韋曉，張少紅，張夢(mèng)瀟，陳國(guó)芳，劉超

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 江蘇省中醫(yī)藥研究院癭病證治重點(diǎn)研究室，南京 210028)

胰島β細(xì)胞在高脂、高糖、炎癥等因素存在的情況下會(huì)造成功能損傷，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞胰島素合成和分泌功能丟失的原因有主要兩個(gè)：①β細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡；②β細(xì)胞發(fā)生去分化(或稱身份丟失)[1]。以往認(rèn)為，胰島β細(xì)胞為終末分化的細(xì)胞，胰島β細(xì)胞成熟后無(wú)法再向其他類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)變。隨著研究的進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，終末分化的胰島β細(xì)胞仍具有可塑性，它的去分化可能在胰島β細(xì)胞身份丟失中扮演了更重要的角色[2-3]。利用2型糖尿病模型小鼠檢測(cè)到，持續(xù)高糖環(huán)境下的胰島β細(xì)胞胰島素顆粒持續(xù)減少，但細(xì)胞凋亡水平僅有少量升高，其升高的水平不足以解釋明顯減少的胰島素分泌。利用ATP敏感性鉀離子通道基因敲除小鼠可以模擬新生兒糖尿病模型，通過(guò)高糖處理此模型小鼠，小鼠胰島細(xì)胞的凋亡率僅有少量增加，但胰島素分泌量顯著不足[4-5]。此外，慢性高血糖和外周胰島素抵抗均不足以導(dǎo)致人體胰島細(xì)胞的大量凋亡[6]。所以，細(xì)胞凋亡可能不是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能喪失的主要原因，胰島β細(xì)胞去分化的概念近年被提出，它解釋了胰島素分泌降低的可能原因是胰島β細(xì)胞發(fā)生了去分化或轉(zhuǎn)分化，而不是發(fā)生了胰島β細(xì)胞凋亡，這種解釋更接近胰島β細(xì)胞功能喪失的病理表現(xiàn)。有學(xué)者在糖尿病模型小鼠中發(fā)現(xiàn)了胰島素和胰高血糖素雙標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞，胰島素和胰高血糖素共表達(dá)的細(xì)胞為一種中間態(tài)細(xì)胞，這種中間態(tài)細(xì)胞證實(shí)了胰島β細(xì)胞可以被去分化和轉(zhuǎn)分化，它們是胰島細(xì)胞去轉(zhuǎn)分化的直接證據(jù)[7]?，F(xiàn)就胰島β細(xì)胞去分化轉(zhuǎn)分化的研究進(jìn)展予以綜述。

1 胰島β細(xì)胞去分化

1.1胰島β細(xì)胞去分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子 胰島β細(xì)胞成熟過(guò)程中有許多轉(zhuǎn)錄因子的參與，這些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)或抑制對(duì)胰島β細(xì)胞身份的獲得和維持至關(guān)重要。胰腺的發(fā)育起源于胚胎的內(nèi)胚層細(xì)胞，神經(jīng)元素3(neurogenin 3，Ngn3)是胰腺發(fā)育早期內(nèi)分泌祖細(xì)胞特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，它可以調(diào)控胰腺祖細(xì)胞向內(nèi)分泌細(xì)胞的分化[8]。利用Ngn3敲除小鼠研究其功能發(fā)現(xiàn)，Ngn3可以誘導(dǎo)其他內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，包括配對(duì)盒同源蛋白(paired box protein，Pax)4、Pax6、無(wú)芒相關(guān)同源框蛋白(aristaless-related homeobox protein，Arx)和神經(jīng)源性分化因子1(neurogenic differentiation 1，NeuroD1)[9]。其中，胰島β細(xì)胞的發(fā)育依賴Pax4的表達(dá)，在缺乏Pax4的情況下，胰島β細(xì)胞和δ細(xì)胞數(shù)量減少，α細(xì)胞數(shù)量增加，在胰島β細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Pax4，可對(duì)抗不利因素誘發(fā)的胰島β細(xì)胞凋亡[10]，Pax4突變會(huì)導(dǎo)致青少年發(fā)病的成人型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY)亞型9的發(fā)生[11]。NeuroD1含有堿性/螺旋-環(huán)-螺旋(basic/helix-loop-helix，bHLH)結(jié)構(gòu)域，是維持胰島β細(xì)胞身份必不可少的轉(zhuǎn)錄因子，它與胰島素基因啟動(dòng)子區(qū)的bHLH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活E-box作用元件，啟動(dòng)胰島素的表達(dá)[12]，其突變會(huì)導(dǎo)致MODY亞型6的發(fā)生[13]。

