范蕾，朱亞蘭，何依玲

(浙江省金華市中心醫(yī)院藥學(xué)部，金華 321000)

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，我國結(jié)直腸癌發(fā)生率和病死率均呈上升趨勢。2015年中國癌癥系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均排第5位。當(dāng)前對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，指南提示氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康所組成的FOLFIRI方案或氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康±西妥昔單抗(FOLFOXIRI)的化學(xué)治療(化療)方案被廣泛認(rèn)為具有較好療效。但伊立替康具有一定毒副作用，如遲發(fā)性腹瀉等。同時，聯(lián)合化療方案也不可避免地表現(xiàn)出強大的骨髓抑制作用，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱。因此，腫瘤患者接受化療時，醫(yī)師和臨床藥師不僅要關(guān)注療效，還應(yīng)了解其可能的不良反應(yīng)，密切關(guān)注患者情況，保證化療順利進(jìn)行。

1 病例概況

患者，男，61歲，身高175 cm，體質(zhì)量60 kg，體表面積1.7 m2。2014年9月22日于本院行“腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)”。病理檢查示：直腸中分化腺癌，病理pT3N2M0，淋巴結(jié)5/12枚陽性，術(shù)后給予奧沙利鉑+卡培他濱方案(XELOX)化療8次，末次化療于2015年3月22日進(jìn)行。2017年1月中旬，患者體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，至本院心胸外科住院治療，行“肺部結(jié)節(jié)切除術(shù)”。病理檢查示：(右下肺)轉(zhuǎn)移性腺癌(直徑1.3 cm)，結(jié)合病史考慮結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移，斷端切緣陰性。岀院后規(guī)律服用中草藥。2018年3月，因右下肢疼痛住院，2018年3月13日盆腔磁共振示：盆腔右側(cè)壁不規(guī)則軟組織腫塊，考慮為腫瘤轉(zhuǎn)移，右側(cè)輸尿管盆段受侵考慮，上段輸尿管積水，于2018年3月20日對盆腔腫塊行姑息放療(盆腔PTV95=4 000 cGY/20 F)，給予鹽酸羥考酮緩釋片。2018年5月16日開始給予 FOLFIRI方案[氟尿嘧啶4.0 g(第1天)+亞葉酸鈣0.5 g(第1天)+伊立替康240 mg(第1天)]化療1個周期，因胃腸道反應(yīng)明顯伴急性腹瀉，自覺難以耐受，暫緩化療。2018年7月復(fù)查影像學(xué)評估病情進(jìn)展，胸11椎體骨質(zhì)破壞伴周圍軟組織腫塊，考慮為腫瘤轉(zhuǎn)移?；驒z測提示：KRAS野生型。于2018年7月19日、2018年8月7日、2018年9月12日給予FOLFIRI(伊立替康20 mg+亞葉酸鈣0.5 g+氟尿嘧啶0.5 g+氟尿嘧啶3.5 g化療泵)+西妥昔單抗方案化療及靶向方案治療3個周期，過程順利。期間出現(xiàn)Ⅰ或Ⅱ度化療后骨髓抑制，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子處理后好轉(zhuǎn)。2018年9月16日，患者腹瀉，起初為糊狀，后轉(zhuǎn)為水樣便，6或7次·d-1，伴少量黏液，無膿血，伴發(fā)熱，體溫最高38.3 ℃，伴腹痛腹脹，給予洛哌丁膠囊、補液等治療后好轉(zhuǎn)。評估病情：略為縮小的疾病穩(wěn)定(SD)，于2018年10月8日、2018年10月27日、2018年11月17日給予 FOLFIRI +西妥昔單抗原方案化療及靶向治療，肌內(nèi)注射硫酸阿托品注射液0.5 mg 預(yù)防伊立替康所致急性腹瀉。第2個周期化療完成后患者出現(xiàn)化療后IV度骨髓抑制，伴發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，艱難梭菌培養(yǎng)提示陰性。給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升粒細(xì)胞，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q8h，治療后好轉(zhuǎn)?；颊呋疾∫詠砩裰厩澹褴?，胃納睡眠可；平日大便3或4次·d-1，成型；小便無明顯異常，體質(zhì)量無明顯增減。體力狀況(performance status,PS)評分0分。全身淺表淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)明顯腫大，腹平軟，無明顯壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲征陰性，未觸及明顯包塊，腸鳴音正常，移濁(-)，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢凹陷性水腫。

