劉鵬，曹國(guó)定，常彥峰，李鵬，劉軍，李旭升，甄平*

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，蘭州 730050

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療晚期關(guān)節(jié)疾病的一種安全有效的手段，也是發(fā)展最成功的骨科手術(shù)之一。該手術(shù)通過(guò)重建關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，減輕關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但術(shù)后并發(fā)癥如假體周圍感染(periprosthetic joint infection，PJI)、假體松動(dòng)、假體周圍骨折等不容忽視，發(fā)生率高達(dá)10%[1-2]。PJI是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是關(guān)節(jié)外科極具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一。有研究報(bào)道，目前髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)生率為1%[3]，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)生率為1%～2%[4]。雖然PJI的發(fā)生率相對(duì)較低，但由于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)基數(shù)較大，使得PJI患者的總數(shù)較多[5]。PJI作為關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)置換失敗的主要原因，因此，探討PJI的診治方法具有重要的臨床意義。本文就PJI的危險(xiǎn)因素和感染源、診斷和分型，以及治療策略進(jìn)行綜述。

1 危險(xiǎn)因素及感染源

1.1 危險(xiǎn)因素 引起PJI的危險(xiǎn)因素主要有4類：患者自身情況、手術(shù)因素、圍術(shù)期藥物應(yīng)用、相關(guān)疾病因素等。

1.1.1 患者自身情況 當(dāng)患者合并皮膚局部感染、破潰、壞死，以及深部組織竇道形成等時(shí)，會(huì)極大地增高PJI發(fā)生率[6]。此外，當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等)時(shí)容易發(fā)生感染。Cho等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，相較于白細(xì)胞正常的患者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的患者假體感染發(fā)生率并無(wú)明顯增高。

1.1.2 手術(shù)因素 消毒不徹底、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、出血多，以及輸血量＞400 ml、使用延長(zhǎng)型假體等均會(huì)明顯增高感染發(fā)生率[8-9]?？裳娱L(zhǎng)假體主要用于兒童及青少年惡性骨腫瘤保肢手術(shù)，以解決發(fā)育過(guò)程中雙下肢不等長(zhǎng)等問(wèn)題，因?yàn)樾枰啻问中g(shù)調(diào)整假體長(zhǎng)度，故增高了假體感染的概率[10]。

1.1.3 圍術(shù)期藥物應(yīng)用 既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前規(guī)律服用皮質(zhì)類固醇藥物的患者行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后，感染發(fā)生率及傷口愈合不良率升高[11]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用皮質(zhì)類固醇藥物非但不會(huì)增高術(shù)后感染發(fā)生率，反而可抑制炎癥的發(fā)生[12]。緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)病情類藥物和免疫抑制劑等有增加關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的可 能[13]。服用腫瘤壞死因子抑制劑的患者容易發(fā)生術(shù)區(qū)淺表軟組織感染，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)生率增高[14]。

1.1.4 相關(guān)疾病因素 對(duì)于關(guān)節(jié)周圍腫瘤患者行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，腫瘤的部位，以及術(shù)前、術(shù)后放化療等均是影響PJI的高危因素[15-16]。如發(fā)生于脛骨近端、踝關(guān)節(jié)等處的腫瘤，完整切除腫瘤后會(huì)面臨軟組織覆蓋不足、血運(yùn)差等問(wèn)題，容易引起手術(shù)切口愈合不良；骨盆腫瘤因鄰近會(huì)陰區(qū)，術(shù)中及術(shù)后容易污染傷口，以上因素均可導(dǎo)致PJI的發(fā)生。 目前，對(duì)于原發(fā)性骨腫瘤、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及原發(fā)性骨腫瘤的組織學(xué)分型是否會(huì)影響PJI的發(fā)生尚無(wú)定論[17]。Dhanoa等[8]和Mavrogenis等[17]發(fā)現(xiàn)，新輔助化療及術(shù)前放療不會(huì)增高PJI的發(fā)生率，但術(shù)后放療會(huì)導(dǎo)致局部軟組織條件差，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。