胰腺發(fā)育中，Ngn3陽(yáng)性細(xì)胞若表達(dá)了胰十二指腸同源異型盒基因1(pancreatic and duodenal homeobox 1，Pdx1)，就會(huì)分化為胰島β細(xì)胞或δ細(xì)胞。因此，相對(duì)于胰島其他類型的細(xì)胞，胰島β細(xì)胞和δ細(xì)胞的同源性更高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，減少Pdx1的表達(dá)會(huì)降低胰島β細(xì)胞數(shù)量[14]。體內(nèi)胰島細(xì)胞特異性敲除Pdx1基因會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌減少，表現(xiàn)出糖尿病癥狀，且其機(jī)制為胰島β細(xì)胞發(fā)生了去分化。Pdx1是胰島β細(xì)胞內(nèi)合成胰島素的必須轉(zhuǎn)錄因子，但不是所有表達(dá)Pdx1的細(xì)胞均具有分泌胰島素的能力，只有約25%的Pdx1陽(yáng)性細(xì)胞具備分泌胰島素的能力[15]。不具備分泌胰島素能力的Pdx1陽(yáng)性細(xì)胞可能是正在發(fā)育過(guò)程中的胰島前β細(xì)胞，胰島前β細(xì)胞中的肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物(v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homologue，Maf)B表達(dá)水平較高，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(glucose transporter type 2，Glut2)表達(dá)水平較低，這些前體細(xì)胞增殖能力較強(qiáng)，但胰島素的分泌能力較弱，它們可能是胰島β細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞源。

胰島細(xì)胞中，Pdx1的表達(dá)受NK2同源框2(NK2 homeobox 2，Nkx2.2)和NK6同源框1(NK6 homeobox 1，Nkx6.1)的影響。其中，Nkx2.2敲除會(huì)導(dǎo)致胰島功能發(fā)生重大變化，胰島β細(xì)胞喪失分泌胰島素的功能，同時(shí)胰島α細(xì)胞和PP細(xì)胞數(shù)量減少[16]。Nkx2.2與Arx在內(nèi)分泌祖細(xì)胞的發(fā)育早期存在相互抑制關(guān)系，Nkx2.2的表達(dá)可以誘導(dǎo)內(nèi)分泌祖細(xì)胞向胰島β細(xì)胞分化，而Arx的表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)分泌祖細(xì)胞向胰島α細(xì)胞分化。Nkx2.2通過(guò)與甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase，Dnmt)和組蛋白去乙?；?形成復(fù)合物，Nkx2.2/Dnmt/組蛋白去乙?；?復(fù)合物可以占據(jù)Arx的啟動(dòng)子，抑制Arx的轉(zhuǎn)錄[17]。細(xì)胞內(nèi)特異性沉默Dnmt會(huì)激活A(yù)rx的表達(dá)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞向胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

在胰島細(xì)胞發(fā)育早期，Pdx1、Nkx2.2和Nkx6.1是胰島β細(xì)胞發(fā)育的核心轉(zhuǎn)錄因子；在胰島細(xì)胞發(fā)育晚期，Nkx2.2起到維持胰島β細(xì)胞身份的作用。Nkx6.1作為Nkx2.2的下游調(diào)控蛋白，它與胰腺特異轉(zhuǎn)錄因子1a的表達(dá)相互抑制，表達(dá)胰腺特異轉(zhuǎn)錄因子1a的細(xì)胞會(huì)發(fā)育成胰腺外分泌部細(xì)胞，但在細(xì)胞內(nèi)存在Nkx6.1的情況下可抑制胰腺特異轉(zhuǎn)錄因子1a的表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)育為胰腺內(nèi)分泌部細(xì)胞，通過(guò)本機(jī)制可誘導(dǎo)胰腺的腺泡細(xì)胞向胰島細(xì)胞的定向分化[18]。在胰島β細(xì)胞發(fā)育的后期階段，MafA和MafB發(fā)揮了重要作用，兩者均可與胰島素基因結(jié)合，啟動(dòng)其表達(dá)[19]。MafB的表達(dá)早于MafA，其表達(dá)標(biāo)志著胰島素合成活動(dòng)的開始。胰島素的早期表達(dá)依賴MafB的存在，但在成熟的胰島β細(xì)胞中，MafA會(huì)替代MafB的作用繼續(xù)誘導(dǎo)胰島素表達(dá)[20]。Glut2是胰島β細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖感受器，其介導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胰島β細(xì)胞，slc2a2是編碼Glut2的基因。Glut2表達(dá)水平的降低會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞去分化，導(dǎo)致胰島素的表達(dá)減少[21]。

