趙敏，秦恩強(qiáng)，張大偉，徐哲，趙鵬，王福生，毛青，黃長形，江宗群，江曉靜，全軍傳染病學(xué)專業(yè)委員會

1解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部，北京 100039；2陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科，重慶 400038；3空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科，西安 710038；4解放軍聯(lián)勤保障部隊第991醫(yī)院感染科，湖北襄陽 441003；5解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院感染科，武漢 430000

2019年底，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)開始在全球范圍暴發(fā)流行，該病是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的新發(fā)急性呼吸道傳染病。SARS-CoV-2傳染性強(qiáng)、傳播速度快，主要侵犯呼吸系統(tǒng)，以病毒性肺炎為突出表現(xiàn)，同時可侵犯全身各器官并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。COVID-19具有自限性，但老年患者以及合并心、肺等慢性基礎(chǔ)疾病的患者容易發(fā)生呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭(multiple organ dysfunction/failure，MOD/MOF)，甚至可導(dǎo)致死亡。

1 病原學(xué)

SARS-CoV-2屬于β屬冠狀病毒，有包膜，病毒顆粒呈球形，具有一定的多形性，直徑60～140 nm，基因組長約30 kb，為單股正鏈RNA。SARS-CoV-2具有刺突蛋白(S蛋白)、核衣殼蛋白(N蛋白)、包膜蛋白(E蛋白)和膜蛋白(M蛋白)4種結(jié)構(gòu)蛋白，其中S蛋白位于病毒表面，介導(dǎo)病毒識別宿主細(xì)胞受體及與宿主細(xì)胞膜的融合，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生中和抗體，是疫苗和抗病毒藥物的重要靶點(diǎn)，同時決定了宿主的選擇性和傳播能力。N蛋白包裹病毒基因組，在病毒復(fù)制過程中發(fā)揮重要作用，可用作診斷抗原[1]。

SARS-CoV-2分為A、B、C三型[2]，其中A型與從蝙蝠、穿山甲中分離出的病毒最為相似，更多地發(fā)現(xiàn)于美國和澳大利亞感染者；B型是中國大陸的主要感染類型；C型在歐洲大規(guī)模傳播，亞洲地區(qū)的中國香港、新加坡、韓國也有此類型。研究人員認(rèn)為，A型是人類群體傳播的原始類型。SARS-CoV-2對紫外線和熱敏感，56 ℃下30 min暴露，乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧化氫、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒。

2 流行病學(xué)

2.1 傳染源 本病的傳染源為COVID-19患者和隱性感染者。潛伏期具有傳染性，病程早期傳染性最強(qiáng)。傳染性持續(xù)時間有待進(jìn)一步研究。動物與人之間的傳播關(guān)系目前尚不明確。

2.2 傳播途徑 經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑，在相對封閉的環(huán)境中可發(fā)生氣溶膠傳播。污染的冷鏈凍品(海鮮等)傳播SARS-CoV-2的風(fēng)險較高。由于在糞便及尿液中可分離到SARS-CoV-2，應(yīng)注意糞便及尿液污染環(huán)境可能造成的氣溶膠或接觸傳播。血液、乳汁和母嬰垂直傳播風(fēng)險尚不明確，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦疑似或感染母親繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。

2.3 易感人群 人群普遍易感。

3 發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受體進(jìn)入宿主細(xì)胞。ACE2在鼻腔、支氣管、肺、心臟、食道、結(jié)腸、腎和男性睪丸等器官廣泛表達(dá)。臨床表現(xiàn)與ACE2在人體的分布密切相關(guān)，呼吸道是主要受累器官。

病毒侵入宿主后引起細(xì)胞病變和免疫損傷，其中免疫介導(dǎo)的組織器官損傷在COVID-19發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。SARS-CoV-2可激活機(jī)體的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而失控的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞因子釋放，引起血管通透性增加和凝血功能異常。肺組織中大量單個核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，微血栓大量形成，引起彌漫性肺泡損傷及廣泛的肺部病變，患者出現(xiàn)換氣功能障礙，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。細(xì)胞因子風(fēng)暴可造成心臟、肝和腎組織損傷，引起多器官功能障礙以至衰竭。同時，大量的炎性細(xì)胞因子反應(yīng)致使T細(xì)胞耗竭，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少，其中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞明顯減少，嚴(yán)重影響預(yù)后[3]。

