酯 富馬酸替諾福韋酯主要用于治療人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒感染，該藥為吉利德所有。吉利德于1998年獲得“含核苷酸類似物的組合物及其合成方法”專利授權(quán)，專利號(hào)為CN98807435.4[17]，該項(xiàng)專利要求保護(hù)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽這一結(jié)晶固體化合物。而北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所以該專利不具備創(chuàng)造性為由請(qǐng)求該專利無(wú)效。無(wú)效證據(jù)表明，已有文獻(xiàn)先于吉利德披露了替諾福韋酯抗治療人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的活性[18]，同時(shí)1996年公開的中國(guó)發(fā)明專利(95115544.X)申請(qǐng)書中，也提供了相關(guān)報(bào)道[19]。吉利德的專利雖然保護(hù)的是替諾福韋二吡呋酯的富馬酸鹽，但申請(qǐng)書中無(wú)法得出富馬酸鹽相比游離堿和其他鹽具有出人意料的最佳理化性質(zhì)的效果，更無(wú)法證實(shí)富馬酸鹽具有“良好的口服生物利用度”效果。由此可見，吉利德的專利所解決的技術(shù)問(wèn)題僅在于保持相同活性的情況下，通過(guò)將化合物轉(zhuǎn)化為鹽的形式，從而獲得成鹽化合物通常所具有的相對(duì)較高的溶解度和穩(wěn)定性等性質(zhì)。最終法院以不具有創(chuàng)造性為由宣判吉利德所持專利全部無(wú)效。

本案給了我們?cè)诰蛯＠麆?chuàng)造性方面明確的啟示：在化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麆?chuàng)造性的判斷中，如果本專利與對(duì)比文件具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，則本專利具備創(chuàng)造性的前提一般是本專利應(yīng)當(dāng)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果；如果僅是相對(duì)于對(duì)比文件的改進(jìn)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域普遍存在的動(dòng)機(jī)能夠作出的常規(guī)選擇，則認(rèn)定本專利不具有創(chuàng)造性。

2.3利托那韋 利托那韋臨床上主要用于治療人類免疫缺陷病毒感染，其專利為雅培公司所擁有。雅培公司于1999年申請(qǐng)專利保護(hù)“新的利托那韋多晶型結(jié)晶及其使用和制備方法”，專利號(hào)為CN1310715A[20]。在我國(guó)，羅氏制藥有限公司對(duì)該專利提出了無(wú)效請(qǐng)求。有證據(jù)顯示，美國(guó)1996年公開的專利號(hào)為US5567823A的利托那韋化合物專利，披露了結(jié)晶型利托那韋及其制備方法。由此，專利復(fù)審局委員會(huì)以僅利用常規(guī)結(jié)晶技術(shù)缺乏創(chuàng)造性和新穎性為由，宣告其發(fā)明專利權(quán)全部無(wú)效。

如果要求保護(hù)的發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)公開的技術(shù)方案相比存在區(qū)別技術(shù)特征，導(dǎo)致二者間存在實(shí)質(zhì)不同，則認(rèn)為該要求保護(hù)的發(fā)明具有新穎性。晶型藥物的新穎性判斷，可以從兩方面入手：一是將現(xiàn)有技術(shù)與專利所使用技術(shù)直接進(jìn)行比較判斷，如上文提到的對(duì)比阿德福韋酯兩個(gè)晶型的X射線衍射譜圖；另一個(gè)是在隱含公開或認(rèn)定公開的條件下，審查員來(lái)進(jìn)行質(zhì)疑和判斷該項(xiàng)專利是顯而易見能得出的技術(shù)，還是具有新穎性[15]。

3 心腦血管類晶型藥物

心腦血管類晶型藥物的專利無(wú)效案例，包括齊魯制藥有限公司(以下稱齊魯制藥)與北京四環(huán)制藥有限公司(以下稱“四環(huán)制藥”)糾紛多年的“馬來(lái)酸桂哌齊特”；法國(guó)施維爾實(shí)驗(yàn)室與浙江海華藥業(yè)有限公司(以下稱“海華藥業(yè)”)的“培哚普利叔丁胺鹽”；北京嘉林藥業(yè)股份有限公司(以下稱“嘉林藥業(yè)”)與沃尼爾·朗伯公司的“立普妥”；阿斯利康制藥有限公司(以下稱“阿斯利康”)與深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司(以下稱信立泰)的“替格瑞洛”；以及法國(guó)施維爾實(shí)驗(yàn)室與江蘇恒瑞的“伊伐布雷定”等。