2 藥學(xué)治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移化療藥物的選擇 該患者2014年行直腸癌根治術(shù)，病理檢查提示pT3N2M0，淋巴結(jié)5/12枚陽性。2017年1月行肺部結(jié)節(jié)切除術(shù)，根據(jù)病理結(jié)果考慮結(jié)腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移，2018年3月MRI提示盆腔轉(zhuǎn)移，患者進(jìn)入直腸癌IV期狀態(tài)。《中國結(jié)直腸診療規(guī)范(2017版)》[1](以下簡稱《規(guī)范》)和《NCCN臨床實踐指南：直腸癌(2017版)》[2](以下簡稱《指南》)均提示：內(nèi)科治療中、晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可使用的化療藥物有氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-Fu/LV)、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱。靶向藥物包括西妥昔單抗(推薦用于致癌基因V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog KRAS和N-Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog NRAS、原癌基因rapidly accelerated fibrosarcoma BRAF基因野生型患者)、貝伐珠單抗、帕尼單抗和瑞戈非尼。《規(guī)范》[1]提示聯(lián)合化療可作為能耐受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一、二線治療方案，推薦的聯(lián)合化療方案有奧沙利鉑+氟尿嘧啶+醛氫葉酸(FOLFOX)/FOLFIRI±西妥昔單抗和XELOX/FOLFOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗。2017 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)臨床實踐指南直腸癌的治療[3]中也提示應(yīng)盡早使用化療藥物，將化療藥物聯(lián)合靶向制劑西妥昔單抗和貝伐單抗作為治療轉(zhuǎn)移性直腸癌的化療方案。該患者在行XELOX化療方案8個周期后出現(xiàn)神經(jīng)毒性并予營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，為了不加重神經(jīng)毒性，經(jīng)討論于2018年5月16日給予該患者FOLFIRI方案化療，輔以止吐、護(hù)胃、護(hù)肝等治療，每 2 周重復(fù)。該化療方案符合《指南》[2]中對于晚期或轉(zhuǎn)移性直腸癌化療中既往使用過以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，未使用過伊立替康的后續(xù)治療。同時給予鹽酸羥考酮緩釋片60 mg，q12 h。在完成第1個周期FOLFIRI聯(lián)合化療方案后，出現(xiàn)胃納不佳、惡心嘔吐、乏力明顯，伴有急性腹瀉，患者難以忍受，暫緩治療。2018年7月評估病情發(fā)現(xiàn)胸11椎體骨質(zhì)破壞伴周圍軟組織腫塊，考慮轉(zhuǎn)移，患者病情有進(jìn)展，醫(yī)生建議患者需繼續(xù)化療。同時對骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的軟組織進(jìn)行基因檢測，結(jié)果提示：KRAS野生型。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，KRAS外顯子2或NRAS突變等可以作為抗EGFR治療耐藥的預(yù)測標(biāo)志[4]?！吨改稀穂2]提示，抗EGFR治療在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的治療中并無作用，但在Ⅳ期治療中可發(fā)揮作用。因此在原有化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR靶向制劑西妥昔單抗治療3個周期。評估病情：略為縮小的疾病穩(wěn)定(SD)，疼痛評分(NRS )1分。持續(xù)該方案治療，患者目前情況尚可。

