陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

人體免疫系統(tǒng)是覆蓋全身的防衛(wèi)網絡，保護身體免受各種病原體的侵襲。若免疫系統(tǒng)受遺傳和環(huán)境影響，或者受到病原體或毒物侵襲，將反向攻擊人體主要組織，引起嚴重自身免疫性疾病。多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是人體中樞神經系統(tǒng)(CNS)受自身免疫系統(tǒng)攻擊，發(fā)生白質脫髓鞘病變，使信號通道在大腦和身體之間傳導受阻的自身免疫性疾病。CNS各部位均可受累，常侵襲大腦、脊髓白質、皮質下結構、腦干、小腦和視神經等。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙等。隨著病情進展，最終可導致患者多功能喪失。MS好發(fā)于青壯年，女性更多見，男女患病比例1：1.5～1：2.0。MS臨床表現(xiàn)可分為4種類型：a.臨床孤立綜合征(clinical isolated syndromes，CIS)，是首次發(fā)作的臨床癥狀，常累及脊髓、腦干、視神經等?；颊呓洑v首次發(fā)作后，并非全部發(fā)展為MS，對CIS患者需密切隨訪觀察，及時治療。b.復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)，是最常見的的臨床表現(xiàn)，占MS患者80%～85%。臨床表現(xiàn)為明顯的復發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復，不留或僅留輕微后遺癥。c.繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)或活動性進展型多發(fā)性硬化癥(Active progressive multiple sclerosis，APMS)，約50%RRMS患者患病10～15年后疾病不再有復發(fā)和緩解過程，呈緩慢進行性加重。d.原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)：約占MS患者10%，病程≥1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解和復發(fā)過程。Ozanimod是新型1-磷酸神經鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate，S1P)及S1P1和S1P5雙重亞型受體調節(jié)藥，暫譯名奧扎莫德，亦譯為奧扎尼莫德或奧扎尼莫，代號RPC1063。英文化學名5-(3-{(1S)-1-[(2-hydroxyethyl)amino]-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl}-1，2，4-oxadiazol-5-yl)-2[(propan-2-yl)oxy]benzonitrile，中文化學名5-(3-{(1S)-1-[(2-羥乙基)胺基]-2，3-二氫-1H-茚-4-基}-1，2，4-二唑-5-基)-2[(丙烷-2-基)氧基]苯甲腈。奧扎莫德制劑穩(wěn)定成分是鹽酸奧扎莫德(ozanimod hydrochloride)。奧扎莫德最初由美國加州斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)發(fā)現(xiàn)，2009年4月TSRI與美國Receptos生物制藥公司簽訂獨家許可協(xié)議，后者獲得奧扎莫德專利權。協(xié)議規(guī)定，若Receptos公司不能合理使用、盡力開發(fā)奧扎莫德，并使之商業(yè)化，TSRI有權終止許可協(xié)議。2015年8月，Receptos公司被美國Celgene細胞基因公司收購，Celgene公司將奧扎莫德開發(fā)用于治療RRMS、潰瘍性結腸炎和克羅恩病(Crohn's)等自身免疫性疾病。2018年2月27日，Celgene公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交鹽酸奧扎莫德膠囊治療MS 的新藥上市申請(NDA)。Celgene公司在非臨床藥理試驗中已觀察到奧扎莫德有活性代謝物CC112273，只是在動物體內并不顯著，藥物接觸量甚少，但在臨床試驗時按藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約占藥物總接觸量90%，估計所有Ⅲ期臨床療效可能主要來自CC112273代謝產物，而且CC112273在人體中半衰期長達10～13 d，遠高于奧扎莫德的19 h，對不良反應的清除速度過于緩慢。Celgene公司考慮到開展動物長期毒性研究費用高昂，且費時費力。計劃在申請NDA的次年再安排實驗研究。FDA認為Celgene公司未充分說明臨床前和臨床試驗藥理研究存在活性代謝物CC112273的性質，NDA被FDA拒絕接受。在補充奧扎莫德動物試驗的長期毒性等一系列數據及2項Ⅲ期臨床完整數據，于2019年3月11日向歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)提交NDA，并于2019年3月13日再度向FDA提交NDA，2019年6月6日FDA和EMA同時接受Celgene公司鹽酸奧扎莫德膠囊的NDA。2019年11月，Celgene公司被美國百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb，BMS)收購，成為BMS全資子公司。FDA于2020年3月25日批準鹽酸奧扎莫德膠囊上市，商品名Zeposia?，用于治療成人MS，包括CIS、RRMS及SPMS。EMA人用醫(yī)藥產品委員會(CHMP)也發(fā)布積極推薦的審查意見，建議批準鹽酸奧扎莫德膠囊用于治療成人RRMS[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 分別給Tg.rasH2小鼠喂飼奧扎莫德0，8，25或80 mg·kg-1·d-1，為期26周，觀察到中、大劑量組，雄、雌小鼠血管瘤和血管肉瘤均增加。給大鼠喂飼奧扎莫德0，0.2，0.7或2 mg·kg-1·d-1，為期2年，未觀察到腫瘤發(fā)生率增加。最大劑量組(2 mg·kg-1·d-1)，奧扎尼莫在血漿接觸量(AUC)相當于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)0.92 mg·d-1的100倍。主要代謝物CC112273和CC1084037在血漿的AUC分別與MRHD相當或

1.2對生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前、交配期間及雌大鼠妊娠后的第7天，分別喂飼奧扎莫德0，0.2，2.0或30 mg·kg-1·d-1，不影響其生殖能力。最大劑量組(30 mg·kg-1·d-1)，奧扎莫德血漿接觸量(AUC)約為MRHD(0.92 mg·d-1)的1600倍。代謝物CC112273和CC1084037的血漿AUC分別是MRHD的13倍和3倍[1-2]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 S1P是一種重要的磷脂，可與多種G-蛋白耦聯(lián)受體亞型結合，能識別S1P1～S1P5亞型受體。S1P與其結合的受體在免疫、心血管、肺器官和神經系統(tǒng)中行使常規(guī)功能。S1P可廣泛表達，在炎癥調節(jié)中發(fā)揮重要作用。S1P1、S1P2和S1P3受體存在于心血管、免疫系統(tǒng)和CNS。S1P4受體在淋巴細胞和造血細胞中表達，而S1P5受體僅在脾臟(自然殺傷細胞)或CNS上表達。奧扎莫德有阻斷淋巴細胞從淋巴結流出的功能，減少外周血淋巴細胞數量。治療MS的機制尚不清楚，但可能與減少淋巴細胞進入CNS有關，淋巴細胞遷移至CNS，通常會加重MS相關炎癥。此外，奧扎莫德能通過血腦屏障，進入MS 患者大腦和CNS，與S1P 受體結合，促進髓鞘再生，防止活化有害細胞，延遲患者殘疾進展和保留認知功能[1-2]。