4 病理變化

在死亡患者肺門淋巴結(jié)、脾臟、心臟、肝臟、膽囊、腎臟、胃、乳房、睪丸、皮膚、鼻咽和口腔黏膜中均發(fā)現(xiàn)有SARS-CoV-2顆粒，同時檢測到病毒核酸。

4.1 肺臟[4]肺臟呈現(xiàn)不同程度的實(shí)變，包括肺泡內(nèi)滲出性炎、肉質(zhì)變、間質(zhì)炎和纖維化，可見灶性出血。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成。滲出細(xì)胞主要為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，易見多核巨細(xì)胞。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，部分細(xì)胞脫落。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)均可見包涵體。肺泡隔血管充血、水腫，可見單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤以及血管內(nèi)透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。部分肺泡腔滲出物機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成。少數(shù)肺泡過度充氣、肺泡隔斷裂或囊腔形成。電鏡下支氣管黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)支氣管黏膜纖毛柱狀上皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)可見SARS-CoV-2顆粒。

COVID-19死亡患者肺臟三個特征性病理表現(xiàn)：①內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重破壞，細(xì)胞內(nèi)有SARS-CoV-2顆粒； ②肺部廣泛的微血管病變、血栓形成及肺泡毛細(xì)血管閉塞；③肺部明顯的以套疊式方式生成的新生血管[5]。

4.2 脾臟、淋巴結(jié)及骨髓 脾臟淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，可見灶性出血和壞死，脾臟內(nèi)巨噬細(xì)胞增生并可見吞噬現(xiàn)象；淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，可見壞死。免疫組織化學(xué)染色顯示脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量均減少。骨髓三系細(xì)胞數(shù)量減少。

4.3 心臟及血管 心肌細(xì)胞肥大，可見部分心肌細(xì)胞變性、壞死，間質(zhì)輕度充血、水腫，并有少量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤。電鏡下可見部分心肌纖維腫脹、溶解。免疫組織化學(xué)染色可見心肌間質(zhì)浸潤的炎性細(xì)胞主要為巨噬細(xì)胞和少量CD4+T細(xì)胞。部分血管可見內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成。

4.4 肝臟及膽囊 肝臟體積增大，呈暗紅色。肝細(xì)胞出現(xiàn)變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤；肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，微血栓形成，小膽管內(nèi)可見膽栓，膽囊高度充盈。

4.5 腎臟 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，球囊腔內(nèi)可見少量蛋白性滲出物。腎小球間質(zhì)充血，可見微血栓和灶性纖維化。腎小管上皮細(xì)胞水腫、空泡變性、脫落，管腔內(nèi)可見蛋白管型和色素管型。毛細(xì)血管內(nèi)可見透明血栓。

4.6 其他器官 腦組織充血、水腫，部分神經(jīng)元變性。腎上腺見灶性壞死。食管、胃和腸管黏膜上皮不同程度變性、壞死、脫落，固有層及黏膜下層可見小血管擴(kuò)張、充血，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。胰腺外分泌部少數(shù)胰島細(xì)胞變性，上皮細(xì)胞未見明顯異常。甲狀腺濾泡形態(tài)未見異常，間質(zhì)可見淋巴細(xì)胞浸潤。皮膚及附件結(jié)構(gòu)基本正常，真皮淺層小血管周圍少數(shù)淋巴細(xì)胞浸潤。

5 臨床表現(xiàn)[6-8]

SARS-CoV-2可侵犯全身各系統(tǒng)，導(dǎo)致肺、心、肝、腎、腦、胃、腸等組織器官損傷及凝血功能異常，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。危重型患者可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、心肌病、腦炎、急性腦血管病、動靜脈血栓、酸堿失衡、休克等，甚至MOS/MOF。主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽(干咳多見)、氣短、疲勞、頭痛、咽喉痛、肌痛。部分患者具有納差、惡心/嘔吐、腹部不適、腹瀉等表現(xiàn)。少部分患者以胃腸道癥狀、嗅覺和(或)味覺異常為主要表現(xiàn)，個別患者甚至是唯一表現(xiàn)。住院患者中有10%～40%無發(fā)熱表現(xiàn)。

