王嘉源綜述 賈雪梅，董衛(wèi)國審校

近20年來我國炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)患者人數(shù)不斷增加[1]，對IBD的認識也在不斷更新。除常見的腹痛、腹瀉和血便等消化系統(tǒng)癥狀，IBD還可引起全身其他系統(tǒng)癥狀，稱為腸外表現(xiàn)(extra-intestinal manifestation，EIM)。有文獻報道EIM的發(fā)生率可高達40%[2-3]，我國的數(shù)據(jù)顯示，約31%克羅恩病(CD)患者和15%的潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者合并EIM[4]。EIM表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在疾病病程的任何階段，甚至作為IBD的首發(fā)就診癥狀[5]，有些EIM發(fā)生率較低，易造成誤診漏診。我國文獻報道的IBD泌尿系統(tǒng)病變發(fā)生率不到2%[4]，易被臨床醫(yī)生忽視。本文對IBD的泌尿系結(jié)石、腎小球病變、間質(zhì)性腎炎、腎臟淀粉樣變性及尿路瘺管形成等泌尿系統(tǒng)病變表現(xiàn)展開綜述。

1 泌尿系結(jié)石

泌尿系結(jié)石是IBD患者最常見的泌尿系統(tǒng)EIM[6]。目前尚無關(guān)于IBD患者腎結(jié)石發(fā)生率的大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)，已知的小樣本數(shù)據(jù)顯示，泌尿系結(jié)石在成年IBD患者的發(fā)生率為9%～18%，在兒童IBD患者中較為少見。不同類型的IBD患者泌尿系結(jié)石發(fā)生率不同，處于活動期的UC患者、累及回腸的CD患者中腎結(jié)石更常見[7]。IBD患者發(fā)生腎結(jié)石的主要原因與腹瀉、吸收障礙和高蛋白飲食等因素相關(guān)[8-9]。大多數(shù)IBD患者均存在腹瀉，長期腹瀉導(dǎo)致患者尿量減少，尿液濃縮和大量碳酸氫鹽流失；IBD患者腸道吸收功能受限、膽鹽吸收不良和脂肪酸代謝紊亂改變了腸道對草酸的通透性，增加了草酸的溶解度，繼而使草酸鹽吸收增多；高蛋白攝入將引起尿酸和尿鈣增多，腸外營養(yǎng)也可導(dǎo)致高草酸尿。此外IBD患者血脂和內(nèi)分泌代謝紊亂也可能是易發(fā)生腎結(jié)石的危險因素。其他危險因素還包括低檸檬酸鹽、低鈉血癥、低鉀血癥、低鎂血癥和藥物使用(如補充維生素C)等。腸道手術(shù)及手術(shù)方式將影響IBD患者腎結(jié)石發(fā)生率?；啬c造瘺術(shù)是腎結(jié)石發(fā)生的獨立危險因素[7]，且結(jié)石類型主要為尿酸鹽結(jié)石或含尿酸結(jié)石，這與腸切除術(shù)術(shù)后患者的糞便相對脫水、尿液減少、尿液pH下降等因素有關(guān)[10]。IBD患者腎結(jié)石常無癥狀，多由超聲檢查發(fā)現(xiàn)。然而有些IBD患者持續(xù)的草酸尿或腎結(jié)石反復(fù)發(fā)作，成為慢性腎功能不全或終末期腎病的原因[11]。一項針對美國14 352例合并泌尿系結(jié)石的IBD患者調(diào)查顯示[12]，相較于單純腎結(jié)石患者，IBD患者合并感染、敗血癥和腎功能不全的風(fēng)險均增加，尤其是老年IBD患者。定期的尿液檢測和超聲檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)IBD患者的泌尿系結(jié)石。泌尿系結(jié)石是一種與IBD代謝紊亂直接相關(guān)的EIM，其治療以病因治療為主，手術(shù)治療后仍存在50%～80%的復(fù)發(fā)風(fēng)險[6]。水化和堿化尿液是一般性的治療手段，也是重要的預(yù)防措施，經(jīng)歷過腸道手術(shù)的患者可考慮口服碳酸氫鹽來預(yù)防結(jié)石，存在草酸結(jié)石的患者應(yīng)限制草酸飲食，適當(dāng)補充檸檬酸和鎂。控制IBD患者的腹瀉癥狀也是一種有效的處理手段。對于老年患者及結(jié)石反復(fù)發(fā)作的IBD患者，及時的手術(shù)治療可防止腎損害等更嚴重后果。