2.2伊立替康導(dǎo)致的腹瀉

2.2.1腹瀉原因分析 使用伊立替康化療期間，可能發(fā)生2種類型腹瀉：早發(fā)性腹瀉和遲發(fā)性腹瀉。急性膽堿能綜合征可致早發(fā)性腹瀉，通常在用藥后第一個24 h內(nèi)發(fā)生；遲發(fā)性腹瀉發(fā)生在用藥24 h后，是劑量限制性毒性反應(yīng)，不可預(yù)測，在任何劑量下均可發(fā)生。臨床使用中，已報道多個伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉[5-8]。研究表明，伊立替康腸道內(nèi)活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)是導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉的關(guān)鍵[9]。伊立替康在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為毒性更強的活性代謝產(chǎn)物SN-38發(fā)揮抗腫瘤作用。隨后SN-38在肝內(nèi)由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UDP-glucuronosylt transferase 1A1，UGT1A1)代謝成無活性的SN-38葡萄糖甘酸(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin glycuronide，SN-38G)通過膽汁排泄進(jìn)入腸道[10-11]。由于UGT1A1基因具有多態(tài)性，因而伊立替康致遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度存在較大個體差異性。研究發(fā)現(xiàn)白種人中攜帶UGT1A1*28基因的患者服用伊立替康后增加發(fā)生遲發(fā)性腹瀉以及中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險[12]，而攜帶UGT1A1*6基因的亞洲人服用伊立替康后發(fā)生腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險比攜帶UGT1A1*28基因者高[13]。此外，腹瀉也與母體藥物及其代謝產(chǎn)物SN-38曲線下面積相關(guān)。患者第一次發(fā)生胃腸道反應(yīng)伴腹瀉是在第一次行 FOLFIRI方案化療后24 h內(nèi)，考慮伊立替康的不良反應(yīng)與急性膽堿能綜合征有關(guān)?；颊叩诙胃篂a發(fā)生在FOLFIRI和西妥昔單抗化療方案完成第3個周期后第5天，考慮伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉。患者在第一次行伊立替康化療后并未出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉，于多次行伊立替康后出現(xiàn)腹瀉。考慮腹瀉與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)性較小，而與伊立替康劑量累積有關(guān)可能性大。

2.2.2腹瀉的治療 根據(jù)《2018 ESMO臨床實踐指南：癌癥患者腹瀉》[14](以下簡稱指南)，伊立替康所致早發(fā)性腹瀉可以肌內(nèi)注射硫酸阿托品0.25～1 mg，并且下一次化療前給予硫酸阿托品0.5 mg肌內(nèi)注射進(jìn)行預(yù)防。洛哌丁胺作為遲發(fā)性腹瀉治療的一線用藥，可作為急性和慢性腹瀉用藥。洛哌丁胺主要作用于腸壁阿片受體，阻止乙酰膽堿和前列腺素釋放，從而抑制腸蠕動，延長腸內(nèi)容物滯留時間。同時可增加肛門括約肌張力，因此可抑制大便失禁和便急。與腸壁高親和力和明顯的“首關(guān)代謝”，使其幾乎不進(jìn)入全身血液循環(huán)。

患者發(fā)生早發(fā)性腹瀉后，給予硫酸阿托品0.25 mg治療好轉(zhuǎn)，并在后續(xù)化療方案中加入硫酸阿托品0.5 mg作為預(yù)防用藥，后續(xù)化療中未出現(xiàn)相應(yīng)膽堿能綜合征癥狀。患者第2次腹瀉口服洛哌丁胺4 mg，以后每2小時2 mg，每日最大劑量不超過16 mg，符合指南要求[14]，患者腹瀉好轉(zhuǎn)。因為洛哌丁胺的有效性受食物影響，研究表明，飯前30 min服用可能具有更好療效[15]，對此提高生物利用度的同時減少胃腸道反應(yīng)，建議于飯前30 min服用。并密切關(guān)注患者服用洛哌丁胺后不良反應(yīng)的發(fā)生，洛哌丁胺不良反應(yīng)主要為過敏性休克、麻痹性腸梗阻、意識障礙、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、便血和尿潴留，還有少見的急性腎衰竭、面頸肌陣發(fā)性痙攣、嬰兒腦電圖變化以及變態(tài)反應(yīng)等，同時還有近幾年國際上較為關(guān)注的在大劑量或長期服用洛哌丁胺后引起的QRS變寬、QTc延長、TdP以及其他心律失常的心臟毒性[16]。同時對患者大量補液，補充電解質(zhì)，保證每天的液體攝入量在2 200～4 000 mL。患者伴發(fā)熱，體溫最高38.3 ℃?！吨改稀穂14]提示，癌癥患者腹瀉的治療方法中抗生素的使用只適用于發(fā)熱患者，低血壓、腹膜癥狀、小腸細(xì)菌中性粒細(xì)胞減少提示生長過度、肛周膿毒癥或中性粒細(xì)胞性結(jié)腸炎、艱難梭菌感染或其他感染性原因引起的血性腹瀉?；颊呋熀?，曾經(jīng)發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制，屬于粒細(xì)胞缺乏的高危人群，綜合考慮后給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q8h，靜脈滴注。治療5 d后好轉(zhuǎn)出院。對于伊立替康所致腹瀉的預(yù)防，目前報道雖有多種藥物(谷氨酰胺、碳酸氫鈉、塞來昔布、益生菌、活性碳等)可供選擇使用[17]，但均缺乏有效證據(jù)。發(fā)生腹瀉后，臨床藥師建議后續(xù)化療前給予益生菌和腸道黏膜保護(hù)劑預(yù)防，并對患者進(jìn)行用藥教育，告知患者在化療后發(fā)生腹瀉應(yīng)立即返回醫(yī)院進(jìn)行治療，回訪未發(fā)生再次遲發(fā)性腹瀉。