2.2藥效學

2.2.1體內外對S1P1和S1P5亞型受體的調節(jié)作用 奧扎莫德是S1P1和S1P5亞型受體強有力的調節(jié)藥，S1P1選擇性比S1P5大27倍，比S1P2，3，4亞型受體大10 000倍，選擇性越大，可使?jié)撛诘陌踩越抵磷畹汀W扎莫德的調節(jié)作用可引起S1P1受體持續(xù)內化作用和降解，淋巴細胞表達S1P1受體減少，可阻止外周淋巴器官的淋巴細胞排出，降低血漿淋巴細胞數量[1-2]。

2.2.2血淋巴細胞計數減少 在一項陽性藥對照的治療MS臨床試驗，淋巴細胞計數均值在3個月下降至約為基線45%(血液淋巴細胞計數均值約為0.8×109·L-1)，并且在治療期間保持低淋巴細胞計數水平。停服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg、每天一次后，外周血淋巴細胞恢復正常的中位時間為30 d，約90%患者在3個月內恢復正常[1-2]。

2.2.3心率減緩 開始口服鹽酸奧扎莫德膠囊時，可能導致心率短暫降低。按梯度遞增0.23 mg的劑量計劃，至日劑量為0.46及0.92 mg時，會減弱心率降低幅度[1-2]。

2.2.4藥物相互作用 交感神經藥對鹽酸奧扎莫德膠囊的心率和血壓影響無臨床意義?？诜}酸奧扎莫德膠囊1.84 mg，每天一次，為臨床推薦劑量的2倍，連服28 d，并與單劑量鹽酸偽麻黃堿片60 mg同服，與單服鹽酸偽麻黃堿片比較，心率和血壓無明顯差異。β-受體阻滯藥或鈣通道阻滯藥與鹽酸奧扎莫德膠囊聯(lián)用可維持鹽酸奧扎莫德膠囊劑量，鹽酸普洛萘爾片及鹽酸地爾硫片或β-受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥同時與鹽酸奧扎莫德膠囊聯(lián)用尚未進行研究[1-2]。

2.2.5肺功能指標下降 隨著鹽酸奧扎莫德膠囊劑量增加，一秒用力呼氣的容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)相應下降，并與鹽酸奧扎莫德膠囊劑量呈正相關[1-2]。

2.2.6心臟電生理學 健康受試者接受鹽酸奧扎莫德膠囊劑量遞增試驗，每天一次，為期14 d；劑量為0.23 mg，服4 d；劑量為0.46 mg，服3 d；劑量為0.92 mg，服3 d；劑量為1.84 mg，相當于最大臨床推薦劑量的2倍，服4 d。受試者QTc延長無臨床意義[1-2]。

2.3藥動學 鹽酸奧扎莫德膠囊及其主要活性代謝物CC112273在穩(wěn)態(tài)時藥動學參數： RRMS患者口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，每天一次，穩(wěn)態(tài)時奧扎莫德及其活性代謝物CC112273血漿藥物濃度峰值的均值(Cmax，ss)與變異系數(coefficient of variation，CV)分別為0.244 ng·mL-1(31.8%)和6.98 ng·mL-1(42.7%)。AUCtau，ss與CV為4.46 ng·h·mL-1(31.8%) 和143.77 ng·h·mL-1(39.2%)。鹽酸奧扎莫德膠囊的劑量在0.46～0.92 mg范圍內，Cmax和AUC增加與鹽酸奧扎莫德膠囊的劑量呈正相關。健康受試者口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，每天一次，達到穩(wěn)態(tài)的時間與CV，鹽酸奧扎莫德膠囊為102 h(28.2%)，代謝物CC112273為45 d(45%)。蓄積比與CV為2.40(21.1%)和16(101%)[1-2]。

2.3.1吸收 口服鹽酸奧扎莫德膠囊，達到血漿藥物濃度峰值(Cmax)時間(tmax)6～8 h。進食高脂、高熱餐時服藥，對Cmax和AUC的影響無臨床意義[1-2]。

2.3.2分布 鹽酸奧扎莫德表觀分布容積(Vz/F)均值與CV為5 590 L(27%)，奧扎莫德及其代謝物CC112273和CC1084037與人血漿蛋白結合率分別約為98.2%，99.8%和99.3%[1-2]。

2.3.3消除 RRMS患者口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，每天一次，奧扎莫德血漿半衰期(t1/2)均值與CV約為21 h(15%)。CC112273及其直接互轉化代謝物CC1084037有效半衰期均值與CV約11 d (104%)。奧扎莫德口腔表觀清除率均值與CV約為192 L·h-1(37%)[1-2]。

2.3.4代謝 奧扎莫德被多種酶代謝，生成循環(huán)內主要活性代謝物，如CC112273和CC1084037及次要活性代謝物，如RP101988、RP101075和RP101509等，這些代謝物都對S1P1和S1P5受體有類似的活性和選擇性。奧扎莫德被ALDH/ADH代謝形成羧酸代謝物RP101988及被CYP3A4代謝生成RP101075。其后RP101075再被NAT-2代謝形成RP101442，或被MAO-B代謝形成CC112273。CC112273和CC1084037之間的代謝轉換有利于轉化為CC112273。在人體循環(huán)中，約94%總活性接觸物由6%奧扎莫德、73%的CC112273和15%的CC1084037構成[1-2]。