2 腎小球病變

IBD患者的腎小球病變可表現(xiàn)為多種病理類型，包括IgA腎病、IgM腎病、膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎炎、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、C3腎小球腎炎等，其中IgA腎病發(fā)生率較高[10，13]。IBD患者繼發(fā)IgA腎病的機制無統(tǒng)一定論，多種因素可能參與了致病過程：(1)IBD患者腸黏膜分泌半乳糖缺乏型IgA1(Gd-IgA1)增多，而肝臟對存在糖基化缺陷的Gd-IgA1清除作用有限，導(dǎo)致IgA在腎小球沉積形成IgA腎病[13-14]；(2)腸道黏膜炎性反應(yīng)使聚合IgA生成失調(diào)且消除受限，慢性免疫刺激、抗原交叉反應(yīng)和IgA失調(diào)相互作用共同促進IgA腎病發(fā)生并進一步加重炎性反應(yīng)[15]；(3)腸道黏膜通透性改變，具有免疫原性的物質(zhì)易進入血液循環(huán)形成免疫復(fù)合物沉積于腎臟[16]；(4)幽門螺桿菌感染和補體激活效應(yīng)也可能在IBD和IgA腎病發(fā)病中發(fā)揮作用[13]；(5)遺傳因素也參與了IgA腎病的致病過程。IBD和IgA腎病之間存在遺傳關(guān)聯(lián)，且均與HLA-DR1相關(guān)[17]。與IgA腎病發(fā)病相關(guān)的基因還可以通過影響腸道黏膜屏障和腸道菌群多樣性進而影響IBD病情。其他類型的腎小球病變多為個案病例報道，其發(fā)病機制有待進一步研究。腎小球病變多發(fā)生于IBD確診后，也有先發(fā)現(xiàn)IgA腎病后確診為CD的病例報道。IBD患者合并腎小球病變的臨床表現(xiàn)不一，可無明顯癥狀，也可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿甚至腎病綜合征。由于早期腎損傷表現(xiàn)較為隱匿，不為患者及臨床醫(yī)生重視，IBD患者發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險是非IBD患者的3倍[18]。腎小球病變與IBD活動性相關(guān)，IBD病情進展會加重腎損傷，雖然目前仍缺乏腎活檢等組織學(xué)治愈的證據(jù)，但控制IBD炎性反應(yīng)可實現(xiàn)腎功能改善[10]，因此IBD患者腎小球病變的治療強調(diào)控制原發(fā)病。Kim等[14]證實免疫抑制劑如潑尼松不僅具有控制IBD炎性反應(yīng)的作用，還可以清除血清中Gd-IgA1繼而減少IgA在腎臟的沉積。糖皮質(zhì)激素的治療效果明顯，但其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險也較高，采取胃腸道局部激素給藥的方式有助于減少并發(fā)癥。腎功能處于CDK3期及以上的患者不能從糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用中受益，還可能導(dǎo)致腎功能惡化[19]。鑒于IBD患者腎小球病變表現(xiàn)不典型，易漏診，且進展為終末腎病的風(fēng)險較高，目前提倡早期定時監(jiān)測腎功能和尿常規(guī)。

3 腎小管間質(zhì)性腎炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)