1.2 感染源 PJI的感染源可能來(lái)自術(shù)中細(xì)菌直接進(jìn)入切口，也可能來(lái)自血源性傳播[20]。一般早期感染多因術(shù)中無(wú)菌條件不規(guī)范，切口周圍皮膚或手術(shù)室空氣中的菌群經(jīng)手術(shù)切口直接進(jìn)入，致病菌多為毒力較強(qiáng)的革蘭陽(yáng)性球菌(如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等)和革蘭陰性桿菌；延遲感染多考慮術(shù)中污染所致，致病菌多為毒力較弱的細(xì)菌，如凝固酶陰性葡萄球菌；晚期感染多考慮其他部位感染經(jīng)血源性播散所致，感染灶常來(lái)自皮膚、口腔、呼吸道、牙齒和泌尿道等[21]。

2 診斷及分型

目前對(duì)于PJI的臨床診斷，國(guó)際上已有很多共識(shí)及指南，如肌肉骨骼感染協(xié)會(huì)(Musculoskeletal In f ec t i o n So c i et y，M SI S)[22]、美國(guó)感染協(xié)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)[23]、歐洲骨與關(guān)節(jié)感染協(xié)會(huì)(European Bone and Joint Infection Society，EBJIS)[24]、假體周圍感染國(guó)際共識(shí)會(huì)議(International Consensus Meeting，ICM)[25]等都提出了各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。上述標(biāo)準(zhǔn)都是基于病史、體征、炎癥指標(biāo)、生化指標(biāo)及組織病理等綜合分析而制定的。2011年MSIS提出了PJI的定義，2013年ICM對(duì)PJI的定義進(jìn)行了少量修訂。2018年，Parvizi等[26]對(duì)原有的共識(shí)和指南進(jìn)行歸納總結(jié)，制定了一套新的PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于PJI的檢出具有較高的敏感性和特異性 (表1、2)。

1996年，Tsukayama等[27]根據(jù)PJI的特點(diǎn)首次提出了一種分型標(biāo)準(zhǔn)，主要將PJI分為Ⅰ型[術(shù)中培養(yǎng)陽(yáng)性(positive intraoperative culture，PIOC)]、Ⅱ型[術(shù)后早期感染(early postoperation infection，EPOI]、Ⅲ型[急性血源性感染(acute hematogenousinfection，AHI)]及Ⅳ型[晚期慢性感染(late chronic infection，LCI)]。2003年，Tsukayama等[28]對(duì)PJI的分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了改良修訂，但該標(biāo)準(zhǔn)只是將PJI的特點(diǎn)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)，并沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格意義上的劃分。而在2004年，Zimmerli等[29]根據(jù)PJI的發(fā)生時(shí)間首次對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)分類，具體如下：①早期感染，發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)；②延遲感染，發(fā)生于術(shù)后3～24個(gè)月；③晚期感染，發(fā)生于術(shù)后24個(gè)月后。由于PJI大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后4周內(nèi)，因此，有學(xué)者將發(fā)生于術(shù)后4周內(nèi)的感染定義為早期感染[23]。

表1 2018年P(guān)JI診斷新定義[26]Tab.1 The redefinition of PJI diagnosis in 2018[26]

表2 2018年P(guān)JI診斷新定義中次要標(biāo)準(zhǔn)診斷閾值[26]Tab.2 The secondary criteria diagnostic threshold in the redefinition of PJI diagnosis in 2018[26]

3 治 療

PJI是骨科領(lǐng)域較為棘手的問(wèn)題，其治療一直是骨科醫(yī)師所面臨的難題之一。盡管目前關(guān)于PJI的治療方法較多，如抗生素治療、保留假體清創(chuàng)灌洗術(shù)、Ⅰ期翻修術(shù)、Ⅱ期翻修術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)、截肢及生物治療等[30-32]，但不同治療策略的選擇及療效存在較多爭(zhēng)議。針對(duì)不同患者，需要根據(jù)其自身情況及病情嚴(yán)重程度的評(píng)估結(jié)果而選擇不同的治療策略。筆者建議從以下幾個(gè)角度對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估：①自身情況[33]，如年齡、基礎(chǔ)疾病、自身免疫力、營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)意愿等；②疾病狀況[34]，如感染分型、癥狀體征嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、假體穩(wěn)定性、軟組織條件等；③病原學(xué)角度[35]，如致病菌種類及毒力情況、細(xì)菌生物膜形成與否、致病菌的藥敏情況等。只有全面了解病情，才能選擇最合適的治療方案[36]。

