彭 巖，李俊捧 (.青海省中醫(yī)院皮膚科，青海 西寧 80007；.青海省人民醫(yī)院皮膚科，青海 西寧 80007)

氯氮平屬于苯二氮卓類藥物，是一種復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合抗精神病藥，對腦內(nèi)5-羥色胺受體和多巴胺受體的阻滯作用較強(qiáng)， 能直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，通常用于治療難治性精神分裂癥[1-2]，在精神科臨床有著廣泛應(yīng)用。但該藥可發(fā)生多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至危及生命。合理用藥及用藥期間注意監(jiān)測并定期隨訪可有效避免或減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。近期我科成功救治1例誤服大劑量氯氮平致大皰性表皮松解型藥疹患者，現(xiàn)報道該病例并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行臨床分析，以提高醫(yī)務(wù)人員的臨床用藥及診治水平。

1 病歷摘要

患者男，30歲，精神分裂癥病史14年余，曾2014年7月因“亂語、行為紊亂、夜眠差”在青海省第三人民醫(yī)院明確診斷后給予氯丙嗪、地西泮等藥物，治療后顯著好轉(zhuǎn)出院，院外遵醫(yī)囑堅持服藥，定期門診隨診，病情長期穩(wěn)定。半月前患者自行停藥后病情再次加重，主要表現(xiàn)為亂語，無故發(fā)笑，打人罵人，夜眠差，門診加用氯氮平25 mg/d控制病情，患者趁家人不備于2018年10月11日一次性口服氯氮平約1 000 mg，出現(xiàn)意識不清，家人送至青海大學(xué)附屬醫(yī)院洗胃、催吐、水化及對癥支持治療7 d(具體診治不詳)，病情好轉(zhuǎn)后再次入住青海省第三人民醫(yī)院進(jìn)一步治療。2018年10月22日患者周身皮膚出現(xiàn)散在紅斑，范圍逐漸擴(kuò)大，紅斑上出現(xiàn)水皰、糜爛、滲出，病情進(jìn)行性加重，訴患區(qū)刺癢、疼痛明顯。口服“氯雷他定片”無效，清我科會診后考慮“大皰性表皮松解型藥疹”，轉(zhuǎn)入我科進(jìn)一步治療。既往體健，無藥物過敏史，家族中無精神疾病病史及類似疾病患者。查體可見T 38.6 ℃,P 102次/min,R 25次/min，Bp 110/70 mmHg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，神志清，精神欠佳，表情痛苦，全身各系統(tǒng)未見明顯異常。皮膚?？魄闆r：顏面、軀干及四肢出現(xiàn)大小不等類圓形、橢圓形暗紫紅斑，部分融合成大片，斑片上可見蠶豆至鵪鶉蛋大小壁薄松弛水皰，大部分皰液清亮淡黃，少數(shù)為血皰，尼氏征陽性，輕微摩擦后大量糜爛、滲出，表皮有大片剝脫，似燙傷樣外觀，皮損區(qū)觸痛明顯。輔助檢查：血常規(guī)可見白細(xì)胞8.75×109/L,中性粒細(xì)胞92.0%，紅細(xì)胞沉降率32 mm/h；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示白蛋白30.8 g/L,C-反應(yīng)蛋白(超敏+普通)1.413 mg/dl，Na+134 mmol/L；低密度脂蛋白3.7 mmol/L。其余凝血、肝腎功能、尿常規(guī)及便常規(guī)均基本正常。結(jié)合患者明確服藥病史，潛伏期及皮損表現(xiàn)，考慮診斷為大皰性表皮松解型藥疹。