2.3.5排泄 單次口服放射性標記的鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，約26%放射性從尿中回收，37%從糞便回收，回收物主要由非活性代謝物組成[1-2]。

2.3.6特殊人群藥動學 ①性別對奧扎莫德及CC112273藥動學參數的影響無臨床意義。尚不清楚年齡≥65歲老年患者和肝損傷患者對奧扎莫德動力學參數的影響。②腎損傷患者：一項針對腎損傷患者的臨床試驗，單次口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.23 mg，終末期腎病受試者(n=8)與腎功能正常受試者(n=8)比較，奧扎莫德的接觸量(AUClast)增加27%，代謝物CC112273的(AUClast)約降低23%。根據本試驗結果，一般腎臟損害患者對奧扎莫德或CC112273對藥動學參數的影響無臨床意義。③吸煙者：穩(wěn)態(tài)時，吸煙者對CC112273的接觸量(AUC)比不吸煙者約低50%。吸煙對RRMS患者服用鹽酸奧扎莫德膠囊治療的臨床影響尚不清楚。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃對鹽酸奧扎莫德膠囊開展23項臨床試驗，用于治療MS、潰瘍性結腸炎和克羅恩病(Crohn's)等適應證，納入受試者11 554例，其中Ⅰ期臨床8項550例，Ⅱ期臨床3項313例，Ⅱ/Ⅲ期臨床1項258例和Ⅲ期臨床11項10 433例。用于治療MS的臨床試驗，包括健康受試者的藥動學的臨床研究14項，納入受試者6267例。其中健康受試者Ⅰ期臨床7項528例；MS患者，Ⅰ期臨床1項22例。Ⅱ期臨床1項48例。Ⅱ/Ⅲ期臨床1項258例。Ⅲ期臨床4項5411例。在FDA批準鹽酸奧扎莫德膠囊上市之際，已基本完成全部臨床試驗，少數試驗尚處于數據處理的收尾工作，至2020年5月28日將全部完成。研發(fā)公司已在刊物公開發(fā)表一篇Ⅱ期臨床試驗和2篇Ⅲ期臨床試驗詳細的試驗數據[2-6]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①根據2010年修訂的McDonald標準，診斷為MS。②基線擴展的殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS )評分介于0～5.0[2-6]。

3.1.2臨床試驗排除標準 PPMS[2-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 至24個月底的年化復發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)，時限為24個月。復發(fā)率定義為基于治療研究者確認的復發(fā)。任何新的或復發(fā)的神經癥狀，如果在治療方案定義的復發(fā)開始后不到30 d發(fā)生，則被視為同一復發(fā)的一部分，即如果兩個復發(fā)發(fā)病日彼此<30 d，則被視為1次復發(fā)，發(fā)病日為兩個復發(fā)中較早的一個[2-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①24個月內新發(fā)的或擴大的高強度T2加權腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)病灶數，時限為24個月，每次掃描新發(fā)或擴大的高強度T2加權腦MRI病灶的數目是自治療以來第12周至第24周新的或增大的T2病灶的累積數目計算的。②第24個月釓增強(gadolinium-enhancing，GdE)腦MRI病變數量，時限為24個月，每次MRI掃描，測量釓增強的T1病灶的數目，為24個月時釓增強的T1病灶的總數。包括具有未丟失MRI結果的受試者，并納入分析人群。③3個月和6個月后確診擴展殘疾狀況量表(EDSS)持續(xù)惡化為≥1.0分，確認殘疾進展的開始時間。時限為第6個月。EDSS是一種被廣泛接受的序貫量表，用于評估特定時間內的殘疾狀況以及患者和MS臨床研究中隨時間推移的殘疾進展情況。殘疾級別是基于神經系統(tǒng)檢查，獲得7個神經功能系統(tǒng)評分和步行評分，這兩個分數結合起來確定EDSS總分，范圍從0(正常)到10(MS死亡)。神經功能系統(tǒng)包括視覺、腦干、錐體、小腦、感覺、直腸膀胱和大腦。移動的測量是基于是否存在限制和需要輔助及達到最小的距離水平。④第24個月無釓增強病灶的患者比例，時限為24個月。若受試者從第一次研究治療之日至第24個月MRI掃描，未顯示釓增強病灶，則在24個月時被視為無病變。⑤第24個月新發(fā)或擴大T2病灶的患者的比例，時限為24個月，如果受試者從第一次研究治療之日起至研究結束日止，未顯示T2病變復發(fā)跡象，則在第24個月時被認為T2病變無復發(fā)。⑥從基線至第24個月用MRI掃描測量萎縮程度，時限為24個月，從基線至第24個月，腦MRI掃描歸一化，測量腦體積(萎縮)變化百分比，腦容量以cm3為單位表示。⑦從基線至第24個月對NS功能復合量表(MSFC)，包括低對比度字母視力測試 (low-contrast letter acuity test，LCLA)的變化，時限為24個月。MSFC-LCLA量表是一系列檢查量表，包括下列4個單項量表：a.定時步行25英尺量表，以秒為單位，記錄步行25英尺(1英尺=0.30 m)的時間。b.9孔樁測試(9-hole peg test，9HPT)，這是定量測量上肢(手臂和手)的功能量表。c.符號-數字模式測試(the symbol digit modalities test，SDMT)，這是衡量執(zhí)行認知功能的方法，評估處理速度、靈活性和計算能力。d.LCLA用一組標準化的圖表來評估低對比度的視力z值，計算每個組成部分的MSFC平均得分，并創(chuàng)建一個綜合得分。得分為+1，表明個體的標準差(SD)比參考群體好，得分為-1，表明個體的標準差(SD)比參考群體差。⑧從基線至第24個月MS的生活質量54項評分量表的變化值，時限為24個月。54項評分量表是一種多維的健康相關的生活質量測量指標，將一般項目和MS特定項目結合在一個單一的測量表格中。評分量表產生12個子量表，兩個總結分數值和兩個額外的單項測量值。這些分量表包括身體功能、身體角色限制、情感角色限制、痛苦、情感幸福、能量、健康感知、社會功能、認知功能、健康困擾、總體生活質量和性功能?？偡譃轶w質健康綜合總分和心理健康綜合總分。每個領域評分范圍從0到100，越高意味著生活質量更好或改善[2-6]。