3.1 抗生素治療(suppressive antibiotic therapy) 對(duì)于絕大多數(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生PJI的患者，往往需要選擇手術(shù)治療，以清除感染組織，達(dá)到治愈的目的。單純抗生素治療主要是為了降低體內(nèi)細(xì)菌活性，從而控制感染，延長(zhǎng)關(guān)節(jié)假體的使用年限，保留關(guān)節(jié)功能，但不能達(dá)到根除感染的目的[37]。單純抗生素治療是指診斷PJI后連續(xù)使用抗生素6個(gè)月以上甚至終身服用[37]。單純抗生素治療的適應(yīng)證較為局限，且治療成功率低，容易復(fù)發(fā)或發(fā)生二次感染，僅適用于全身狀況差或不耐受手術(shù)、低毒力細(xì)菌感染且假體穩(wěn)定性好、拒絕再次手術(shù)治療等情況[38]。 單純抗生素治療假體周圍深部組織感染，成功率僅為18%～24%[39]。

引起PJI的致病菌種類包括[40]：①革蘭陽(yáng)性菌，如葡萄球菌(金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)、腸桿菌及鏈球菌等。其中，葡萄球菌最為常見(jiàn)，其次為腸桿菌及鏈球菌[41]；而在葡萄球菌中，以金黃色葡萄球菌最多見(jiàn)，占37%，其次為凝固酶陰性葡萄球菌，占23%[42]。②革蘭陰性菌，較少見(jiàn)，占PJI所有致病菌的10%～20%[40]。③厭氧菌，如腸球菌及消化球菌等混合感染。④真菌，如念珠菌、近平滑假絲酵母菌等。⑤其他，如分枝桿菌等。一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，約20%的PJI是多種微生物共同作用的結(jié)果[43]。 最近研究發(fā)現(xiàn)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、鏈球菌及革蘭陰性菌的比例有所提高[44]。

常用于治療PJI的抗生素有利福平、萬(wàn)古霉素、喹諾酮類，以及達(dá)托霉素和利奈唑胺等[45]。在臨床治療中應(yīng)選用對(duì)致病菌敏感性強(qiáng)、受生物膜影響小的抗生素。目前，治療PJI的臨床一線用藥為利福平聯(lián)合氟喹諾酮[46]。對(duì)于病原菌培養(yǎng)陰性或藥敏結(jié)果尚未出來(lái)之前的PJI患者，應(yīng)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，抗菌范圍應(yīng)覆蓋廣泛，但抗生素的具體選擇尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[47]。萬(wàn)古霉素為培養(yǎng)陰性時(shí)的常用抗生素。2015年歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)議指南[48]推薦萬(wàn)古霉素聯(lián)合廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素用于治療藥敏結(jié)果陰性者。而最新研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢吡肟治療效果更佳[49]。對(duì)于大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌群，達(dá)托霉素療效較佳，而利奈唑胺則對(duì)革蘭陽(yáng)性耐藥菌療效顯著[45]。對(duì)于MRSA引起的PJI，臨床上常選用萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素[50]。凝固酶陰性葡萄球菌大多數(shù)對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，臨床多選用萬(wàn)古霉素類或非β-內(nèi)酰胺類抗生素[51]。對(duì)于腸球菌引起的PJI，IDSA推薦使用氨芐西林[23]。對(duì)于鏈球菌感染，IDSA則推薦β-內(nèi)酰胺類抗生素[39]。對(duì)于革蘭陰性桿菌感染者，喹諾酮類(環(huán)丙沙星)及第三代頭孢(頭孢曲松)療效均較佳[52]。對(duì)于真菌引起的PJI，臨床多選用唑類(氟康唑)和兩性霉素[47]。兩種及以上抗生素聯(lián)合使用不但能提高PJI的治療成功率，還可減少致病菌對(duì)單一藥物的耐藥性。利福平作為半合成廣譜抗菌藥，具有抗生物膜活性，與其他抗生素聯(lián)合使用可協(xié)同提高抗菌能力，臨床治療效果較佳[47]。