5.1 臨床分期 根據(jù)病程、臨床經(jīng)過及輔助檢查結(jié)果，分為潛伏期、初期(上呼吸道感染期)、進(jìn)展期(肺炎期)、極期(器官功能不全期)和恢復(fù)期。

(1)潛伏期：1～14 d，多為3～7 d，少部分病例可達(dá)24 d。

(2)初期(上呼吸道感染期)：病程1～6 d。以發(fā)熱、頭痛、頭暈、干咳、疲勞為主要表現(xiàn)，多為中等熱。部分患者可伴有鼻塞、流涕、咽部不適和肌痛等癥狀，少部分患者有嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，極少部分患者可見皮疹。20%～80%的患者有嗅覺和(或)味覺異常。部分病例7 d左右進(jìn)入恢復(fù)期。

(3)進(jìn)展期(肺炎期)：病程3～14 d。持續(xù)發(fā)熱、胸悶、咳嗽，疲乏加重，活動后氣短明顯。部分兒童病例可出現(xiàn)高熱、皮疹、指端硬腫等川崎病樣表現(xiàn)。胸部CT表現(xiàn)為肺外側(cè)帶單發(fā)或散在多發(fā)斑片狀或團(tuán)狀磨玻璃密度影及實(shí)變影。大部分病例14～21 d進(jìn)入恢復(fù)期。

(4)極期(器官功能不全期)：病程7～21 d。持續(xù)高熱、劇烈咳嗽、少痰、憋悶氣短、明顯乏力、進(jìn)行性呼吸困難。末梢指氧飽和度進(jìn)行性下降，出現(xiàn)呼吸衰竭、膿毒癥休克、難以糾正的代謝紊亂及酸堿失衡、出凝血功能障礙，甚至MOF。約5%的患者進(jìn)展至極期。部分患者體溫與病情嚴(yán)重程度不一致，表現(xiàn)為中低熱，甚至不發(fā)熱。很少部分病例在病程7～14 d病情突然加重，快速進(jìn)展為ARDS甚至死亡。胸部CT表現(xiàn)為雙肺廣泛滲出、肺實(shí)質(zhì)大面積實(shí)變，少部分病例出現(xiàn)胸腔積液。

(5)恢復(fù)期：病程14～28 d或更長。此期發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀逐漸消失，胸部CT提示肺部病灶減少，范圍縮小。大部分患者肺部病變可吸收恢復(fù)。個別患者出院后，仍有活動后心慌、氣短等癥狀，影像學(xué)提示肺纖維化改變。

5.2 臨床分型 根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕型、普通型、重型和危重型，其中輕型和普通型占70%～76%，重型和危重型占18%～26%。部分患者無明顯臨床癥狀，僅流行病學(xué)調(diào)查時被發(fā)現(xiàn)，為隱性感染者，具有傳染性。

(1)輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)無肺炎表現(xiàn)。

(2)普通型：具有發(fā)熱、乏力、咳嗽等癥狀，影像學(xué)有肺炎表現(xiàn)。

(3)重型：符合下列任何一項。①呼吸頻率≥30次/min；②非吸氧、靜息狀態(tài)下，氧飽和度≤93%； ③氧合指數(shù)[動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)]≤300 mmHg。高海拔(海拔超過1000 m)地區(qū)應(yīng)根據(jù)以下公式對PaO2/FiO2進(jìn)行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]。若肺部影像學(xué)顯示24～48 h病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理。

(4)危重型：符合下列任何一項。①呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣；②休克；③合并其他器官衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

6 實(shí)驗室及其他檢查

6.1 一般檢查 外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少，常見淋巴細(xì)胞計數(shù)減少。多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，紅細(xì)胞沉降率增快。部分患者肝酶、肌酶和肌紅蛋白增高。重危患者血乳酸、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶和肌鈣蛋白升高，外周血淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少，D-二聚體等出凝血指標(biāo)異常，電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡、炎性細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α、IL-8、IL-2等)水平升高。