3.2臨床試驗一 試驗代號SUNBEAM，臨床編號為NCT02294058，是一項跨國多中心、隨機雙盲、雙模擬、平行組及陽性藥對照治療復發(fā)性多發(fā)性硬化患者Ⅲ期臨床試驗。招募受試者1656例，經篩查，有1346例患者符合臨床試驗條件，按1：1：1 采用交互式語音應答系統(tǒng)隨機分為A組(n=448)，肌內注射β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=451)，服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次和C組(n=447)，服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程1年。前7 d， A組只服安慰藥膠囊。B組和C組服遞增劑量，第1～4 天服鹽酸奧扎莫德膠囊0.25 mg(含奧扎莫德0.23 mg)，第5～7天服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，從第8天起，按所分配的劑量服藥。第1天，在服藥前和服藥后6 h，每小時測生命體征1次。6 h后，若心率<45次·min-1或在服藥后為最低值，及心電圖QTcF間隔時間延長或房室傳導阻滯為2度或3度，繼續(xù)監(jiān)測直至緩解。在第5天和第8天重復監(jiān)測監(jiān)測一次。前一天心臟安全性檢測有問題受試者，是否增加劑量由研究人員決定[1-2，5]。

3.2.1患者疾病的基線特征 可評價的意向治療人群：A組(n=448)、B組(n=451)和C組(n=447)依次順序列舉：①MS出現(xiàn)癥狀的時間與SD分別為(6.9±5.9)年、(7.2±6.3)年和(6.9±6.4)年。②診斷罹患MS時間為(3.7±4.4)年、(3.7±4.5)年和(3.6±4.2)年。③MS類型：復發(fā)緩解型(RRMS)為441例(98.4%)、443例(98.2%)和438例(98.0%)；進展復發(fā)型(PRMS)為5例(1.1%)、5例(1.1%)和9例(2.0%)；繼發(fā)復發(fā)型(SRMS)為2例(0.4%)、3例(0.7%)和0%。④擴展殘疾狀況量表評分為(2.6±1.1) 分、(2.7±1.1) 分和(2.6±1.2) 分。⑤前12個月復發(fā)次數與SD為(1.3±0.6)次、(1.3±0.6)次和(1.3±0.6)次；前24個月復發(fā)次數與SD為(1.7±0.8)次、(1.7±0.8)次和(1.8±0.9)次。⑥之前疾病緩解療法為151例(33.7%)、132例(29.3%)和128例(28.6%)。⑦釓增強掃描病變數與SD為(1.7±3.2)、(1.6±3.0)和(1.8±3.4)；釓增強掃描病變體積與SD為(0.18±0.46)、(0.16±0.41)和(0.20±0.54) cm3。⑧T2病變數與SD為(53.7±37.8)、(53.6±35.6)和(54.5±39.5)；T2病變體積與SD為(13.6±15.2)、(13.1±15.3)和(12.5±15.3) cm3。⑨受試者正常大腦體積與SD(1443.4±78.7)、(1447.4±79.5)和(1456.0±77.9) cm3[1-2，5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的意向治療人群：A組(n=448)、B組(n=451)和C組(n=447)。治療第12個月，經調整后的年復發(fā)率(ARR)，A組0.35，95%CI=(0.28，0.44)，B組絕對值0.24，95%CI=(0.19，0.31)，C組絕對值0.18，95%CI=(0.14，0.24)。B組與A組比值(B/A)=0.69，95%CI=(0.55，0.86)，P=0.001 3；C組與A組比值(C/A)=0.52，95%CI=(0.41，0.66)，P<0.000 1[1-2，5]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的意向治療人群：A組(n=448)、B組(n=451)和C組(n=447)。①12個月掃描發(fā)生新發(fā)的或增大的T2病灶調整后的均值，A組為2.84，95%CI=(2.33，3.45)，B組為2.14，95%CI=(1.78，2.58)，C組為1.47 (1.20，1.78)。B組與A組的比值(B/A)=0.75，95%CI=(0.63，0.91)，P=0.0032；C組與A組比值(C/A)=0.52，95%CI=(0.43，0.63)，P<0.000 1。②第12個月釓增強掃描的病變數經調整后的均值，A組為0.43，95%CI=(0.30，0.64)，B組為 0.29，95%CI=(0.20，0.42)，C組為0.16，95%CI=(0.11，0.24)。B組與A組比值(B/A)=0.66，95%CI=(0.47，0.93)，P=-0.018 2，C組與A組的比值(C/A)=0.37，95%CI=(0.26，0.54)，P<0.000 1[1-2，5]。

3.3臨床試驗二 試驗代號RADIANCE，臨床編號NCT02576717，是一項跨國多中心、隨機雙盲、雙模擬、平行組和陽性藥物對照治療復發(fā)性多發(fā)性硬化患者的Ⅲ期臨床試驗。招募受試者1695例，經篩查有1320例患者符合臨床試驗條件，按1：1：1比例采用交互式語音應答系統(tǒng)隨機分為A組(n=443)，肌內注射β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=443)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次和C組(n=434)，服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程2年。前7 d， A組只服安慰藥膠囊。B組和C組服遞增劑量，第1～4天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.25 mg(含奧扎莫德0.23 mg)，第5～7天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，從第8天起，按所分配的劑量服藥。第1天，在服藥前和服藥后6 h每小時測生命體征一次。6 h后，若心率<45次·min-1或在服藥后為最低值，及心電圖QTcF間隔時間延長或房室傳導阻滯為2度或3度，繼續(xù)監(jiān)測直至緩解。在第5天和第8天重復[1-2，6]。