有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于全身性應(yīng)用抗生素治療PJI，應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，要全面考慮細(xì)菌種類、毒力及患者的耐受情況，采用個(gè)性化方案。在藥敏結(jié)果出來(lái)之前，建議采用廣譜抗生素，抗菌范圍應(yīng)覆蓋廣泛，此后，再根據(jù)機(jī)體的耐藥情況和藥敏結(jié)果采用敏感抗生素[47]。此外，抗生素的使用周期也應(yīng)嚴(yán)格把控，盡可能使用敏感抗生素，縮短抗生素治療周期在降低費(fèi)用的同時(shí)還可減少耐藥性的產(chǎn)生及藥物不良反應(yīng)?？股氐拇罅俊㈤L(zhǎng)期使用在殺滅細(xì)菌的同時(shí)，會(huì)對(duì)機(jī)體造成很大的傷害，如導(dǎo)致肝、腎衰竭，溶血性貧血，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等機(jī)體功能障礙。大量使用抗生素還會(huì)破壞腸道正常菌群，導(dǎo)致菌群失調(diào)，從而產(chǎn)生一系列耐藥性強(qiáng)的致病株，引起二重感染。因此，在使用抗生素治療PJI時(shí)，應(yīng)合理用藥，避免抗生素濫用，避免因過(guò)多使用抗生素造成的附加感染、耐藥性菌株大量出現(xiàn)以及超級(jí)細(xì)菌感染的發(fā)生[53]。

細(xì)菌可通過(guò)直接或者間接途徑進(jìn)入體內(nèi)并附著于假體表面形成生物膜，而骨科植入物的材料(如鈦、陶瓷、聚乙烯等)往往容易引起細(xì)菌在其表面定植與增殖。菌群在黏液狀細(xì)胞外基質(zhì)中聚集，隨著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗和代謝廢物積累，其增殖進(jìn)入緩慢或靜止?fàn)顟B(tài)，若細(xì)菌沒(méi)有脫離生物膜，在機(jī)體內(nèi)形成一種“穩(wěn)態(tài)”，則不會(huì)激活宿主免疫系統(tǒng)、活化假體附近粒細(xì)胞，不會(huì)引起炎癥反應(yīng)，故不會(huì)表現(xiàn)出局部組織水腫、疼痛及假體松動(dòng)等臨床癥狀。此外，機(jī)體其他部位發(fā)生感染(如慢性肺炎等)時(shí)，進(jìn)行臨床相關(guān)對(duì)癥治療，可使感染在局部得到控制而不會(huì)發(fā)生擴(kuò)散，對(duì)于抵抗力強(qiáng)的患者，機(jī)體自身免疫系統(tǒng)與體內(nèi)細(xì)菌可達(dá)成一種“動(dòng)態(tài)平衡”，從而不會(huì)引起PJI。

3.2 保留假體清創(chuàng)術(shù)(debridement antibiotics irrigation and retention，DAIR) DAIR即通過(guò)術(shù)中徹底清除無(wú)活性組織，切除滑膜組織及炎性組織，然后用過(guò)氧化氫、碘伏、生理鹽水反復(fù)浸泡、沖洗，必要時(shí)還可在保留假體的基礎(chǔ)上更換組件，術(shù)后繼續(xù)給予抗生素治療，旨在徹底清除病原微生物[39]。 DAIR用于治療PJI早期感染一直存在爭(zhēng)議，雖然該術(shù)式保留了假體，可以減輕手術(shù)負(fù)擔(dān)，但手術(shù)失敗的后果較為嚴(yán)重，會(huì)嚴(yán)重影響后續(xù)治療的成功率。Gardner等[54]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于DAIR失敗的患者再次行二期置換手術(shù)的失敗率增至40%。有研究統(tǒng)計(jì)，DAIR的成功率受多種因素影響，波動(dòng)范圍較大，為16%～91%[55]。盡早清創(chuàng)是DAIR成功的關(guān)鍵一步，但清創(chuàng)時(shí)機(jī)的界定是影響成敗的關(guān)鍵因素。2013年IDSA指南推薦：初次置換＜30 d，血源性感染＜21 d，且軟組織條件良好者，可選擇DAIR治療[23]。 另有報(bào)道提出，在關(guān)節(jié)置換術(shù)后1個(gè)月內(nèi)或感染癥狀出現(xiàn)3周內(nèi)，可以考慮行DAIR治療[56]。由于細(xì)菌會(huì)于20 d左右在假體表面形成生物膜，并發(fā)育成熟，難以通過(guò)清創(chuàng)將其徹底清除，會(huì)導(dǎo)致感染反復(fù)存在。因此，DAIR治療的最佳時(shí)機(jī)為術(shù)后3周 內(nèi)[57]。但Triantafyllopoulos等[58]報(bào)道，PJI感染癥狀出現(xiàn)超過(guò)5 d是DAIR失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