6.2 病原學(xué)及血清學(xué)檢查

6.2.1 病原學(xué) 采用RT-PCR和(或)二代測序(NGS)方法檢測鼻咽拭子、痰液及其他下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本SARS-CoV-2核酸陽性。痰液或氣道分泌物等下呼吸道標(biāo)本病毒核酸檢出率更高。

6.2.2 血清學(xué) SARS-CoV-2特異性IgM抗體多在發(fā)病3～5 d開始呈現(xiàn)陽性，發(fā)病7～14 d IgG抗體陽性。IgG抗體滴度在恢復(fù)期較急性期增高4倍及以上有診斷意義。

6.3 胸部影像學(xué) COVID-19患者胸部CT典型影像學(xué)表現(xiàn)為肺外側(cè)帶磨玻璃影和實(shí)變影。早期雙肺多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，可呈網(wǎng)格索條狀增粗。病變沿胸膜下、支氣管血管束分布，以肺外側(cè)帶明顯。隨著病情進(jìn)展，雙肺磨玻璃影或浸潤灶增多，范圍擴(kuò)大，伴有不同程度肺實(shí)變，可見支氣管充氣征。極期患者肺部病變持續(xù)進(jìn)展，雙肺廣泛磨玻璃影或浸潤病灶及肺實(shí)變。極少數(shù)病例出現(xiàn)少量胸腔積液和縱隔淋巴結(jié)腫大等?；謴?fù)期患者肺部病變范圍縮小、密度減低，可出現(xiàn)不規(guī)則纖維條索影。重危患者可出現(xiàn)蜂窩影等肺纖維化跡象。

7 診斷及鑒別診斷[9-12]

7.1 診斷

7.1.1 疑似病例 有流行病學(xué)史中的任何一項，且符合臨床表現(xiàn)中任意兩項；無明確流行病學(xué)史者，符合臨床表現(xiàn)中的3項。流行病學(xué)史：①發(fā)病前14 d有COVID-19患者或SARS-CoV-2感染者接觸史；②發(fā)病前14 d有COVID-19流行地區(qū)旅行史或居住史；③發(fā)病前14d曾接觸過COVID-19流行地區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者。臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀、嗅覺/味覺異?；蚱渌嚓P(guān)癥狀；②具有COVID-19肺部影像學(xué)表現(xiàn)；③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正常或減少，淋巴細(xì)胞計數(shù)正常或減少。

7.1.2 確診病例 疑似病例同時具備以下任何一項：①RT-PCR檢測痰液、鼻咽拭子、下呼吸道分泌物等標(biāo)本SARS-CoV-2核酸陽性；②病毒基因測序，與已知的SARS-CoV-2高度同源；③血清SARS-CoV-2特異性IgM抗體陽性；④急性期與恢復(fù)期雙份血清SARS-CoV-2特異性IgG抗體升高4倍及以上。

7.2 重型/危重型早期預(yù)警指標(biāo) ①外周血淋巴細(xì)胞絕對值和(或)CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性降低；②血乳酸水平進(jìn)行性升高；③血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體水平進(jìn)行性升高；④CRP、IL-6、IL-2、TNF-α等炎性因子水平進(jìn)行性升高；⑤經(jīng)皮血氧飽和度進(jìn)行性下降；⑥影像學(xué)提示肺部病變進(jìn)展迅速。

7.3 鑒別診斷 輕型COVID-19須與其他病毒引起的上呼吸道感染及相關(guān)疾病鑒別。COVID-19肺炎主要與流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒等引起的病毒性肺炎及支原體、衣原體肺炎相鑒別，同時需與血管炎、皮肌炎和機(jī)化性肺炎等非感染性疾病相關(guān)肺炎鑒別。

8 治療與處置

8.1 對癥支持治療

(1)隔離和休息：疑似病例單間隔離，確診病例可同一病房居住。叮囑患者注意休息，重危患者需臥床。

(2)對癥治療：高熱者退熱、咳嗽明顯時給予鎮(zhèn)咳等對癥治療，腹瀉者可考慮補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑。重?；颊咦⒁饧m正低蛋白血癥，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，記錄24 h出入量，量出為入，除非出現(xiàn)低血容量或休克，一般建議適當(dāng)負(fù)平衡。