3.3.1患者疾病基線特征 可評價的意向治療人群：A組(n=441)、B組(n=439)和C組(n=433)依次順序列舉：①MS出現(xiàn)癥狀的時間與SD分別為(6.4±6.07)年、(6.2±5.55)年和(6.9±6.20)年。②診斷罹患MS的時間為(3.6±4.61)年、(3.5±4.21)年和(4.0±5.17)年。③MS類型：RRMS為432例(98.0%)、432例(98.4%)和425例(98.2%)；PRMS為8例(1.8%)、7例(1.6%)和8例(1.8%)；SRMS為1例(0.2%)、0%和0%。④擴展殘疾狀況量表評分為(2.5±1.16)分、(2.5±1.17)分和(2.6±1.15) 分。⑤前12個月復發(fā)次數與SD為(1.3±0.58) 次、(1.4±0.64) 次和(1.3±0.56) 次；前24個月復發(fā)次數與SD為(1.8±0.86)次、(1.8±0.90)次和(1.7±0.82) 次。⑥之前疾病緩解療法為126例(28.6%)、131例(29.8%)和123例(28.4%)。⑦釓增強掃描病變數與SD為(1.8±3.54)、(1.8±3.62)和(1.6±3.78)；釓增強掃描病變體積與SD為(0.25±0.62)、(0.23±0.53)和(0.21±0.53) cm3。⑧T2病變數與SD為(48.7±32.62)、(48.7±36.27)和(47.9±32.37)；T2病變體積與SD為(11.50±13.29)、(11.18±13.64)和(11.64±13.40) cm3。⑨受試者正常大腦體積與SD為(1449.58±77.16)、(1452.85±71.98)和(1441.95±79.23) cm3[1-2，6]。

3.3.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的意向治療人群：A組(n=441)、B組(n=439)和C組(n=433)。治療第24個月，經調整后的年復發(fā)率(ARR)，A組為0.28，95%CI= (0.23，0.32)，B組絕對值為0.22，95%CI= (0.18，0.26)，C組絕對值為0.17，95%CI= (0.14，0.21)。B組與A組的比值(B/A)=0.79，95%CI=(0.65，0.96) ，P=0.016 7；C組與A組的比值(C/A)=0.62，95%CI= (0.51，0.77)，P<0.000 1[1-2，6]。

3.3.2臨床療效評價次要觀察指標 可評價的意向治療人群：A組(n=441)、B組(n=439)和C組(n=433)。①12個月掃描發(fā)生新發(fā)的或增大的T2病灶調整后的均值，A組為3.18，95%CI= (2.64，3.84) ，B組為2.09，95%CI=(1.74，2.51)，C組為1.84，95%CI=(1.52，2.21)。B組與A組的比值(B/A)=0.66，95%CI=(0.53，0.81)，P=0.0001；C組與A組的比值(C/A)=0.58，95%CI=(0.47，0.71)，P<0.0001。②第24個月釓增強掃描的病變數經調整后的均值，A組為0.37，95%CI=(0.26，0.54)，B組為0.20，95%CI=(0.13，0.30)，C組為0.18，95%CI=(0.12，0.27)。B組與A組的比值(B/A)=0.53，95%CI=(0.35，0.81)，P=0.003 0；C組與A組的比值(C/A)=0.47，95%CI=(0.31，0.73)，P=0.0006。③僅在本次臨床試驗出現(xiàn)的殘疾進展：a.患者已確認3個月殘疾進展， A組為50例(11.3%)，B組為41例(9.3%)和C組為54例(12.5%)。B組與A組的比較的風險比HR=0.80，95%CI=(0.53，1.21)，P=0.2849；C組與A組比較，HR=1.05，95%CI=(0.71，1.54)，P=0.8224。b.患者已確認6個月殘疾進展，A組為29例(6.6%)，B組為32例(7.3%)和C組為42例(9.7%)。B組與A組比較風險比HR=1.10，95%CI=(0.66，1.82)，P=0.7154；C組與A組的比較， HR=1.44，95%CI=(0.89，2.31)，P=0.1353[1-2，6]。

匯總兩項試驗殘疾進展：a.已確認的參與者3個月殘疾進展，A組為69/889例(7.8%)，B組為58/890例(6.5%)和C組為67/880例(7.6%)。B組與A組的比較的風險比(HR)=0.82，95%CI=(0.58，1.17)，P=0.2698； C組與A組的比較，HR=0.95，95%CI=(0.68，1.33)，P=0.765 1。b.已確認的參與者6個月殘疾進展，A組為36/889例(4.0%)，B組為43/890例(4.8%)，C組為51/880例(5.8%)。B組與A組的比較，HR=1.19，95%CI=(0.76，1.85)，P=0.4447；C組與A組的比較，HR=1.41， 95%CI=(0.92，2.17)，P=0.112 6。

4 不良反應概況

研發(fā)公司已在刊物公開發(fā)表2篇Ⅲ期臨床試驗所發(fā)生的不良事件數據，受試者疾病特征不同，接受治療用藥各異，只能分開敘述[3-6]。

4.1臨床試驗一 試驗代號SUNBEAM，臨床編號NCT02294058，是一項跨國多中心、隨機雙盲、雙模擬、平行組及陽性藥對照治療復發(fā)性多發(fā)性硬化患者的Ⅲ期臨床試驗。經篩查，1346例患者符合臨床試驗條件，按1：1：1隨機分為A組(n=448)，肌內注射β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=451)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次；C組(n=447)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程1年?？稍u價的病例數，A組(n=445)，B組(n=453)和C組(n=448)。依次順序列舉所發(fā)生的不良反應事件；任何不良反應事件為336例(75.5%)、259例(57.2%)和268例(59.8%)。嚴重不良反應事件為10例(2.2%)、10例(2.2%)和7例(1.6%)。因不良反應事件導致停藥為16例(3.6%)、7例(1.5%)和13例(2.9%)。服奧扎莫得膠囊發(fā)生≥2%及注射β-1a干擾素發(fā)生≥1%不良事件分別為：鼻咽炎36例(8.1%)、44例(9.7%)和30例(6.7%)；頭痛25例(5.6%)、27例(6.0%)和34例(7.6%)；上呼吸道感染24例(5.4%)、31例(6.8%)和18例(4.0%)；天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高8例(1.8%)、12例(2.6%)和21例(4.7%)；背痛9例(2.0%)、10例(2.2%)和17例(3.8%)；γ-谷氨酰轉移酶升高2例(0.4%)、10例(2.2%)和15例(3.3%)；呼吸道病毒感染3例(0.7%)、10例(2.2%)和15例(3.3%)；尿路感染10例(2.2%)、8例(1.8%)和17例(3.8%)；高膽固醇血癥5例(1.1%)、6例(1.3%)和11例(2.5%)；高血壓4例(0.9%)、11例(2.4%)和6例(1.3%)；咽炎5例(1.1%)、6例(1.3%)和11例(2.5%)；鼻炎3例(0.7%)、8例(1.8%)和9例(2.0%)；上腹痛3例(0.7%)、9例(2.0%)和6例(1.3%)[1-2，5]。