首次清創(chuàng)失敗后是否可以再次清創(chuàng)治療尚存在爭(zhēng)議。有研究者認(rèn)為，多次清創(chuàng)可以提高感染的治愈率[59]；但也有研究者認(rèn)為，多次清創(chuàng)對(duì)PJI的治愈率并無(wú)明顯提高[60]。不同學(xué)者報(bào)道的多次清創(chuàng)成功率有明顯差異，為25%～100%[61]。Geurts等[59]對(duì)89例人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI患者進(jìn)行多次清創(chuàng)，治愈率達(dá)83.1%。Kim等[62]認(rèn)為，清創(chuàng)超過(guò)4次仍不能控制感染者，不應(yīng)再進(jìn)行清創(chuàng)。2013年的ICM提出，除非有特殊診療方案，否則不建議多次行DAIR治療PJI[25]。若炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等)上升或切口出現(xiàn)明顯紅腫、滲出等局部癥狀或有發(fā)熱等全身癥狀，均應(yīng)高度懷疑感染復(fù)發(fā)，應(yīng)及時(shí)行二次清創(chuàng)，根據(jù)情況更換可動(dòng)組件，即膝關(guān)節(jié)的墊片、內(nèi)襯和股骨球頭，旨在更好地暴露膝關(guān)節(jié)后方關(guān)節(jié)囊，暴露髖臼杯內(nèi)部及股骨柄錐度，以達(dá)到更加徹底的清創(chuàng)效果[63]。

DAIR可以分為關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)術(shù)和開(kāi)放性清創(chuàng)術(shù)。前者手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后早期可以進(jìn)行功能鍛煉，并可進(jìn)行多次清創(chuàng)；但不能進(jìn)行組件的更換，而且關(guān)節(jié)鏡下視野有限，容易殘留死腔，導(dǎo)致清創(chuàng)不徹底，治療成功率較低。后者是目前臨床上最常用的術(shù)式，通過(guò)切開(kāi)暴露，能夠較徹底地清除各個(gè)間隙的細(xì)菌，且可以更換組件；但手術(shù)對(duì)關(guān)節(jié)破壞較大，恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)[57]。

對(duì)于血源性播散引起的晚期感染，感染灶不只局限于假體周圍，應(yīng)先積極控制原發(fā)感染灶，與此同時(shí)處理假體周圍的感染。若單純清除假體周圍的無(wú)活性組織、保留假體并更換可動(dòng)組件(聚乙烯墊片)，而對(duì)于原發(fā)感染灶不進(jìn)行處理，則不能達(dá)到滿意的療效。對(duì)于既往有結(jié)核病史或近期真菌感染史者，一般同時(shí)給予抗結(jié)核或抗真菌藥物治療[61]。有研究發(fā)現(xiàn)，清創(chuàng)灌洗用于晚期血源性感染患者成功率相對(duì)較低[64]。

對(duì)于DAIR，應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證及禁忌證，以免手術(shù)失敗給患者造成身體傷害及經(jīng)濟(jì)損失。DAIR的適應(yīng)證：①早期感染(初次置換＜30 d、血源性感染＜21 d或感染癥狀出現(xiàn)＜21 d)；②假體穩(wěn)定性好， X線片顯示無(wú)骨溶解表現(xiàn)；③周圍軟組織條件良好、無(wú)竇道形成；④致病菌單一且有符合藥敏結(jié)果的抗生素；⑤革蘭陽(yáng)性低毒力菌；⑥年齡＜50歲，假體的限制性低等[57]。禁忌證：①已形成生物膜的亞急性或慢性感染；②假體穩(wěn)定性差；③伴有竇道、無(wú)法關(guān)閉傷口或深部膿腫，周圍軟組織條件差；④高毒力細(xì)菌感染(如MRSA或混合感染等)[57,65]。