在IBD患者的腎臟病變中，TIN并不少見[20]。目前已知的IBD患者合并腎間質(zhì)受損的病例大多與IBD治療應(yīng)用的藥物腎毒性有關(guān)[21]，如5-氨基水楊酸(5-ASA)、硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子α抑制劑、他克莫司等。但有報道顯示，TIN可出現(xiàn)在IBD治療開始之前或與IBD幾乎同時確診，這種情況在CD患者合并肉芽腫性間質(zhì)性腎炎尤為常見[22-23]，提示TIN也是IBD的一種腸外表現(xiàn)。此外，處于活動期的IBD患者更容易患TIN，也間接反映了IBD本身與TIN存在關(guān)聯(lián)。非藥物相關(guān)的TIN可能的發(fā)病機制包括全身免疫失調(diào)、細胞因子激活、自身抗體和免疫復(fù)合物沉積于腸道和腸道外組織(如管狀基底膜)[24]。繼發(fā)性間質(zhì)性腎炎還可由低鉀血癥(通過胃腸道丟失，如接受廣泛腸道手術(shù)和造瘺的患者)、高草酸尿和腎淀粉樣變性引起[17]。藥物相關(guān)的TIN多在使用藥物的1年內(nèi)發(fā)生，也可多年后再發(fā)病，遲發(fā)的超敏反應(yīng)和遺傳易感性可能與該疾病發(fā)生有關(guān)[21, 25]。TIN一般無明顯臨床癥狀，可表現(xiàn)為蛋白尿。β2-微球蛋白和α1-微球蛋白在腎小球過濾，幾乎全部在腎小管被重吸收，尿液中存在這些低分子蛋白可作為腎小管損傷的早期敏感指標(biāo)[24]。水楊酸是治療IBD的常用藥物，但也容易引起TIN。應(yīng)用水楊酸治療的IBD患者必須在使用前評估腎小管功能并在服藥期間持續(xù)監(jiān)測，早期可保持每3個月1次的監(jiān)測頻率，之后每年應(yīng)至少檢測1次。若早期發(fā)生腎間質(zhì)受損，應(yīng)及時停用5-ASA并輔以糖皮質(zhì)激素治療[26]。有研究顯示，生物制劑如英夫利昔單抗在改善胃腸道癥狀的同時也可減輕腎臟負擔(dān)[23]，可用于治療合并間質(zhì)性腎炎的IBD患者。

4 腎臟淀粉樣變性

IBD繼發(fā)淀粉樣變性是一種少見但嚴重的EIM，90%的病例累及腎臟，在CD和UC患者中均可見，CD患者發(fā)生率更高[27]。一項納入18項研究的系統(tǒng)分析顯示，IBD患者發(fā)生淀粉樣變性的幾率為0.53%(95%CI0.32%～0.75%)，其中CD患者發(fā)生率為1.05%(95%CI0.72%～1.39%)，UC患者發(fā)生率為0.08%(95%CI0.02%～0.15%)[28]。腎臟淀粉樣變性是指過量或錯誤產(chǎn)生的特異性糖蛋白—淀粉樣蛋白沉積于腎臟而引起的腎臟病理改變[29]。IBD相關(guān)的腎臟淀粉樣變性是來自一種由慢性炎性反應(yīng)引起的急性期反應(yīng)蛋白——血清淀粉樣蛋白A (serum amyloid A protein，SAA)的淀粉樣纖維沉積，主要累及腎小球及腎間質(zhì)[30]。腎臟淀粉樣變性多在IBD確診多年后發(fā)現(xiàn)，也可與IBD同步確診，腎臟活檢是其確診金標(biāo)準(zhǔn)?；加心I臟淀粉樣變性的IBD患者多數(shù)還同時合并其他的EIM[3]。腎臟淀粉樣變性無特異性臨床表現(xiàn)，多表現(xiàn)為腎功能不全、病理性蛋白尿或腎病綜合征，還有約15.3%的患者在確診時既不出現(xiàn)腎損傷又無蛋白尿[28]。腎臟淀粉樣變性治療困難，目前無特效療法。一些患者病情嚴重，可以進展為終末期腎病需要接受腎臟移植，且腎移植后仍存在淀粉樣變性復(fù)發(fā)的風(fēng)險[31]。早期發(fā)現(xiàn)IBD與淀粉樣變性的關(guān)聯(lián)有助于改善預(yù)后，對于不明原因的腎功能不全、持續(xù)性蛋白尿的患者可考慮行腎臟活檢以明確診斷，積極治療原發(fā)病是目前的治療要點。其治療思路是通過控制IBD的炎性反應(yīng)狀態(tài)來控制SAA的形成，降低SAA在血液中的水平，進而減少甚至逆轉(zhuǎn)腎臟淀粉樣蛋白沉積。秋水仙堿是治療IBD合并淀粉樣變性的傳統(tǒng)藥物，被視為可減緩淀粉樣變性的進展，但它并不能使患者免除腎臟透析或移植[32]。有研究表明，腸道手術(shù)或可幫助改善腎臟淀粉樣變性的癥狀[10]。英夫利昔單抗和阿達木單抗也是應(yīng)用較多的藥物，均屬于腫瘤壞死因子抑制劑，能夠減少蛋白尿、穩(wěn)定腎功能[28，33]。其作用機制可能為改善腎小球炎性反應(yīng)、增加腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感院蜏p少SAA產(chǎn)生[34]。糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤等免疫抑制劑也被應(yīng)用于臨床，其有效性有待進一步驗證。其他藥物包括白介素-6受體的人源化抗體托珠單抗(tocilizumab)和抗血清淀粉樣蛋白P抗體等被證實可清除人體內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積[35]。對癥處理也是必要的，對于表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，需要適當(dāng)利尿、限制鈉攝入、抗凝、使用他汀類藥物等，對于表現(xiàn)為腎功能衰竭的患者，還可能需要進行透析或腎移植。未來還需要有更多的前瞻性研究來指導(dǎo)腎臟淀粉樣變性的治療。