1.2胰島β細(xì)胞去分化相關(guān)的信號(hào)通路 許多信號(hào)通路參與了胰島β細(xì)胞的發(fā)育和分化過(guò)程，其中叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box O1，F(xiàn)oxO1)信號(hào)通路與細(xì)胞的增殖、凋亡和分化過(guò)程密切相關(guān)。FoxO1在胞質(zhì)處于游離狀態(tài)，當(dāng)有高糖刺激時(shí)，它會(huì)入核調(diào)控一些基因的表達(dá)，如MafA和NeuroD1[22]。有學(xué)者對(duì)胰島β細(xì)胞特異性FoxO1敲除小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，正常狀態(tài)下其血糖、血清胰島素、胰高血糖素水平和糖耐量正常，表明缺失FoxO1在正常代謝下對(duì)胰島β細(xì)胞無(wú)顯著影響[23]。但在炎癥、應(yīng)激和衰老等代謝發(fā)生改變的情況下，F(xiàn)oxO1的缺失會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞向胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，減少胰島β細(xì)胞內(nèi)Pdx1、MafA和胰島素的表達(dá)，轉(zhuǎn)而表達(dá)內(nèi)分泌祖細(xì)胞的特征轉(zhuǎn)錄因子Ngn3，使細(xì)胞失去分泌胰島素的能力。此外，在db/db小鼠的胰島β細(xì)胞中存在FoxO1表達(dá)的缺失，缺失FoxO1會(huì)導(dǎo)致小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量降低和胰島α細(xì)胞數(shù)量增加，糖耐量和血糖調(diào)節(jié)能力下降[24]。其機(jī)制可能為胰島β細(xì)胞在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，表現(xiàn)出FoxO1表達(dá)缺失，導(dǎo)致MafA和胰島素表達(dá)功能受損，顯示去分化狀態(tài)。FoxO1敲除小鼠的胰島β細(xì)胞會(huì)過(guò)表達(dá)Ngn3、Oct4、c-Myc和Nanog，這些蛋白的過(guò)表達(dá)使胰島β細(xì)胞去分化，且去分化的胰島β細(xì)胞具有重新分化為胰島α、δ和PP細(xì)胞的潛力[25]。

除FoxO1信號(hào)通路外，Notch和Wnt信號(hào)通路也參與了胰島β細(xì)胞功能的維持。抑制Notch信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致Hes家族bHLH轉(zhuǎn)錄因子1的表達(dá)減少，誘導(dǎo)Ngn3表達(dá)增加，這是內(nèi)分泌祖細(xì)胞分化起始的重要特征[26]。但是，Notch信號(hào)通路對(duì)Ngn3表達(dá)的調(diào)節(jié)具有雙向性。首先，減少Notch可以上調(diào)Ngn3的表達(dá)，但Notch可以激活SRY編碼HMG家族蛋白9的表達(dá)，SRY編碼HMG家族蛋白9對(duì)Ngn3的表達(dá)具有促進(jìn)作用[27]。因此，Notch與Ngn3的關(guān)系需要更多的研究證實(shí)。Wnt信號(hào)通路可被轉(zhuǎn)錄因子7類似物2激活，后者已被證實(shí)是糖尿病相關(guān)基因。Wnt參與了胰島β細(xì)胞內(nèi)的多種生理過(guò)程，包括細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化[28]。體外研究證實(shí)，過(guò)表達(dá)β聯(lián)蛋白可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖[29]。在人體中，轉(zhuǎn)錄因子7類似物2的缺失或下調(diào)會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能下降[30]。

