王超臣，李一莎，何威，楊宇，魏磊，程慶礫,4*

1中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部三科，武漢 430070；2解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；3中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院保健科，武漢 430070；4解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心腎臟病科，北京 100853

既往研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒可直接攻擊人體呼吸道、腸黏膜、腎小管細(xì)胞及神經(jīng)元等，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織損傷，從而進(jìn)一步影響機(jī)體呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)功能[1-3]。本次新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情發(fā)生后，早期的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，COVID-19患者發(fā)生蛋白尿、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及血清肌酐(serum creatinine，SCr)水平升高的比例分別為63%、27%、19%[4]；重型及危重型COVID-19患者急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的發(fā)生率為8.3%～23.0%，而合并AKI的患者行連續(xù)性腎替代治療的比例高達(dá)66.7%～100.0%[5-7]。首例病理解剖檢查也發(fā)現(xiàn)COVID-19患者的心、肝、腎等器官均有不同程度的損傷，在臨床一線工作中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重腎實(shí)質(zhì)損傷的患者并不多，但較多患者出現(xiàn)不同程度的BUN升高。本研究對(duì)在中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院住院的319例COVID-19確診患者的腎損傷情況進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，并探討腎損傷相關(guān)臨床指標(biāo)與患者預(yù)后之間的相關(guān)性，總結(jié)防治經(jīng)驗(yàn)，旨在為今后疾病的預(yù)防和治療提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為回顧性隊(duì)列研究，收集2020年1月1日－3月14日解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(武昌院區(qū))住院治療的COVID-19確診患者的臨床資料。鑒于AKI主要在7 d內(nèi)發(fā)生，為評(píng)估COVID-19確診患者AKI的發(fā)生情況，本研究分別收集了患者入院時(shí)及入院后1周時(shí)的BUN、SCr、尿蛋白、尿潛血等指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①新型冠狀病毒(SARSCoV-2)核酸檢測(cè)陽(yáng)性；②住院時(shí)間超過(guò)1周。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院臨床資料缺少BUN、SCr及尿常規(guī)結(jié)果。本研究經(jīng)解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入院患者均按照《新型冠狀病毒肺炎診療指南(試行第七版)》接受規(guī)范化治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療指南(試行第七版)》[8]的診斷和臨床分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行診斷和分型，通過(guò)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)或病毒基因測(cè)序，本研究的所有入選患者均為COVID-19確診病例。入選COVID-19患者的臨床分型：①輕型，臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；②普通型，具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；③重型(成人符合下列任何一條)，出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；氧合指數(shù)[動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)]≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理；④危重型(符合以下情況之一者)：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.3 其他疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓：非同一日收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；既往病史明確診斷為高血壓或已經(jīng)服用降壓藥物治療者，即使血壓在正常范圍內(nèi)也診斷為高血壓。糖尿病(diabetes mellitus，DM)：非同一日空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)＞6.5%，既往明確診斷DM或已經(jīng)應(yīng)用降糖藥物，均診斷為DM。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)：根據(jù)入院病案記錄、既往史已出現(xiàn)蛋白尿和血尿，或eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)，且持續(xù)時(shí)間在3個(gè)月以上的患者，診斷為CKD。

1.4 標(biāo)本采集及檢測(cè) 采集患者鼻咽拭子、痰液、肺泡灌洗液，按照國(guó)家生物安全的相關(guān)規(guī)定行新型冠狀病毒核酸檢測(cè)或病毒基因測(cè)序。分別收集患者入院時(shí)和入院后1周時(shí)的血液及尿液標(biāo)本，檢測(cè)SCr、BUN水平，以及尿蛋白、尿潛血的發(fā)生情況。實(shí)驗(yàn)室檢查正常參考值為：BUN 3.2～7.1 mmol/L；SCr 53～106 μmol/L(男性)，44～97 μmol/L(女性)。