3.1馬來(lái)酸桂哌齊特 馬來(lái)酸桂哌齊特用于治療心腦血管疾病，是四環(huán)制藥申報(bào)的第200810093966.9號(hào)專利[21]。該專利要求保護(hù)馬來(lái)酸桂哌齊特的穩(wěn)定晶型B晶型及其制備方法。馬來(lái)酸桂哌齊特是法國(guó)狄朗公司原研藥，2002年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后，一直為四環(huán)制藥獨(dú)有，齊魯制藥以其專利缺乏創(chuàng)造性和新穎性為由將四環(huán)制藥起訴。齊魯制藥所提供的證據(jù)顯示，2005年公開的第CN1631877A號(hào)專利，報(bào)道了馬來(lái)酸桂哌齊特的合成路線，雖然收率較低，但該專利早于四環(huán)制藥披露結(jié)晶型馬來(lái)酸桂哌齊特的制備方法[22]，且并未有證據(jù)顯示四環(huán)制藥的專利要求保護(hù)的B晶型在已披露的晶型上有任何預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此，專利復(fù)審委于2016年宣布200810093966.9號(hào)專利全部無(wú)效。

馬來(lái)酸桂哌齊特的案例，在藥物晶型制備方法的創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)方面有重要的參考意義。在判斷創(chuàng)造性時(shí)，需要將專利使用并要求保護(hù)的技術(shù)與最接近的已有技術(shù)相比較，判斷二者是否相似，或已有技術(shù)是否對(duì)專利技術(shù)存在著啟示。如果存在上述情況，則專利技術(shù)所要求的權(quán)利明顯不具有創(chuàng)造性。

3.2培哚普利叔丁胺鹽 培哚普利叔丁胺鹽是一種血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥，臨床主要用于高血壓與充血性心力衰竭。該藥專利為法國(guó)施維爾實(shí)驗(yàn)室所擁有，專利(專利號(hào)：CN01812354.6)涉及的是培哚普利叔丁胺鹽α結(jié)晶，并記載了α結(jié)晶的制備方法、X射線衍射等表征參數(shù)，申請(qǐng)日期為2001年[23]。海華藥業(yè)所提供的證據(jù)顯示，專利US4914214在1990年公開的獲得培哚普利叔丁胺鹽的制備方法與法國(guó)施維爾實(shí)驗(yàn)室專利中所述方法實(shí)質(zhì)一致，唯一的區(qū)別是CN01812354.6號(hào)專利通過(guò)X射線衍射參數(shù)對(duì)α結(jié)晶進(jìn)行了定義，而US4914214號(hào)專利只公開了其獲得的培哚普利叔丁胺鹽是晶體，而沒有X射線衍射參數(shù)[24]，雖然二者的晶體形態(tài)有所區(qū)別，但其區(qū)別不足以證明二者在結(jié)構(gòu)上不接近。因此，此案例的關(guān)鍵點(diǎn)又回到了判斷培哚普利叔丁胺鹽的α結(jié)晶相比已有晶體是否具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。由于說(shuō)明書僅描述了其制備得到的晶體相對(duì)于原有化合物的優(yōu)點(diǎn)，并未就該晶體的效果與現(xiàn)有技術(shù)效果進(jìn)行對(duì)比，最終導(dǎo)致該專利缺乏創(chuàng)造性被判決無(wú)效。

該案例提示，如果現(xiàn)有技術(shù)沒有明確表征其晶體形態(tài)，且根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)公開的制備方法也無(wú)法確認(rèn)其制得的晶體形態(tài)與權(quán)利要求所保護(hù)的晶體形態(tài)相同，則不得斷言權(quán)利要求不具備新穎性。此時(shí)審查員依據(jù)有限的書面證據(jù)卻很難做出準(zhǔn)確的鑒定結(jié)論，故存有認(rèn)可專利申請(qǐng)的新穎性，轉(zhuǎn)而判斷申請(qǐng)的創(chuàng)造性的可能[15，24]。