4.2臨床試驗二 試驗代號RADIANCE，臨床編號NCT02576717，是一項跨國多中心、隨機雙盲、雙模擬、平行組和陽性藥物對照治療復發(fā)性MS患者的Ⅲ期臨床試驗。經篩查，1320例患者符合臨床試驗條件，按 1：1：1隨機分為A組(n=443)，肌注β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=443)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次；C組(n=434)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程2年?？稍u價病例數，A組(n=440)，B組(n=439)和C組(n=434)。依次順序列舉所發(fā)生的不良反應事件；任何不良事件分別為365例(83.0%)、326例(74.3%)和324例(74.7%)；嚴重不良事件19例(4.3%)、19例(4.3%)和15例(3.5%)；不良事件導致停藥18例(4.1%)、14例(3.2%)和13例(3.0%)；死亡0%、1例(0.2%)和0%。口服奧扎莫得膠囊發(fā)生≥2%及注射β-1a干擾素發(fā)生≥1%不良事件分別為：鼻咽炎48例(10.9%)、59例(13.4%)和68例(15.7%)；ALS升高20例(4.5%)、29例(6.6%)和26例(6.0%)；高血壓14例(3.2%)、20例(4.6%)和24例(5.5%)；γ-谷氨酰轉移酶升高9例(2.0%)、16例(3.6%)和25例(5.8%)；咽炎15例(3.4%)、24例(5.5%)和17例(3.9%)；尿路感染17例(3.9%)、22例(5.0%)和19例(4.4%)；背痛14例(3.2%)、21例(4.8%)和18例(4.1%)；疲乏12例(2.7%)、17例(3.9%)和16例(3.7%)；關節(jié)痛6例(1.4%)、17例(3.9%)和15例(3.5%)；上腹痛6例(1.4%)、8例(1.8%)和14例(3.2%)；腹瀉8例(1.8%)、14例(3.2%)和8例(1.8%)；眩暈5例(1.1%)、10例(2.3%)和8例(1.8%)[1-2，6]。

5 適應證

鹽酸奧扎莫德膠囊是一種鞘氨醇1-磷酸受體調節(jié)藥，適用于治療成人MS的復發(fā)癥，包括CIS、RRMS和活動性繼發(fā)性多發(fā)性硬化癥(active secondary progressive multiple sclerosis，ASPMS)等[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 鹽酸奧扎莫德膠囊是口服硬膠囊劑，有3種規(guī)格，每粒含鹽酸奧扎莫德0.25，0.5或1.0 mg，其有效成分分別含奧扎莫德0.23，0.46或0.92 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1服首次劑量前的詢問與檢測 ①全血計數，獲取最近，即在過去6個月內或在先前MS治療停止后的完整血液計數(CBC)，包括淋巴細胞計數。②心臟評估，獲取心電圖(ECG)以確定先前是否存在存在傳導異常。某些患者既往有心臟病史，應尋求專家的建議。③檢測肝功能，獲取過去6個月內的轉氨酶和膽紅素水平數據。④眼科評估，有葡萄膜炎或黃斑水腫病史的患者需進行眼底檢查，對包括黃斑在內的眼底進行評估。⑤接種疫苗，在服鹽酸奧扎莫德膠囊前，應檢測患者的水痘帶狀皰疹病毒(VZV)抗體，若抗體陰性，建議患者在開始服藥前至少1個月接種VZV疫苗。⑥詢問患者目前或以往服用的藥物：若患者正在服用抗腫瘤、免疫抑制藥或免疫調節(jié)藥，或服用過這些藥物的病史，在開始服鹽酸奧扎莫德膠囊治療前，應考慮可能的非預期的附加免疫抑制作用和預防措施及藥物相互作用。應確定患者是否正在服用可能減慢心率或房室傳導的藥物[1-2]。

6.2.2起始劑量與維持劑量 ①前7 d服梯度遞增劑量。第1～4天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.25 mg，每天一次；第5～7天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.50 mg，每天一次。②第8天起服維持劑量，服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg。③膠囊需整粒吞服，是否與食物同服均可[1-2]。

6.2.3治療中斷后重新開始服藥 若在治療前兩周未服用鹽酸奧扎莫德膠囊，用梯度遞增劑量重新開始治療；若經兩周治療后，錯失一次劑量，可繼續(xù)按治療計劃繼續(xù)服藥。

7 禁忌證

下列患者禁服鹽酸奧扎莫德膠囊：①過去6個月內曾發(fā)生過心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作、需要住院治療的失代償性心力衰竭或III或IV級心力衰竭。②有莫氏(Mobitz)Ⅱ型二級或三級房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜合征或竇房傳導阻滯，除非患者攜帶功能性起搏器。③患有未經治療的嚴重睡眠呼吸暫停癥。④正在服用單胺氧化酶(MAO)抑制藥[1-2]。