1.5 COVID-19危重癥患者危險(xiǎn)因素分析 分析患者臨床分型與臨床資料之間的關(guān)系及影響COVID-19危重癥患者死亡的相關(guān)因素，篩選出危險(xiǎn)因素后與患者死亡情況進(jìn)行相關(guān)性分析，并篩選出影響危重癥患者預(yù)后的因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述與分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素logistic回歸模型分析COVID-19危重癥患者死亡的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 本回顧性隊(duì)列研究最終納入資料完整的COVID-19確診患者319例，其中男169例，女150例；年齡(55.2±17.0)歲，其中≥60歲140例，＜60歲179例。輕型、普通型、重型、危重型患者的比例分別為5.3%(17/319)、56.7%(181/319)、27.0%(86/319)、11.0%(35/319)。入院時(shí)已出現(xiàn)尿蛋白者53例，其中合并DM 12例(24.5%)、高血壓25例(47.2%)、CKD 2例(3.8%)。本研究中患者死亡18例(5.6%)。由于大部分輕型患者被分流至方艙醫(yī)院治療，本中心輕型患者占比較少，因此后面結(jié)果中將輕型、普通型患者合并為非危重癥組，重型、危重型患者合并為危重癥組進(jìn)行分析。

2.2 腎功能的變化情況 約有3.8%(12/319)的患者在入院時(shí)BUN和SCr水平均較正常參考值升高，其病死率為33.3%(4/12)。5.6%(18/319)的患者入院時(shí)僅有BUN升高，病死率為27.8%(5/18)。入院時(shí)僅有BUN升高并復(fù)查了入院后1周時(shí)BUN的14例患者中，入院后1周時(shí)BUN恢復(fù)正常者(6例)未發(fā)生死亡，而B(niǎo)UN仍未恢復(fù)正常者病死率為87.5%(7/8)。206例入院時(shí)BUN、SCr均正常的患者中，11例(5.3%)入院后1周時(shí)僅BUN升高的患者病死率為27.3%(3/11)。

2.3 臨床分型與各指標(biāo)之間的關(guān)系 根據(jù)疾病嚴(yán)重程度將患者分為非危重癥組與危重癥組。與非危重癥組相比，危重癥組患者的年齡較大，入院時(shí)及入院后1周時(shí)的BUN水平較高，蛋白尿、血尿、合并CKD的患者更多(P＜0.05，表1)。

表1 兩組COVID-19患者臨床分型與臨床指標(biāo)的關(guān)系Tab.1 Relationship of clinical type and clinical data in the COVID-19 patients of two groups

2.4 患者死亡的相關(guān)因素分析 COVID-19危重患者死亡單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡較大，入院時(shí)SCr、BUN值升高，入院后1周時(shí)BUN升高，合并DM及CKD是患者死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。將單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)代入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示：入院BUN水平(OR=1.426，95%CI 1.018～1.997，P=0.04)、入院后1周時(shí)BUN水平(OR=1.471，95%CI 1.088～1.989，P=0.01)是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 COVID-19患者死亡危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析Tab. 2 Logistic regression analysis of the risk factors for death of COVID-19 patients

2.5 BUN升高的相關(guān)臨床因素 入院時(shí)及入院后1周時(shí)BUN水平不僅在不同分型的COVID-19患者中有所差異，而且是危重癥組COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此我們通過(guò)查閱病歷進(jìn)一步分析了BUN升高的相關(guān)原因。

入院時(shí)BUN升高的30例患者的危險(xiǎn)因素中，飲食不佳致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良者占33.33%(10/30)，伴低蛋白血癥者占26.67%(8/30)，使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療者占20.00%(6/30)，合并CKD者占16.67%(5/30)，尿路梗阻者占16.67%(5/30)，消化道出血者占13.33%(4/30)，使用免疫球蛋白治療但熱量攝入不足者占13.33%(4/30)，伴心力衰竭者占10%(3/30)，泌尿系感染者占3.33%(1/30)。