3.3阿托伐他汀鈣 阿托伐他汀鈣(立普妥)是輝瑞公司的調(diào)脂藥物，也是全球第一個(gè)銷售破百億美元的超級(jí)重磅藥物。輝瑞公司的藥物長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃顯示，在其阿托伐他汀化合物專利過(guò)期后，仍有20余個(gè)阿托伐他汀衍生物晶型相關(guān)專利。而此案例所涉及的即其中最為出名的阿托伐他汀鈣I型晶體，該晶體專利為輝瑞子公司沃尼爾·朗伯公司所擁有，專利號(hào)為ZL96195564.3[25-27]。嘉林藥業(yè)上市了一款阿托伐他汀鈣仿制藥“阿樂”，價(jià)格僅為“立普妥”的一半，嚴(yán)重影響了輝瑞公司的利益。輝瑞公司因此將嘉林藥業(yè)起訴，嘉林藥業(yè)的生產(chǎn)和銷售活動(dòng)因此受到了嚴(yán)重的影響，便請(qǐng)求立普妥專利無(wú)效，兩公司便開始了長(zhǎng)達(dá)8年的晶型之爭(zhēng)。

此案爭(zhēng)議焦點(diǎn)主要是涉案專利要求保護(hù)含有1～8 mol水，優(yōu)選3 mol水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，但并未給出這8種結(jié)晶的制備方法和相關(guān)表征參數(shù)，無(wú)法證明此8種結(jié)晶形式是等價(jià)的[16]。因說(shuō)明書公開不充分，本領(lǐng)域技術(shù)人員也無(wú)法根據(jù)說(shuō)明書實(shí)現(xiàn)技術(shù)方案，無(wú)法確信如何才能受控的制備得到專利所述的8種晶型。最終專利復(fù)審委認(rèn)為輝瑞公司的ZL96195564.3號(hào)專利沒有滿足專利法中“公開充分”的要求，因此宣布專利全部無(wú)效。

對(duì)于化學(xué)發(fā)明公開充分的理解，有這樣的描述：對(duì)于化合物發(fā)明，說(shuō)明書中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明該化合物的化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式(包括各種官能基團(tuán)、分子立體構(gòu)型等) 或者分子式，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的說(shuō)明應(yīng)當(dāng)明確到使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能確認(rèn)該化合物的程度；并應(yīng)當(dāng)記載與發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)(例如各種定性或者定量數(shù)據(jù)和譜圖等)，使要求保護(hù)的化合物能被清楚地確認(rèn)。這也是經(jīng)過(guò)多輪反復(fù)審理后最終判定輝瑞公司專利無(wú)效的主要原因。由此給今后專利的撰寫也帶來(lái)了啟發(fā)。輝瑞公司雖然敗訴，但其對(duì)藥物長(zhǎng)期發(fā)展所做的保護(hù)措施和規(guī)劃仍值得我們借鑒。從新藥發(fā)現(xiàn)直到上市后的各階段都能開發(fā)并申請(qǐng)各種專利，這就要求品牌藥制藥企業(yè)必須在核心專利的基礎(chǔ)上，繼續(xù)搶先開發(fā)外圍專利，如藥物的晶型專利，以形成嚴(yán)密的專利網(wǎng)戰(zhàn)略，防止其他企業(yè)率先申請(qǐng)外圍專利，從而喪失相應(yīng)的專利權(quán)和市場(chǎng)占有權(quán)[28]。

3.4替格瑞洛 替格瑞洛是一種抗血小板聚集藥物，臨床主要用于急性冠脈綜合征，是阿斯利康的中國(guó)專利。2017年替格瑞洛的化合物專利被宣告無(wú)效，隨后替格瑞洛的晶型專利又慘敗信立泰。

信立泰為了在國(guó)內(nèi)領(lǐng)先其他競(jìng)爭(zhēng)者銷售替格瑞洛仿制藥，首先使替格瑞洛的化合物專利無(wú)效，隨后又針對(duì)其晶型Ⅱ?qū)＠?專利號(hào)：200610002509.5)提出無(wú)效請(qǐng)求，此案的無(wú)效證據(jù)與上述案件有所不同。信立泰提供的證據(jù)主要涉及一個(gè)結(jié)構(gòu)與替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物，結(jié)構(gòu)中只有個(gè)別取代基存在差異，而且并不涉及任何具體的化合物晶型，甚至完全沒有提及化合物的存在狀態(tài)。也就是說(shuō)，現(xiàn)有技術(shù)與專利所保護(hù)的技術(shù)的區(qū)別不僅是化合物結(jié)構(gòu)不同，而且化合物的具體存在形式為晶型Ⅱ[29]。這種情況下為何阿斯利康的替格瑞洛晶型Ⅱ?qū)＠员恍紵o(wú)效呢？