(3)營養(yǎng)支持：鼓勵患者均衡飲食，滿足機(jī)體營養(yǎng)需求，以利于疾病恢復(fù)。對于危重型患者，營養(yǎng)支持除補(bǔ)充能量、維持組織器官的結(jié)構(gòu)功能外，更為重要的是能夠調(diào)理代謝紊亂、調(diào)節(jié)免疫功能、增強(qiáng)機(jī)體抗病能力。因此，危重型患者應(yīng)盡早采取腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，營養(yǎng)支持中可添加魚油和抗氧化劑。

(4)心理支持：心理壓力和心理危機(jī)可嚴(yán)重影響疾病預(yù)后。心理干預(yù)和疏導(dǎo)是COVID-19治療的重要組成部分，應(yīng)貫穿疾病治療的全過程。由于COVID-19傳染性強(qiáng)、病情變化快、高危患者病死率高等因素，患者恐懼、焦慮和悲觀情緒倍增，部分危重型患者甚至出現(xiàn)抵觸治療等行為，應(yīng)盡早實(shí)施有效的心理支持和疏導(dǎo)，必要時輔以藥物治療。

(5)病情監(jiān)測：發(fā)病初期需密切觀察病情變化。監(jiān)測體溫、呼吸頻率、心率等生命體征，每日至少測定2次經(jīng)皮血氧飽和度。動態(tài)觀察患者胸部影像學(xué)變化。動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、動脈血?dú)?、血乳酸和出凝血指?biāo)，以及CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)。

8.2 初期(上呼吸道感染期)和進(jìn)展期(肺炎期)的治療 初期和進(jìn)展期患者的治療原則是盡早抗病毒，必要時予以氧療，有向重型和危重型發(fā)展趨勢時及時予以糖皮質(zhì)激素治療和免疫治療等，盡可能阻斷病情發(fā)展。

8.2.1 抗病毒治療 目前尚無確切有效的抗SARS-CoV-2藥物，以下6種抗病毒藥物和1種聯(lián)合療法均未得到足夠樣本量、科學(xué)而客觀的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

(1)干擾素：α-干擾素500萬U加入8 ml生理鹽水，霧化吸入，每日2次。

(2)氯喹和羥氯喹：已報道多例羥氯喹聯(lián)合使用阿奇霉素死亡事件[13-16]。目前不推薦氯喹類藥物用于COVID-19治療。

(3)瑞德西韋：100 mg，靜脈點(diǎn)滴，每日1次，首劑加倍，療程5～7 d。現(xiàn)有研究不能證實(shí)瑞德西韋抗SARS-CoV-2的作用，其臨床療效存在爭議。美國研究者發(fā)現(xiàn)，在縮短病程方面，瑞德西韋優(yōu)于安慰劑，但不能改善病毒清除率和病死率[17]。中國研究者對重癥COVID-19進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對照的臨床研究，發(fā)現(xiàn)瑞德西韋不能有效清除病毒及改善預(yù)后[18]。

(4)法匹拉韋：首劑1600 mg，之后600 mg，口服，每日2次，療程5 d。一項非隨機(jī)、雙盲、平行、對照研究發(fā)現(xiàn)，法匹拉韋可能會通過加快病毒清除而緩解疾病進(jìn)展[19]。法匹拉韋是否具有抗SARS-CoV-2的作用有待進(jìn)一步科學(xué)、合理的臨床研究證實(shí)。

(5)阿比多爾：200 mg，口服，每日3次，療程5 d。一項小樣本探索性隨機(jī)對照研究顯示，與接受支持治療相比，使用阿比多爾治療輕型/普通型COVID-19患者在退熱、咳嗽癥狀緩解和胸部CT影像改善方面無差異[20]。另一項納入110例患者的回顧性研究表明，輕型COVID-19患者口服阿比多爾可加快病毒清除，改善胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)，以及降低住院患者經(jīng)鼻高流量濕化氧療率[21]。阿比多爾抗SARS-CoV-2的作用仍需大樣本隨機(jī)、雙盲、對照前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