入院時(shí)BUN正常，而入院后1周時(shí)BUN升高的 13例患者的危險(xiǎn)因素中，接受機(jī)械通氣治療者占46.15%(6/13)，使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療者占76.92%(10/13)，使用蛋白制劑但熱量攝入明顯不足包括使用免疫球蛋白治療者占61.54%(8/13)，使用人血白蛋白治療者占61.54%(8/13)，伴有明顯低蛋白血癥者占61.54%(8/13)，心力衰竭者占7.69%(1/13)，13例患者中僅2例(15.38%)明確為腎毒性藥物導(dǎo)致的AKI。

3 討 論

研究表明，SARS-CoV-2是通過(guò)與細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的，腎臟細(xì)胞ACE2的表達(dá)水平較呼吸道高近100倍，因此推測(cè)除肺臟外，腎臟也可能是SARS-CoV-2的重要靶器官[9]，即SARS-CoV-2可能直接造成患者腎損傷。但本研究統(tǒng)計(jì)的入院患者中血尿合并蛋白尿的比例僅為9.6%，與我國(guó)一般人群中CKD患病率10%左右[10]的差別并不明顯。此外，SCr水平在危重癥組與非危重癥組、危重癥組治愈與死亡患者中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素回歸分析也未發(fā)現(xiàn)SCr與患者的死亡有明顯的相關(guān)性。因此，從本研究結(jié)果來(lái)看，患者并未因罹患COVID-19而出現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)損傷增加的 情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19危重癥患者的BUN升高與不良預(yù)后明顯相關(guān)。眾所周知，單一的BUN水平改變并非腎功能的評(píng)估指標(biāo)，BUN水平升高除了與腎功能變化有關(guān)外，主要與發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)不良、熱量攝入不足、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)消化道出血等多種臨床因素相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，患者BUN的升高與SCr的升高多不成比例，其中發(fā)熱、納差、低蛋白血癥、使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療及熱量攝入不足等因素與入院時(shí)BUN的升高有關(guān)，而入院后1周時(shí)BUN升高則主要與使用糖皮質(zhì)激素治療、輸注較大劑量的白蛋白和(或)球蛋白但未同時(shí)補(bǔ)足熱量等相關(guān)，僅有2例患者是在使用腎毒性藥物后出現(xiàn)了AKI(SCr、BUN同時(shí)增高)。

一項(xiàng)涉及121例COVID-19住院患者的研究顯示，其中52例(43.0%)患者進(jìn)展為重癥，而重癥患者的病死率高達(dá)27.0%，因此，COVID-19重癥及危重癥患者的救治是臨床上的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題[11-14]。既往研究認(rèn)為，機(jī)體多器官功能損傷是導(dǎo)致病情加重的重要原因，重癥患者并發(fā)癥的發(fā)生率(94.8%)明顯高于非重癥患者(72.2%)[15-16]，本研究也發(fā)現(xiàn)死亡患者均集中在危重癥組。此外，本研究發(fā)現(xiàn)BUN升高與患者病情的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后明顯相關(guān)。然而，分析COVID-19患者BUN升高的原因，以及患者SCr水平的改變及尿蛋白、尿潛血的檢查結(jié)果后，本研究并未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2直接損傷腎臟的充分臨床證據(jù)，且目前大多數(shù)尸檢結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)其直接攻擊腎臟的確鑿病理證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，患者本身的營(yíng)養(yǎng)狀況及臨床治療中的相關(guān)危險(xiǎn)因素可能是導(dǎo)致BUN升高的主要原因。因此，在臨床診治過(guò)程中，早期篩查患者病情加重的影響因素，注意合理的治療干預(yù)，可能會(huì)直接減少重癥、危重癥患者數(shù)量，降低COVID-19患者的病死率。當(dāng)然，本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)不多，可能存在人群選擇偏倚，未來(lái)仍須大樣本的臨床資料來(lái)驗(yàn)證本研究的結(jié)論。