5 尿路瘺管形成

研究發(fā)現(xiàn)24%～32%的CD患者會形成瘺管，但發(fā)生尿路瘺管的頻率僅為1.6%。其中男性的發(fā)病率明顯高于女性，這與女性子宮處于腸道與膀胱中間作為屏障阻止了腸道病變直接穿透膀胱有關(guān)[36]。有學(xué)者對78例發(fā)生尿路瘺管的患者調(diào)查顯示，50例(64.1%)瘺管起源于回腸，其次是起源于結(jié)腸和直腸，分別為16例(20.5%)和6例(7.7%)，還有6例(7.7%)患者為復(fù)雜性瘺管[37]。多數(shù)尿路瘺引流至膀胱，也可引流至膀胱—輸尿管交界處和尿道。最常見的尿路瘺癥狀為反復(fù)尿路感染，具有診斷意義的癥狀是氣尿和糞尿，排尿困難、恥骨上疼痛、血尿也較常見[36]。腸—膀胱瘺的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查或內(nèi)鏡檢查，也有部分病例是進行腸道手術(shù)時意外發(fā)現(xiàn)[38]。若IBD患者出現(xiàn)氣尿或持續(xù)性尿路感染則需考慮尿路瘺管形成的可能，對其進行進一步檢查。CT和MR是常用的檢查手段，有助于明確瘺口的位置和病變范圍；膀胱造影可見膀胱內(nèi)氣體影；膀胱鏡檢查能夠直接觀察病灶并取活檢以排除惡變，但有時僅可見水腫和炎性改變并不能發(fā)現(xiàn)瘺口，且存在逆行感染風(fēng)險[36]。關(guān)于腸—膀胱瘺的治療存在一定爭議。藥物治療如免疫抑制劑和生物制劑能夠幫助患者獲得長期緩解，但不能夠完全封閉瘺口。對存在瘺管自愈可能和暫時不愿手術(shù)的患者需進行瘺管沖洗并控制感染。由于藥物治療的經(jīng)濟成本較高，且后期仍需接受手術(shù)治療的風(fēng)險非常高，因此有專家推薦使用手術(shù)治療[38]。術(shù)前存在尿路感染癥狀或持續(xù)膿尿的患者需先應(yīng)用抗生素治療；手術(shù)的方式并不統(tǒng)一，主要根據(jù)患者瘺口開口部位、數(shù)量及病變范圍選擇切除病變的腸段和修復(fù)尿路瘺口[39]。復(fù)雜瘺的治療較為困難，可采取分期手術(shù)；術(shù)后患者需要使用一段時間的生物制劑以防止復(fù)發(fā)。

綜上所述，IBD患者的泌尿系統(tǒng)病變表現(xiàn)不一，缺乏特異性癥狀，常不為臨床醫(yī)生和患者重視。合并腎結(jié)石、腎小管腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎臟淀粉樣變性的IBD患者晚期均可能出現(xiàn)腎功能衰竭，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，也加重了患者的經(jīng)濟負擔(dān)。泌尿系結(jié)石是與IBD代謝相關(guān)的EIM，重在預(yù)防，可以通過對高危人群加強飲食控制和攝入水分進行防治；而腎小球腎炎、TIN、腎臟淀粉樣變性則與IBD腸道炎性反應(yīng)活動性相關(guān)，需強調(diào)控制炎性反應(yīng)狀態(tài)，并對癥處理(如透析等)。對于出現(xiàn)蛋白尿、血尿、尿路感染等癥狀的IBD患者需考慮出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)腸外病變的可能，定期監(jiān)測患者的尿液和腎功能有助于早期發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)病變，持續(xù)性尿蛋白和肌酐升高的患者需考慮行腎臟活檢，同時要警惕IBD治療藥物帶來的腎損傷。