(6)干擾素+利巴韋林+洛匹那韋/利托那韋：一項納入86例COVID-19患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，干擾素β1b(800萬U，皮下注射，每日1次)+利巴韋林(400 mg，口服，每12 h一次)+洛匹那韋/利托那韋(洛匹那韋/利托那韋，400 mg/100 mg，口服，每12 h一次)聯(lián)合方案可能會加快輕型和普通型患者的病毒清除。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率雖然較高，但程度比較輕，主要為腹瀉、發(fā)熱、惡心和肝酶升高，且為自限性，大多在治療3 d后自行緩解[22]。由于該研究樣本量較小，仍需大樣本多中心、隨機(jī)、對照、雙盲臨床研究進(jìn)一步評估。

8.2.2 糖皮質(zhì)激素治療 患者氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化，肺部影像學(xué)進(jìn)展迅速，或同時炎癥指標(biāo)明顯升高，或伴有持續(xù)高熱，有向重型、危重型發(fā)展的傾向時，應(yīng)盡早采用糖皮質(zhì)激素治療，劑量相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/(kg.d)靜脈滴注，療程5～7 d。

2020年9月2日WHO發(fā)布了糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的實(shí)時指導(dǎo)意見：①基于中等級證據(jù)，強(qiáng)烈推薦重型和危重型患者靜脈使用皮質(zhì)類固醇激素治療；②基于低等級證據(jù)，不建議普通型患者使用皮質(zhì)類固醇激素治療[23]。WHO組織相關(guān)專家薈萃分析了全球7項前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗，并于2020年9月2日在JAMA雜志發(fā)表[24]。7項研究共納入1703例重危患者，所采用皮質(zhì)類固醇激素包括地塞米松(低劑量6 mg/d，高劑量20 mg/d)、氫化可的松(200 mg/d)和甲潑尼龍(80 mg/d)，療程7～10 d，結(jié)果顯示皮質(zhì)類固醇激素可降低28 d全因病死率。

8.2.3 免疫治療 主要適用于病情進(jìn)展較快，有向重型、危重型發(fā)展傾向的患者。具備適應(yīng)證的患者應(yīng)盡早進(jìn)行免疫治療，才有可能產(chǎn)生預(yù)期的臨床效果。病程超過3周的患者不建議使用。

(1)康復(fù)者恢復(fù)期血漿：根據(jù)臨床狀況、患者體重等決定輸注劑量。建議輸注總劑量為200～500 ml，分2～3次輸注。

(2)COVID-19人免疫球蛋白：根據(jù)病情每次20～40 ml，靜脈輸注，可隔日重復(fù)，最多不超過5次。

(3)重組人源化抗人白介素-6受體單克隆抗體(托珠單抗)：病情進(jìn)展迅速，且IL-6明顯升高者可試用。首次4～8 mg/kg(不超過800 mg)，推薦劑量400 mg。療效不明顯時可12 h后同樣劑量加用1次。注意過敏反應(yīng)。一項納入1351例COVID-19患者的非隨機(jī)對照研究表明，托珠單抗治療組有創(chuàng)機(jī)械通氣或死亡的風(fēng)險顯著降低[25]，但也有研究顯示該藥物并不能改善危重型患者的預(yù)后[26]，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

(4)細(xì)胞治療：針對普通型和重型COVID-19患者的Ⅰ期臨床試驗證實(shí)了人間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)輸注治療的安全性和臨床益處[27]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗進(jìn)一步證實(shí)，與對照組相比，UCMSCs能明顯減輕重型患者的肺部實(shí)變，且延長了6分鐘步行距離，同時耐受性好，無明顯不良反應(yīng)[28]。

8.2.4 氧療 出現(xiàn)低氧血癥的進(jìn)展期患者應(yīng)及時進(jìn)行有效氧療，維持血氧飽和度(SpO2)≥93%。對于氧合指數(shù)為200～300 mmHg的輕度缺氧患者可先采用鼻導(dǎo)管吸氧，無改善者可升級為面罩、儲氧面罩或文丘里面罩吸氧。呼吸窘迫加重時給予經(jīng)鼻高流量濕化吸氧，氧流量以20 L/min起始，逐步上調(diào)至50～60 L/min，同時依據(jù)氧合目標(biāo)調(diào)整吸氧濃度。對于氧合指數(shù)在150～200 mmHg且能很好耐受無創(chuàng)通氣的患者，可采用無創(chuàng)呼吸機(jī)支持治療，但不建議先于經(jīng)鼻高流量濕化吸氧使用。經(jīng)上述處置1～2 h病情無改善甚至惡化者，應(yīng)及時進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣。