原因還是創(chuàng)造性，如果發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物“結(jié)構(gòu)類似”，則必須證明發(fā)明的化合物取得了“預(yù)料不到的用途或者效果”，否則難以表明發(fā)明具有創(chuàng)造性。雖然該專利合成了替格瑞洛晶型Ⅱ，這仍然可以因?yàn)榫w具有穩(wěn)定性好、便于加工等特點(diǎn)，醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)人員有普遍的動(dòng)機(jī)來(lái)制備化合物的結(jié)晶形式。是否具有創(chuàng)造性還是要?dú)w結(jié)到化合物取得了“預(yù)料不到的用途或者效果”，然而阿斯利康的專利中，只是涉及各種多晶型的制備和鑒定，并不涉及任何驗(yàn)證所獲得的具體晶型的“效果”的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)法證明化合物取得了“預(yù)料不到的用途或者效果”。在此案中，專利復(fù)審委特別強(qiáng)調(diào)“對(duì)于結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果”，并且“在后補(bǔ)交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如果不能用于證明從原專利申請(qǐng)文件中得到的技術(shù)效果，則無(wú)法用于證明權(quán)利要求的創(chuàng)造性”。

3.5伊伐布雷定 伊伐布雷定是治療慢性心力衰竭的藥物，是法國(guó)施維爾實(shí)驗(yàn)室所擁有的專利，專利號(hào)為ZL200510051779.0[30]，該專利要求保護(hù)伊伐布雷定鹽酸鹽的具體α晶型及X射線衍射數(shù)據(jù)。

無(wú)效請(qǐng)求人為恒瑞醫(yī)藥，在提供的證據(jù)中指出US5296482A 的實(shí)施例2已經(jīng)公開了一種伊伐布雷定鹽酸鹽的化合物的制備方法，但并未公開具體的晶型，也沒有提供相關(guān)的衍射數(shù)據(jù)[31]。這樣專利糾紛又回到了創(chuàng)造性中“是否有預(yù)料不到的技術(shù)效果”的問(wèn)題上。

專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為，涉案專利的說(shuō)明書中并沒有記錄α晶型相比其他有何優(yōu)越的性能和技術(shù)效果，其實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題僅僅是提供一種具有不同晶型的伊伐布雷定鹽酸鹽晶體，而此技術(shù)如上文所說(shuō)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員在已有技術(shù)上能夠得到啟發(fā)，有動(dòng)機(jī)地進(jìn)行制備得到的。因此伊伐布雷定的晶型專利ZL200510051779.0全部無(wú)效。

4 抗糖尿病類晶型藥物

抗糖尿病類晶型藥物主要有田邊三菱制藥株式會(huì)社(以下稱“三菱制藥”)與北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司(以下稱“藍(lán)丹醫(yī)藥”)的“卡格列凈”案例以及無(wú)錫藥興醫(yī)藥科技有限公司(以下稱“藥興醫(yī)藥”)與北京天衡藥物研究院下屬藥廠(以下稱“天衡藥物”)糾紛不斷的“四芐基伏格列波糖”案例。

4.1卡格列凈 卡格列凈主要用于治療2型糖尿病，是三菱制藥2007年申請(qǐng)的第200780043154.7號(hào)專利保護(hù)藥物[32]，要求保護(hù)其結(jié)晶型半水合物，并提供了X射線衍射譜圖。藍(lán)丹醫(yī)藥于2014年向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出了無(wú)效宣告請(qǐng)求，理由是缺乏創(chuàng)造性和說(shuō)明書公開不充分。公開號(hào)為CN1829729A的中國(guó)專利、US20060251728A1的美國(guó)專利均早于三菱制藥披露相關(guān)內(nèi)容，同樣導(dǎo)致缺乏創(chuàng)造性的原因是涉案專利未取得“預(yù)料不到的技術(shù)效果”。除此之外，還有說(shuō)明書公開不充分。涉案專利說(shuō)明書并沒有記載其要保護(hù)的化合物的半水合物有關(guān)活性實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員難以從中得出該化合物的半水合物具有說(shuō)明書所述活性和相關(guān)醫(yī)藥用途的結(jié)論，更無(wú)法確信其具有預(yù)防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的效果。因此，2015年專利復(fù)審委員會(huì)以缺乏創(chuàng)造性和沒有滿足專利法中“公開充分”的要求為由宣告該發(fā)明專利權(quán)全部無(wú)效。