激活或抑制單一的細(xì)胞信號(hào)通路，可能無(wú)法達(dá)到誘導(dǎo)再分化的目的，而聯(lián)合多條通路的調(diào)控，可以增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的再分化。激活FoxO1同時(shí)抑制Notch通路可以獲得胰島β細(xì)胞的再分化效應(yīng)，這種協(xié)同作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)不同的下游蛋白導(dǎo)致，也可能是對(duì)同一下游轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的增強(qiáng)作用。如FoxO1可以與Notch共同調(diào)控肝糖原生成相關(guān)基因的表達(dá)[31]，Wnt和Notch均可以調(diào)控β聯(lián)蛋白的表達(dá)[32]。

2 胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

研究表明，細(xì)胞轉(zhuǎn)分化可以補(bǔ)充胰島β細(xì)胞數(shù)量的缺失[33]，通過(guò)誘導(dǎo)胰島其他類型細(xì)胞、胰腺外分泌部細(xì)胞或干細(xì)胞均可以形成類胰島β細(xì)胞樣細(xì)胞，補(bǔ)充胰島素的合成和分泌，故細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為糖尿病的治療提供了新手段。

2.1通過(guò)胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞 胰島α細(xì)胞可以被轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞，而Arx和Dnmt對(duì)維持胰島α細(xì)胞身份至關(guān)重要，減少它們的表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[34]。組蛋白的甲基化修飾會(huì)調(diào)控基因活化與抑制，胰島α細(xì)胞內(nèi)Dnmt的減少，會(huì)上調(diào)組蛋白第三亞基四號(hào)賴氨酸的三甲基化和抑制組蛋白第三亞基二十七號(hào)賴氨酸的三甲基化水平，促使胰島α細(xì)胞中Pdx1表達(dá)增加，誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞形成胰高血糖素和胰島素雙陽(yáng)性細(xì)胞。這表明，胰島α細(xì)胞具有向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的可塑性。

除通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化外，生理或病理變化也可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化的發(fā)生。Thorel等[35]對(duì)表達(dá)白喉毒素受體的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，外源性注射白喉毒素會(huì)導(dǎo)致幾乎全部胰島β細(xì)胞損傷，這種胰島β細(xì)胞的極度缺失會(huì)引發(fā)胰島α細(xì)胞向胰島β細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，且隨著時(shí)間的推移，這部分轉(zhuǎn)分化生成的胰島β細(xì)胞可以將血糖維持在正常水平。轉(zhuǎn)分化形成的胰島β細(xì)胞內(nèi)Pdx1和Nkx6.1的表達(dá)增加，且存在一個(gè)短暫的胰島素和胰高血糖素共表達(dá)階段，然后失去胰高血糖素的表達(dá)只表達(dá)胰島素。以上結(jié)果表明，轉(zhuǎn)分化是在胰島β細(xì)胞極度缺失的情況下誘發(fā)，在這種情況下，細(xì)胞的自我復(fù)制不能維持胰島β細(xì)胞的數(shù)量和功能，因此需要轉(zhuǎn)分化來(lái)補(bǔ)充胰島β細(xì)胞數(shù)量。

在1型糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)，利用攜帶Pdx1和MafA基因的腺相關(guān)病毒通過(guò)胰腺管注入胰腺，可將胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞，并使NOD糖尿病模型小鼠的血糖恢復(fù)正常[36]。這種基因治療方法可以誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，治療4周后NOD小鼠已出現(xiàn)新轉(zhuǎn)分化形成的胰島β細(xì)胞，且恢復(fù)血糖的效果至少可以維持4個(gè)月[36]。

2.2通過(guò)胰島δ細(xì)胞轉(zhuǎn)分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞 胰島δ細(xì)胞與胰島β細(xì)胞均為Pdx1陽(yáng)性祖細(xì)胞分化形成，其被轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞的困難程度最低。研究證實(shí)，在胰島β細(xì)胞極度缺乏的情況下，胰島β細(xì)胞受損的幼年小鼠的胰島中，不僅會(huì)引發(fā)來(lái)自胰島α細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化反應(yīng)，還會(huì)誘發(fā)胰島δ細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[37]。胰島δ細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過(guò)程早于胰島α細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，且只發(fā)生在幼年小鼠的胰島內(nèi)，在成年小鼠中未見(jiàn)胰島δ細(xì)胞向胰島β細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，成年小鼠只會(huì)利用胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞。幼年小鼠的胰島δ細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過(guò)程中存在FoxO1信號(hào)通路的激活，誘導(dǎo)胰島δ細(xì)胞分泌胰島素，并表現(xiàn)出胰島β細(xì)胞特征；在胰島δ細(xì)胞內(nèi)Pax4的表達(dá)增加，可以促使胰島δ細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，表現(xiàn)出分泌胰島素的能力[37]。