8 用藥注意事項與警示

8.1感染風險 因鹽酸奧扎莫德膠囊能使淋巴細胞在淋巴組織被可逆性隔離，可致外周血淋巴細胞計數均值減少至基線的45%，可能增加對感染的敏感性，其中一些患者發(fā)生危及生命和罕見的致命感染。在Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中，接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者，總感染率和嚴重感染率與肌內注射干擾素患者相似(分別為35%：34%和1%：0.8%)?？诜}酸奧扎莫德膠囊增加病毒性上呼吸道感染、尿路感染和水痘-VZV感染風險。淋巴細胞計數<0.2×109·L-1患者比例為3.3%。當患者繼續(xù)接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療時，淋巴細胞計數通常恢復到大于0.2×109·L-1。停服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg后，外周血淋巴細胞恢復正常中位時間為30 d，約90%患者3個月內恢復正常。①皰疹病毒感染：在Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中，有0.6%患者接受鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg治療和0.2%患者接受IFN -1a治療后，報告發(fā)生VZV感染不良反應。單純皰疹病毒性腦炎和VZV腦膜炎已在接受S1P受體調節(jié)藥治療報告過了。不能確認VZV感染史的患者，或無VZV免疫接種記錄的患者，應在開始服藥前檢測VZV抗體。②隱球菌感染：曾報道接受S1P受體調節(jié)藥治療的患者，出現(xiàn)致死性隱球菌性腦膜炎(CM)和播散性隱球菌感染。應警惕CM的臨床癥狀或體征。出現(xiàn)隱球菌感染癥狀或體征的患者應立即接受診斷評估和治療。在排除隱球菌感染之前，應暫停治療。如果確診為CM，應進行適當的治療。③進行性多灶性腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)；PML是一種由詹姆斯敦峽谷病毒(Jamestown canyon virus，JCV)引起的腦機會性病毒感染，通常發(fā)生在免疫功能受損的患者身上，導致死亡或嚴重殘疾。典型癥狀包括身體一側逐漸虛弱或四肢笨拙、視力障礙、思維、記憶和方向模糊和個性改變。在接受S1P受體調節(jié)藥和其他MS治療的患者中，PML與一些危險因素有關，如患者免疫功能減退或接受免疫抑制藥綜合治療。應警惕可能出現(xiàn)PML的臨床癥狀或表現(xiàn)。若懷疑PML，應暫停服鹽酸奧扎莫德膠囊治療，直至診斷評估排除[2-4]。

8.2緩慢性心律失常與房室傳導延遲 開始服鹽酸奧扎莫德膠囊可能導致心率短暫下降和房室傳導延遲，服藥前7 d應采取劑量遞增方案，以達到維持劑量。①心率降低：開始服口服鹽酸奧扎莫德膠囊可能導致心率短暫下降。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗，初始服鹽酸奧扎莫德膠囊的劑量為0.23 mg，在第1天第5小時，心率平均下降幅度最大，為1.2次·min-1，第6小時恢復至接近基線。最大心率效應出現(xiàn)在第8天。未觀察到心率低于40次·min-1。不采用劑量遞增方案，可能使心率下降幅度更大。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗，0.6%患者服鹽酸奧扎莫德膠囊后當天出現(xiàn)心動過緩，第1天后，心動過緩發(fā)生率0.8%，而注射干擾素患者為0.7%。②房室傳導延遲：開始服鹽酸奧扎莫德膠囊可能發(fā)生一過性房室傳導延遲。劑量未經梯度遞增，其奧扎莫德的接觸量高于推薦劑量時，健康受試者中觀察到出現(xiàn)一級和二級1型房室傳導阻滯，但在Ⅰ～Ⅱ期臨床劑量梯度遞增試驗研究中，尚無患者發(fā)生二度或三度房室傳導阻滯。對于下列患者：a.QT間期明顯延長(男性QTcF>450 ms，女性>470 ms)；b.心律失常需要用1a或III類抗心律失常藥物治療者；c.有缺血性心臟病、心力衰竭、心搏驟?；蛐募」Ｋ啦∈?、腦血管病和高血壓失控史者；d.有大于二級莫氏Ⅱ型房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜合征或竇房結性心臟傳導阻滯病史者。若考慮服鹽酸奧扎莫德膠囊治療，需征求心臟病專家的建議。

8.3肝損傷 接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者可能出現(xiàn)轉氨酶升高。若最近6個月內未檢測轉氨酶和膽紅素水平，在開始服鹽酸奧扎莫德膠囊前應檢測肝功能。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中，1.6%患者接受鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，1.3%患者注射干擾素治療，ALT≥5倍ULN。5.5%患者服鹽酸奧扎莫德膠囊和3.1%患者注射干擾素，ALT≥3倍ULN。ALT≥3倍ULN的平均時間為6個月。79%患者繼續(xù)服鹽酸奧扎莫德膠囊治療，2～4周內，ALT恢復至<3倍ULN。臨床試驗中，因肝酶升高而停藥的比例為1.1%，注射干擾素患者0.8%。若患者出現(xiàn)肝功能障礙癥狀，有不明原因惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食、黃疸和(或)尿液變色，應檢查肝功能，證實有嚴重的肝損傷者，立即停藥。有明顯肝臟疾病史的患者應慎服鹽酸奧扎莫德膠囊[2-4]。

8.4血壓升高 在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中，與接受注射干擾素的患者相比，服鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者，收縮壓均值升高1～2 mmHg，但對舒張壓無影響。收縮壓升高在約治療3個月后首次出現(xiàn)，并在整個治療過程持續(xù)存在。曾報道鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg 用藥組有3.9%患者，注射干擾素β-1a組有2.1%患者發(fā)生血壓升高不良反應。在治療過程中，應監(jiān)測血壓。某些酪胺食物可能導致嚴重高血壓，建議患者治療期間避免食用含有大量酪胺的食物[2-4]。

8.5影響呼吸 治療開始后3個月內，鹽酸奧扎莫德膠囊服藥組患者出現(xiàn)1 s內絕對用力呼氣容積(FEV1)減少與劑量呈正相關。在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中，于12個月時，與注射干擾素β-1a治療組比較，口服鹽酸奧扎莫德膠囊患者，絕對FEV1比基線下降60 mL，95%CI=(-100，-20)mL。預測FEV1百分比均值差異為1.9%，95%CI=(-2.9，-0.8)%。在治療第3個月，匯總分析表明，兩組FEV1相差60 mL，95%CI=(-110，-10)mL；預測FEV1百分比均值差異為1.4%，95%CI=(-2.6，-0.2)%。強迫肺活量(FVC)絕對值和預測百分比下降也與劑量呈正相關，停服鹽酸奧扎莫德膠囊，F(xiàn)EV1或FVC下降可逆。若在治療過程患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，應進行呼吸功能測定[2-4]。