4.2四芐基伏格列波糖 四芐基伏格列波糖是藥興醫(yī)藥第ZL200610061713.4號(hào)專利所保護(hù)的對(duì)象，保護(hù)的具有某種具體結(jié)晶形式的四芐基伏格列波糖是制備伏格列波糖的重要中間化合物[33]。一直在從事伏格列波糖相關(guān)原料藥生產(chǎn)的天衡藥物提起訴訟，請(qǐng)求藥興醫(yī)藥的專利無(wú)效。提交的證據(jù)中指出US4824943 的實(shí)施例6已經(jīng)公開了中間體四芐基伏格列波糖的制備方法，該專利的目的是得到目標(biāo)產(chǎn)物伏格列波糖，因此并未對(duì)其中間產(chǎn)物四芐基伏格列波糖的結(jié)晶形式和狀態(tài)進(jìn)行描述[3，31]。因此，該案的焦點(diǎn)在于：現(xiàn)有技術(shù)中是否存在制備結(jié)晶形式的四芐基伏格列波糖的啟示。

最終專利復(fù)審委員會(huì)宣告藥興醫(yī)藥第ZL200610061713.4號(hào)專利全部無(wú)效，也給晶型專利方面的研究帶來(lái)了參考價(jià)值。某種化合物是否存在晶體形式、存在多少種晶體形式以及存在何種晶體形式是客觀的，晶體一般是對(duì)已知化合物采用常規(guī)結(jié)晶方法后得到的必然產(chǎn)物，因此，只要某種化合物確實(shí)存在采用常規(guī)結(jié)晶方法就能夠獲得的晶體，本領(lǐng)域的技術(shù)人員如果想要獲得該化合物的晶體，并不需要?jiǎng)?chuàng)造性的勞動(dòng)就可以獲得。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，存在制備晶體形式化合物的普遍動(dòng)機(jī)，若發(fā)明方式采用的制備方式是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，則由已知化合物制備獲得該化合物的晶體是顯而易見的，除非所述晶體具備預(yù)料不到的技術(shù)效果，否則晶體產(chǎn)品不具備創(chuàng)造性。

5 抗菌藥物類晶型藥物

抗菌藥物類晶型藥物專利相關(guān)案例主要介紹多尼培南和結(jié)晶青霉素。

5.1多尼培南 多尼培南是β-內(nèi)酰胺類中碳青霉烯類抗菌藥物，用于治療細(xì)菌感染，對(duì)抗各種炎癥。多尼培南是鹽野義制藥株式會(huì)社2001年申請(qǐng)的第CN01810309.X號(hào)專利，該專利提供穩(wěn)定性優(yōu)良的吡咯烷硫卡培南衍生物的新型結(jié)晶，并要求保護(hù)多尼培南(或水合物)結(jié)晶的X射線衍射數(shù)據(jù)和制備方法[34]。正大天晴在請(qǐng)求其專利無(wú)效時(shí)提供的1997年公開專利號(hào)為CN1151162A(多尼培南化合物專利)的中國(guó)文獻(xiàn)中披露了多尼培南的晶體資料[35]，早于鹽野義制藥株式會(huì)社的第CN01810309.X號(hào)專利。

最終專利復(fù)審委于2015年11月26日宣布鹽野義制藥株式會(huì)社的第CN01810309.X號(hào)專利全部無(wú)效，無(wú)效理由同樣是相比于現(xiàn)有技術(shù)，其權(quán)利要求保護(hù)的化學(xué)產(chǎn)品并未產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果，不具有創(chuàng)造性。

5.2結(jié)晶青霉素 結(jié)晶青霉素是大塚株式會(huì)社的第CN01802381號(hào)專利。該專利要求保護(hù)一種結(jié)晶青霉素及其制備方法[36]。該專利是在已知的結(jié)晶青霉素油狀物或無(wú)定型粉末的基礎(chǔ)上，提供了一種非常穩(wěn)定的結(jié)晶青霉素物質(zhì)，可長(zhǎng)久儲(chǔ)存幾乎不分解和變質(zhì)。而無(wú)效請(qǐng)求人杜學(xué)秀認(rèn)為，此專利不具備創(chuàng)造性。本專利與現(xiàn)有技術(shù)相比，是通過(guò)形成結(jié)晶青霉素結(jié)晶實(shí)現(xiàn)的，可以認(rèn)為是將化合物由純度不高的無(wú)定型狀態(tài)轉(zhuǎn)化為純度更高的晶體狀態(tài)的必然結(jié)果。隨后大塚株式會(huì)社的第CN01802381號(hào)專利被宣布全部無(wú)效[3]。