8.3 極期(器官功能不全期)的治療 進(jìn)入極期的危重型患者主要的治療措施是器官支持、處置各種合并癥和繼發(fā)感染。目標(biāo)是維護(hù)重要臟器功能，同時加強(qiáng)營養(yǎng)支持和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

8.3.1 呼吸支持

(1)有創(chuàng)機(jī)械通氣：患者經(jīng)鼻高流量濕化氧療或無創(chuàng)通氣治療后氧合指數(shù)仍＜150 mmHg，同時存在以下情況時，應(yīng)立即實(shí)施有創(chuàng)機(jī)械通氣：①低氧血癥未改善(SpO2≤93%)，或呼吸頻率≥35次/min、潮氣量過大等；②組織缺氧加重，如出現(xiàn)乳酸進(jìn)行性升高或中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)進(jìn)行性下降等表現(xiàn)；③合并意識障礙、休克。條件允許時，嚴(yán)重低氧血癥患者建議每天進(jìn)行12 h以上的俯臥位通氣。

釆用肺保護(hù)性通氣策略，即小潮氣量(6～8 ml/kg)和低水平氣道平臺壓力(≤30 cmH2O)機(jī)械通氣。最初的潮氣量為6 ml/kg，如不能緩解呼吸性酸中毒(pH＜7.15)，則允許使用潮氣量高達(dá)8 ml/kg。如果滿足pH目標(biāo)7.30～7.45，可以允許高碳酸血癥。在保證氣道平臺壓≤35 cmH2O時，可適當(dāng)釆用高呼氣末正壓(PEEP)，保持氣道溫化濕化，避免長時間鎮(zhèn)靜，早期喚醒患者并進(jìn)行肺康復(fù)治療。對于嚴(yán)重ARDS患者，建議進(jìn)行肺復(fù)張。

(2)體外膜肺氧合：當(dāng)有創(chuàng)呼吸支持治療無法維持氧合時，可給予俯臥位體外膜肺氧合(ECMO)治療。適應(yīng)證：①吸氧濃度(FiO2)＞90%、氧合指數(shù)＜80 mmHg持續(xù)3～4 h；②氣道平臺壓≥35 cmH2O。單純呼吸衰竭患者，首選VV-ECMO模式；若需要循環(huán)支持，則選用VA-ECMO模式。

8.3.2 抗菌藥物治療 避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物。如果患者有合并或繼發(fā)感染的證據(jù)，須針對病原選擇相應(yīng)的抗感染藥物。如實(shí)驗條件受限，可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果，推測可能的致病原進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療。如果有條件進(jìn)行二代測序或其他分子檢測同樣有利于抗感染藥物的臨床選擇。

8.3.3 抗凝和循環(huán)支持治療 每天監(jiān)測靜脈血D-二聚體等出凝血指標(biāo)，必要時予以低分子肝素抗凝治療。對于循環(huán)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)給予充分液體復(fù)蘇，合理使用血管活性藥物以改善微循環(huán)，密切監(jiān)測患者血壓、心率、尿量、乳酸及動脈血?dú)?，必要時進(jìn)行無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測。

8.3.4 腎替代治療 危重型患者出現(xiàn)高鉀血癥、嚴(yán)重酸中毒、肺水腫或水負(fù)荷過重、多器官功能不全時的液體管理，可選擇連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。

8.4 中醫(yī)藥治療[29-30]中醫(yī)藥在治療各種疫病方面有獨(dú)特的優(yōu)勢，疫情期間廣泛應(yīng)用于輕型和普通型COVID-19患者的治療，取得了較好的效果。中醫(yī)藥治療COVID-19應(yīng)遵循早期干預(yù)、辯證施治的原則，結(jié)合病情采取個體化治療，即“辨病為主、病證結(jié)合、專病專方”。建議在中醫(yī)師的指導(dǎo)下實(shí)施治療。

(1)輕型：治則是解表發(fā)散、扶正散邪。處方為蔥豉湯合玉屏風(fēng)散加減。推薦成藥：乏力伴胃腸不適者，藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)；乏力伴發(fā)熱者，金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)。