8.6黃斑水腫 包括鹽酸奧扎莫德在內的S1P調節(jié)藥與黃斑水腫風險增加有關，在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中，接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者，有0.3%觀察到黃斑水腫，而注射IFN -1a治療的患者有0.3%觀察到黃斑水腫。任何時候，若患者服用鹽酸奧扎莫德膠囊時出現(xiàn)視力任何變化，建議對眼底包括黃斑進行眼科檢查。黃斑水腫患者繼續(xù)服用鹽酸奧扎莫德膠囊治療尚未得到評估。決定是否停用鹽酸奧扎莫德膠囊需權衡患者潛在的獲益和風險。有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者服鹽酸奧扎莫德膠囊治療期間，出現(xiàn)黃斑水腫的風險增加。有葡萄膜炎病史的MS患者黃斑水腫發(fā)生率也增加。治療前除檢查包括黃斑在內的眼底，有糖尿病或葡萄膜炎病史的MS患者應定期進行隨訪檢查[2-4]。

8.7后腦動脈可逆性腦病綜合征 接受S1P受體調節(jié)藥治療的患者中，出現(xiàn)罕見的后腦部動脈可逆性腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。在鹽酸奧扎莫德膠囊對照臨床試驗中，也報告1例PRES。如果服鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者出現(xiàn)任何意外的神經或精神癥狀與體征，如認知缺陷、行為改變、皮質視覺障礙或任何其他神經皮質癥狀與體征，提示顱內壓升高或神經系統(tǒng)加速惡化的癥狀與體征，應立即安排完整的身體和神經檢查，并考慮MRI掃描。PRES的癥狀通?？赡?，但可能演變成缺血性腦卒中或腦出血。延誤診斷和治療可導致永久性神經后遺癥。如果懷疑PRES，應停止治療[2-4]。

8.8先前用免疫抑制藥或免疫調節(jié)藥治療產生的非預期的附加免疫抑制效應 從具有長期免疫效應的藥物中切換時，需考慮這些藥物的半衰期和作用方式，避免意外的產生附加免疫抑制效應，在開始服鹽酸奧扎莫德膠囊時可將疾病重新激活的風險降至最低。不建議在用阿侖單抗(alemtuzumab)治療后開始口服鹽酸奧扎莫德膠囊[2-4]。

8.9停服鹽酸奧扎莫德膠囊后殘疾嚴重增加 停服S1P受體調節(jié)藥后，極少數報道出現(xiàn)疾病加重，包括疾病反彈。停服鹽酸奧扎莫德膠囊治療后，應考慮疾病是否嚴重加重的可能性，若需要可適當治療[2-4]。

8.10停服鹽酸奧扎莫德膠囊對免疫系統(tǒng)的影響 外周血淋巴細胞恢復正常范圍的中位時間為30 d，約90%患者在3個月內恢復到正常范圍，在此期間使用免疫抑制藥，可能對免疫系統(tǒng)產生額外影響，末次服鹽酸奧扎莫德膠囊4周內，開始使用其他藥物時應慎用。

8.11胎兒風險與妊娠婦女用藥 目前尚未對妊娠婦女進行充分和良好的對照研究。根據動物研究結果，鹽酸奧扎莫德膠囊可能對胎兒造成傷害。將奧扎莫德從體內清除約需要3個月，有生育潛力的女性患者治療期間和停藥后3個月需采取有效避孕措施[2-4]。

8.12哺乳期婦女用藥 尚無關于母乳中含有奧扎莫德及對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響，以及該藥對母乳生產影響的數據。哺乳期大鼠喂飼奧扎莫德后，乳汁中檢測到奧扎莫德和(或)代謝物，其含量均高于母體血漿含量。除考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒發(fā)育和健康的益處外，還應考慮母親服用鹽酸奧扎莫德膠囊的臨床治療需要，以及母乳喂養(yǎng)嬰兒存在任何潛在不利影響或對母親疾病狀況的影響[2]。

8.13有生殖潛力的患者用藥 開始服鹽酸奧扎莫德膠囊治療之前，應向有生育潛力的婦女勸告該藥對胎兒的嚴重風險性及在服用鹽酸奧扎莫德膠囊治療期間避孕的必要性。因停藥后需要很長時間才能將藥物從體內排除，對胎兒潛在的風險可能持續(xù)存在，停藥后3個月，也應堅持使用有效避孕措施[2]。

8.14兒科患者用藥 兒科患者用藥的安全性和有效性尚未被證實，不在適應證之列[2]。

8.15老年患者用藥 奧扎莫德膠囊臨床研究尚未包括足夠數量年齡≥65歲患者，以確定其反應是否與較年輕受試者有差異。老年患者選擇劑量應謹慎，其肝、腎或心功能下降及伴隨的疾病或服用其他治療藥物有更高頻率[2]。

8.16肝損傷患者用藥 肝損傷患者是否影響奧扎莫德主要活性代謝物的藥動學參數尚不清楚，不推薦肝損傷患者服用奧扎莫德膠囊[2]。

9 知識產權狀態(tài)與國內外研究進展

美國FDA給予研發(fā)公司鹽酸奧扎莫德膠囊排他性保護期至2025年3月25日期滿。研發(fā)公司申請3份美國專利：US8481573、US8796318和US9382217，保護鹽酸奧扎莫德膠囊的品種和適應證專利，均已授權，專利期至2029年5月14日期滿，相應的中國專利CN102118972也已授權，專利期至2029年5月14日期滿。新基(Celgene)醫(yī)藥咨詢(上海)有限公司于2018年8月23日向國家藥品監(jiān)督管理局提出鹽酸奧扎莫德膠囊進口注冊證申請已被受理，經2020年2月27日提交補充申請資料后，已被批準開展臨床驗證試驗。2020年5月9日已在國家藥品監(jiān)督管理局的“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”公示，登記號為CTR20200850，計劃在中國對24例健康受試者開展鹽酸奧扎莫德膠囊的藥效學和藥動學Ⅰ期臨床試驗，試驗正在進行中。筆者尚未查閱到國內藥企仿制該品種的信息，但已有藥企和高等院校申請近10份鹽酸奧扎莫德及其重要中間體的制備新工藝、新晶型、新劑型和新適應證的專利，均在審核中。