該案例啟示：從純度不高的無(wú)定型、油狀化合物經(jīng)制備獲得純度更高、穩(wěn)定性更好的晶體是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)期的技術(shù)效果，通常情況下在專利訴訟中處于劣勢(shì)，會(huì)被認(rèn)為無(wú)法達(dá)到預(yù)料不到的技術(shù)效果而不具有創(chuàng)造性。如果現(xiàn)有技術(shù)與專利技術(shù)為不同晶型，可能會(huì)更具說(shuō)服力。

6 其他類晶型藥物

其他類晶型藥物專利案例主要介紹中樞鎮(zhèn)痛藥“鹽酸他噴他多”、選擇性抗膽堿藥“噻托溴銨”以及覺醒促進(jìn)劑“阿莫達(dá)非尼”。

6.1鹽酸他噴他多 鹽酸他噴他多是一種具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥，該藥為格呂倫塔爾有限公司所擁有，是該公司2005年申請(qǐng)的第200580021661.1號(hào)專利[37]。該藥涉及了鹽酸他噴他多的新的晶型和制備方法。而在恒瑞醫(yī)藥提供的證據(jù)中，專利號(hào)為CN1125221A的中國(guó)專利早在1996年就已經(jīng)披露了鹽酸他噴他多的晶體[38]，同時(shí)相關(guān)文獻(xiàn)[39]亦提供了技術(shù)教導(dǎo)。最終，第200580021661.1號(hào)專利同樣因?yàn)椴痪邆鋭?chuàng)造性而被宣告無(wú)效。

6.2噻托溴銨 噻托溴銨(溴化替托品)具有高效抗膽堿能作用，用于治療慢性阻塞性肺疾病，是貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司2001年申請(qǐng)的第01817143.5號(hào)發(fā)明專利，并在2005年獲得授權(quán)[40]。該專利發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定性高的噻托溴銨結(jié)晶，要求保護(hù)噻托溴銨單水合物晶體的制備及其表征參數(shù)，但卻沒有提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其穩(wěn)定性效果。正大天晴以該專利不具備創(chuàng)造性為由進(jìn)行無(wú)效起訴，現(xiàn)有技術(shù)為第US5610163號(hào)專利，公開日為1997年，早于第 01817143.5號(hào)發(fā)明專利。因此該涉案專利最終因缺乏創(chuàng)造性被判無(wú)效。

該案例中有重要的一點(diǎn)提示，從發(fā)明專利申請(qǐng)文件和現(xiàn)有技術(shù)中均不能得到專利權(quán)人所稱的效果，是不能作為認(rèn)定該發(fā)明具備創(chuàng)造性的依據(jù)，而申請(qǐng)日之后提交的證明該效果的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在創(chuàng)造性評(píng)價(jià)中應(yīng)當(dāng)不予考慮[41]。這一點(diǎn)提醒在專利的申請(qǐng)時(shí)，要盡可能把重要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和效果數(shù)據(jù)全部記錄，不能事后再進(jìn)行補(bǔ)交。