2.3通過(guò)胰腺外分泌部細(xì)胞轉(zhuǎn)分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞 目前，僅通過(guò)胰島細(xì)胞間的轉(zhuǎn)分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞，可能不足以彌補(bǔ)損失的胰島β細(xì)胞數(shù)量，而利用胰腺外分泌細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，可以彌補(bǔ)大量的胰島β細(xì)胞。因此，對(duì)胰腺外分泌部的腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞進(jìn)行重編程，進(jìn)行胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，是補(bǔ)充胰島β細(xì)胞的可行方案。體內(nèi)研究證實(shí)，通過(guò)向胰腺組織內(nèi)轉(zhuǎn)染Ngn3、Pdx1和MafA可以啟動(dòng)胰腺腺泡細(xì)胞的重編程，使腺泡細(xì)胞表達(dá)胰島素[38]。胰腺腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞可分為3步：①腺泡細(xì)胞向?qū)Ч軜蛹?xì)胞轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)管細(xì)胞與胰島β細(xì)胞具有更高的同源性；②在Ngn3的誘導(dǎo)下，導(dǎo)管樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為內(nèi)分泌祖細(xì)胞樣細(xì)胞；③內(nèi)分泌祖細(xì)胞樣細(xì)胞再分化為類β細(xì)胞樣細(xì)胞，形成具有胰島素分泌功能的細(xì)胞。

2.4通過(guò)干細(xì)胞分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞 在胰島移植領(lǐng)域，體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化形成胰島β細(xì)胞一直是研究熱點(diǎn)。胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞均具有分化成為胰島β細(xì)胞的潛力。Pagliuca等[39]分別利用胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素陽(yáng)性細(xì)胞，通過(guò)14 d的誘導(dǎo)得到表達(dá)胰島素的類β細(xì)胞樣細(xì)胞。干細(xì)胞的體外分化過(guò)程可分為6步：①體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化形成內(nèi)胚層細(xì)胞；②誘導(dǎo)分化形成原腸管細(xì)胞；③誘導(dǎo)分化形成Pdx1陽(yáng)性胰腺祖細(xì)胞；④誘導(dǎo)分化形成Pdx1陽(yáng)性/Nkx6.1陽(yáng)性胰腺祖細(xì)胞；⑤誘導(dǎo)分化形成內(nèi)分泌祖細(xì)胞；⑥誘導(dǎo)分化形成胚胎胰島樣細(xì)胞。雖然體外誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分化已經(jīng)取得成功，但其應(yīng)用于臨床胰島移植和治療糖尿病還面臨很多困難。隨著對(duì)胰島β細(xì)胞去分化與轉(zhuǎn)分化機(jī)制研究的深入，通過(guò)干細(xì)胞分化補(bǔ)充胰島β細(xì)胞的將成為可能。

3 小 結(jié)

胰島β細(xì)胞身份丟失或稱去分化是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能損傷的重要原因，維持胰島β細(xì)胞身份標(biāo)簽的有以下轉(zhuǎn)錄因子，如Ngn3、Pdx1、Nkx2.2、Nkx6.1、Pax4、MafA、MafB、NeuroD1、Glut2，這些轉(zhuǎn)錄因子會(huì)與FoxO1、Notch和Wnt信號(hào)通路共同維持胰島β細(xì)胞身份。在高糖、高脂和炎癥等因素下，胰島β細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常，失去合成和分泌胰島素的能力。如果在胰島其他細(xì)胞、胰腺外分泌部細(xì)胞和干細(xì)胞中，增加以上轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可以對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行重編程，誘導(dǎo)其向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的發(fā)生，這對(duì)維持胰島β細(xì)胞功能和逆轉(zhuǎn)糖尿病具有重要作用。因此，尋找激活胰島β細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的藥物，或利用基因療法增加轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可能成為治療糖尿病的重要手段。