治療經(jīng)過：立即停服氯氮平，給予甲強(qiáng)龍1 000 mg/d靜脈滴注沖擊治療3 d，未見新發(fā)水皰，皮損滲出較前減少，第4天改為80 mg/d靜脈滴注，第8天水皰大部分干涸，表皮剝脫面積較前減少，激素減量至40 mg/d靜脈滴注。應(yīng)用激素期間給予護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀預(yù)防激素不良反應(yīng)。皮損局部滲出部位給予康復(fù)新液濕敷、銀鋅霜外用并局部紅外線烤燈治療，干燥皮損外用地奈德乳膏，同時給予口服抗組胺藥物、止痛及預(yù)防性抗感染治療。針對患者病程中的低蛋白血癥及電解質(zhì)紊亂，及時補(bǔ)充白蛋白并維持電解質(zhì)平衡。住院期間經(jīng)精神科醫(yī)師評估病情后，更換精神藥物為富馬酸喹硫平片200 mg，2次/d口服，必要時給予氟哌啶醇5 mg肌內(nèi)注射控制精神癥狀。患者治療23 d后患區(qū)原有壞死剝脫表皮基本脫落，可見大面積新生正常皮膚，未見新發(fā)皮損，病情好轉(zhuǎn)出院。出院醫(yī)囑：醋酸潑尼松30 mg/d口服，遵醫(yī)囑逐漸減量，并抗組胺、護(hù)胃、補(bǔ)鈣等治療，出院后6周停服激素，隨訪2個月病情無復(fù)發(fā)。

2 討論

大皰性表皮壞死松解型藥疹是藥疹中相對罕見且較為嚴(yán)重的類型，死亡率高達(dá)25%～35%[3]，常由磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛類、抗生素、抗驚厥藥、抗結(jié)核藥等引起。該病起病急，病情進(jìn)展迅速，全身中毒癥狀重，典型皮損表現(xiàn)為在迅速波及全身的紅斑基礎(chǔ)上，出現(xiàn)大面積或多發(fā)性松弛大皰及表皮松解，同時也可伴有黏膜損害，皮損觸痛明顯，嚴(yán)重者可有肝腎功能損害[4]。本例患者有明確大劑量氯氮平服藥史，皮損在服藥11 d后出現(xiàn)，進(jìn)展較快，并結(jié)合典型皮損表現(xiàn)，診斷為大皰性表皮松解型藥疹。借鑒本病例成功救治經(jīng)驗(yàn)，針對此類患者首先要詳細(xì)詢問病史，尤其是用藥史，在排除其他疾患引起類似皮損后，盡早確診是關(guān)鍵。一旦考慮診斷重癥藥疹，應(yīng)及時停用致敏藥物，無激素禁忌者應(yīng)及早、足量給予激素治療，必要時采取大劑量激素沖擊療法，亦可試用丙種球蛋白或新鮮血漿，同時防治繼發(fā)感染，給予營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、加強(qiáng)局部創(chuàng)面護(hù)理等治療。

以皮膚損害為表現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)在臨床實(shí)踐中很常見，約5%的抗精神病治療患者發(fā)生皮膚藥物不良反應(yīng)[2]。氯氮平作為最有效非典型抗精神病藥物之一，廣泛應(yīng)用于各種類型難治型急性慢性精神分裂癥。近年來氯氮平所致不良反應(yīng)報道較多，梁錦鋒等分析274例氯氮平致不良反應(yīng)病例，其不良反應(yīng)涉及全身各個器官、系統(tǒng)損害，主要不良反應(yīng)為肝膽系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)及白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)為主，皮膚損害僅占1.05%[5]。徐作國等氯氮平少見不良反應(yīng)分析，319例中皮膚損害僅占2.51%[6]。上述兩篇文獻(xiàn)均表明氯氮平不良反應(yīng)致皮膚損害較其他系統(tǒng)損害明顯偏低，引起大皰性表皮松解型藥疹則更為少見。

氯氮平在應(yīng)用時初始劑量建議從小劑量(25 mg/d)開始口服，逐漸緩慢加量，最高可加至600 mg/d。本例患者因一次性誤服1 000 mg氯氮平致病，考慮與藥物過量中毒有關(guān)，著重于預(yù)防此類事件是關(guān)鍵。首先，氯氮平一般不常規(guī)作為精神科首選用藥，僅在常規(guī)抗精神藥物無效或效果不佳時使用，精神科醫(yī)師在疾病的診療中要遵循診療指南，用藥期間定期隨訪觀察；其次，加強(qiáng)對患者及其家屬的用藥宣教，増強(qiáng)其對精神科藥物的認(rèn)識，并囑患者家屬提高警惕，嚴(yán)防患者自棄，保障患者按時服用規(guī)定劑量藥物，穩(wěn)定患者病情[7]；最后，在應(yīng)用該類藥物時，患者及家屬不要隨意調(diào)整藥物的劑量，要了解其不良反應(yīng)并嚴(yán)密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)并處理，必要時就醫(yī)。