6.3阿莫達(dá)非尼 阿莫達(dá)非尼案例是由晶型轉(zhuǎn)變引發(fā)的專利訴訟。阿莫達(dá)非尼是莫達(dá)非尼的R-對(duì)映異構(gòu)體，用于伴有阻塞性睡眠呼吸暫停等，是一種覺醒促進(jìn)劑，其主要活性成分為I型阿莫達(dá)非尼多晶型。該晶型專利為Cephalon公司所擁有，是于2006年獲得授權(quán)的美國(guó)專利(US7132570B2)。四大仿制藥商(Watson、Sandoz、Lupin、Apotex)以新穎性為由、共同起訴了Cephalon公司，稱該專利要求被現(xiàn)有技術(shù)US4927855的制備例I固有占先，因而不具備新穎性，且其相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是顯而易見的，不具備創(chuàng)造性。多名博士專家經(jīng)過(guò)數(shù)次實(shí)驗(yàn)得到一個(gè)結(jié)論：I型阿莫達(dá)非尼是制備例I不可避免的產(chǎn)物，在34個(gè)晶體實(shí)驗(yàn)中，有接近90%的實(shí)驗(yàn)制得I型阿莫達(dá)非尼，盡管這些實(shí)驗(yàn)并非完全相同，但是確實(shí)證明了即使在與制備例I某些方面明顯不同的條件下，也幾乎總是生成I型阿莫達(dá)非尼。但專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為，US4927855 未能教導(dǎo)或暗示I型阿莫達(dá)非尼能夠或應(yīng)當(dāng)被制造，第一，產(chǎn)物是否必然地，即無(wú)論在何種實(shí)驗(yàn)條件下都為I型阿莫達(dá)非尼；第二，產(chǎn)物是否符合涉訴權(quán)利要求限定的技術(shù)特征；第三，實(shí)驗(yàn)方法是否與制備例I相同，是否涵蓋了合理范圍內(nèi)的參數(shù)變化，從而全面代表制備例I的范圍。被告的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)實(shí)驗(yàn)條件改變時(shí)，生成了不同于I型阿莫達(dá)非尼的其他晶型(II型和未知結(jié)晶狀雜質(zhì))。因此，涉案專利要求保護(hù)的I型阿莫達(dá)非尼并非顯而易見的，四大仿制藥商無(wú)效請(qǐng)求被駁回，維持US7132570B2號(hào)專利有效。

所謂固有占先，是沒被現(xiàn)有技術(shù)公開、但必然存在現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)特征。無(wú)效請(qǐng)求人在提供證據(jù)時(shí)，需要充分證明實(shí)施現(xiàn)有技術(shù)“必然地、不可避免地”生成權(quán)利要求保護(hù)的晶型，而不能止步于“可能生成”或者“有時(shí)候能生成”。此案啟示，在藥物專利的激烈競(jìng)爭(zhēng)中，仿制藥商可以從多晶型藥物存在轉(zhuǎn)晶情況出發(fā)，但需要找到被現(xiàn)有技術(shù)固有占先的晶型專利證據(jù)，證明現(xiàn)有技術(shù)“必然地、不可避免地”生成權(quán)利要求保護(hù)的晶型，才能向?qū)＠夹g(shù)提出不具備新穎性的挑戰(zhàn)。

7 結(jié)束語(yǔ)

近年來(lái)，我國(guó)藥物晶型專利申請(qǐng)的數(shù)量逐漸增多，已成為名副其實(shí)的晶型專利大國(guó)。藥物的多晶型在藥物的專利保護(hù)方面發(fā)揮了重要的作用。藥物晶型專利也引發(fā)了許多無(wú)效爭(zhēng)議[42-43]。通過(guò)多起藥物晶型專利的無(wú)效糾紛案例分析發(fā)現(xiàn)，晶型專利無(wú)效的理由主要是缺乏新穎性或創(chuàng)造性、說(shuō)明書沒有充分公開等[44]。因此對(duì)于制藥企業(yè)而言，在晶型專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面應(yīng)注重以下三方面：①注重晶型專利的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要性，原研藥企業(yè)應(yīng)該將晶型藥物進(jìn)行全面開發(fā)，形成包括以晶型專利為核心的外圍專利網(wǎng)，真正做到以數(shù)量布局、以質(zhì)量取勝，充分延長(zhǎng)晶型藥物的生命周期。仿制藥企也應(yīng)積極尋找即將失效專利蘊(yùn)含的信息，對(duì)該專利進(jìn)行二次開發(fā)，繞過(guò)原研藥廠的專利壁壘，也可以效仿信立泰，積極提出挑戰(zhàn)專利，從而搶先競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，在競(jìng)爭(zhēng)中獲得一席之地。②晶型專利的申請(qǐng)應(yīng)注重新穎性和創(chuàng)造性，新晶型的獲得并非簡(jiǎn)單的結(jié)晶、成鹽、酯化等常規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)化，要注重獲得的晶型要有預(yù)料不到的用途或者效果。③晶型的申請(qǐng)要內(nèi)容充實(shí)，公開充分，相關(guān)資料要詳盡、嚴(yán)謹(jǐn)，既要保護(hù)全面，又要保證言之有物，避免留下爭(zhēng)議空間。