2.3化療后相關(guān)中性粒細(xì)胞減少的治療 化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要不良反應(yīng)，不僅延緩化療的進(jìn)行而且影晌治療效果，甚至可能導(dǎo)致并發(fā)癥而危及患者生命。骨髓抑制主要抑制中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白數(shù)量，分度有Ⅰ—Ⅳ度。中性粒細(xì)胞減少癥是化療藥物所致最主要不良事件，其減少程度和持續(xù)時間和患者感染風(fēng)險甚至死亡風(fēng)險密切相關(guān)[18]。中性粒細(xì)胞減少癥是指外周血中性粒細(xì)胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)<2.0×109·L-1。根據(jù)中性粒細(xì)胞減少的程度，可分為輕度(ANC >1.0×109·L-1)、中度(ANC為0.5×109～1.0×109·L-1)和重度(ANC <0.5×109·L-1)?！赌[瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》[19]提示，中性粒細(xì)胞減少癥的一級預(yù)防和治療為給予粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF，含PEG-rhG-CSF和rhG-CSF)，可降低腫瘤患者化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。

該患者在行FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單化療前3周期出現(xiàn)過Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制，發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制時給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液 (rhG-CSF) 300 μg，皮下注射。同一化療方案在入院準(zhǔn)備行第6個周期化療前患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，ANC 0.1×109·L-1，體溫最高達(dá)39.4 ℃，為重度中性粒細(xì)胞減少癥。立即進(jìn)行rhG-CSF 300 μg，qd，皮下注射，第2天患者ANC為0.5×109·L-1，繼續(xù)給予rhG-CSF 300 μg，皮下注射進(jìn)行治療，第4天檢查患者ANC 4.0×109·L-1，停用rhG-CSF。治療符合文獻(xiàn)[19]可以持續(xù)用藥，直到ANC從最低點恢復(fù)到正常或接近正常水平(ANC回升至2.0×109·L-1)。該患者為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，文獻(xiàn)[19]中提示首選住院接受經(jīng)驗性靜脈抗菌藥物治療，其原則是覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，可以選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物。給予患者哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q8h進(jìn)行抗感染治療。待患者ANC，體溫恢復(fù)正常后行第6周期化療，化療結(jié)束觀察后出院，囑咐患者每周復(fù)查血常規(guī)。同時在患者出院后對其及時隨訪，關(guān)注用藥后情況，根據(jù)化療后實際情況考慮是否需要調(diào)整藥物劑量。

3 結(jié)束語

FOLFIRI方案是晚期或轉(zhuǎn)移性直腸癌治療中重要的化療方案，聯(lián)合西妥昔單抗治療的患者，需要先對其基因型進(jìn)行檢測，推薦對KRAS、NRAS、BRAF基因野生型患者使用，以保證用藥的療效。該方案中伊立替康所致腹瀉是較常見不良反應(yīng)。伊立替康嚴(yán)重腹瀉伴粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者的治療在臨床是較為棘手的問題。因此，藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)生對患者的治療過程進(jìn)行全程管理，以減少伊立替康不良反應(yīng)的發(fā)生，從而保證按時、足劑量化療，提高患者生存率。

志謝：感謝醫(yī)院和醫(yī)生同事對該論文發(fā)表的支持和幫助！