(2)普通型：寒濕疫毒襲肺證治則是散寒祛濕、解表除疫。處方為九味羌活湯、神授太乙湯加減。 ①熱重于濕的寒濕疫毒蘊(yùn)肺證治則是辛涼宣泄，化濕透邪，以升降散、梔子豉湯加味；②濕重于熱的寒濕疫毒蘊(yùn)肺證治則是利濕化濁，清熱解毒，以甘露消毒丹、達(dá)原飲加減。

(3)重型：①熱結(jié)胸膈證治則是瀉火解毒，清上瀉下，方藥為涼膈散。②毒撫心神證治則是清熱瀉毒，透熱達(dá)邪，寧心安神。方藥采用紫雪丹。③痰熱壅肺、毒瘀互結(jié)證治則是化瘀宣泄，清肺降逆。處方為桃紅麻杏石甘湯、桔梗湯加味。④邪毒閉肺證治則是通肺瀉熱，清肺解毒。處方為解毒承氣湯、宣白承氣湯。

(4)危重型：可選用血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液。功效相近的藥物根據(jù)個體情況可選擇一種，也可根據(jù)臨床癥狀聯(lián)合使用兩種。中藥注射劑可與中藥湯劑聯(lián)合使用。①氣血兩燔證治則是清熱瀉火，涼血解毒，處方為清瘟敗毒飲；②邪閉心包證治則是清瀉邪熱，開閉通竅，處方為安宮牛黃丸或至寶丹；③絡(luò)阻氣脫證治則是益氣生津，活血通絡(luò)，收斂固脫，處方為生脈飲合通經(jīng)逐瘀湯加減；④心陽虛脫證治則是回陽救逆，活血化瘀，處方為回陽救急湯加減。

8.5 恢復(fù)期治療和管理 治療原則為盡早康復(fù)干預(yù)，加速體質(zhì)、體能、心肺功能和免疫功能恢復(fù)。

(1)體質(zhì)恢復(fù)：循序漸進(jìn)開展康復(fù)訓(xùn)練，最大可能恢復(fù)體質(zhì)、體能和免疫功能。太極拳、八段錦等傳統(tǒng)健身方法有助于恢復(fù)期患者身體機(jī)能恢復(fù)、增強(qiáng)抵抗力。

(2)中藥調(diào)理：如果癥狀明顯，表現(xiàn)為胃陰虧虛證者可采用益胃湯加味；脾肺氣陰兩虛證者可使用百合固金湯、清躁養(yǎng)榮湯加味等。

(3)隨訪復(fù)查：出院后2周復(fù)查胸部CT、SARS-CoV-2核酸，以及血常規(guī)、生化、肺功能等必要的檢查指標(biāo)。之后根據(jù)患者身體狀況確定隨訪時間和內(nèi)容。

9 出院標(biāo)準(zhǔn)

臨床癥狀消失、體溫正常3 d、影像學(xué)顯示肺部滲出性病變基本吸收、間隔24 h連續(xù)2次SARS-CoV-2核酸檢測陰性。

10 預(yù)后

COVID-19具有自限性，總體病死率為2%～5%。40歲以下患者病死率＜5%，70～79歲35%左右，80～89歲＞60%。高齡、肥胖、妊娠，以及伴有缺血性心臟病、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、惡性腫瘤等慢性基礎(chǔ)疾病是預(yù)后不良的高風(fēng)險因素。少部分危重癥患者好轉(zhuǎn)出院后可能遺留器官功能異常、認(rèn)知功能損害等，需要延長隨訪時間。

11 預(yù)防

完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的COVID-19疫苗有全病毒滅活疫苗、腺病毒載體重組疫苗和基因工程疫苗等，尚待Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步驗證其安全性和有效性。目前預(yù)防的主要措施仍是及時發(fā)現(xiàn)COVID-19患者或SARS-CoV-2感染者并有效隔離治療，隔離觀察密切接觸者，保護(hù)易感人群，堅持在公共場合佩戴口罩，保持1 m以上社交距離，勤洗手，以及保持良好的呼吸道衛(wèi)生習(xí)慣等。