單純使用抗生素治療PJI無(wú)法清除假體周圍已形成生物膜的細(xì)菌，達(dá)不到徹底根除感染的目的，而清創(chuàng)治療若不聯(lián)合抗生素，則無(wú)法抑制殘留細(xì)菌的生長(zhǎng)，手術(shù)成功率較低。清創(chuàng)聯(lián)合術(shù)后應(yīng)用抗生素可明顯提高治愈率[57]。術(shù)后抗生素的選擇及用法用量非常關(guān)鍵。2013年IDSA指南推薦對(duì)于行DAIR的患者，術(shù)后2～6周靜脈注射敏感抗生素，之后改為口服抗生素，膝關(guān)節(jié)感染者口服半年，髖關(guān)節(jié)感染者口服3個(gè)月[23]。Chaussade等[66]隨訪87例采用DAIR治療的髖膝關(guān)節(jié)PJI患者，術(shù)后均給予6～12周的抗生素注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的治愈率無(wú)明顯差異，均為69%。

3.3 Ⅰ期翻修術(shù)(one-stage revision) 人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)是治療初次關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的常用術(shù)式，分為Ⅰ期翻修術(shù)和Ⅱ期翻修術(shù)，其目標(biāo)是在徹底清除感染的基礎(chǔ)上，重建一個(gè)穩(wěn)定且功能良好的關(guān)節(jié)。Ⅰ期翻修術(shù)主要是先清除假體周圍膿性組織，然后取出原有假體，再次徹底清創(chuàng)，最后植入新的假體，術(shù)后給予抗生素輔助治療。目前，在治療PJI時(shí)，對(duì)于兩種術(shù)式的選擇存在爭(zhēng)議[67]。相較于Ⅱ期翻修術(shù)，Ⅰ期翻修術(shù)具有手術(shù)次數(shù)少、住院時(shí)間短、費(fèi)用低、關(guān)節(jié)破壞小、術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)快、患者滿意度高等優(yōu)勢(shì)[68]，但存在術(shù)后感染復(fù)發(fā)率較高的缺點(diǎn)。因此，如何聯(lián)合有效的抗菌治療以降低感染復(fù)發(fā)率一直是研究的重心。近年來(lái)，隨著抗生素骨水泥及特殊涂層假體的成熟應(yīng)用，Ⅰ期翻修術(shù)的臨床治愈率隨之提高。Kunutsor等[69]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期翻修術(shù)后感染治愈率為73%～100%，Ⅱ期翻修術(shù)為82%～100%，兩種術(shù)式并無(wú)明顯差異。而Haddad等[68]回顧性分析102例膝關(guān)節(jié)PJI患者采用Ⅰ期翻修術(shù)和Ⅱ期翻修術(shù)的感染治愈率，前者為100%，后者為93.2%，且Ⅰ期翻修術(shù)組膝關(guān)節(jié)評(píng)分高于Ⅱ期翻修術(shù)組。目前，相較于Ⅰ期翻修術(shù)，Ⅱ期翻修術(shù)在PJI的治療中占主流地位。雖然Ⅰ期翻修手術(shù)數(shù)量不斷增加并取得了不錯(cuò)的術(shù)后效果，但其對(duì)于軟組織覆蓋條件、外科技術(shù)和圍術(shù)期管理有更高的要求。

為了盡可能避免術(shù)后感染復(fù)發(fā)，嚴(yán)格掌握Ⅰ期翻修術(shù)的適應(yīng)證及禁忌證尤為重要。Ⅰ期翻修術(shù)的適應(yīng)證：①骨質(zhì)及軟組織條件良好；②全身情況良好，關(guān)節(jié)周圍無(wú)竇道等并發(fā)癥；③病原菌單一或毒力較弱；④如為混合感染，所有病原菌均對(duì)藥物敏感[70-71]。禁忌證：①多重耐藥菌感染，病原菌對(duì)抗生素不敏感；②伴有竇道形成的慢性感染；③骨質(zhì)缺損較多，需要骨移植；④病原菌培養(yǎng)陰性；⑤嚴(yán)重的軟組織缺損，需要皮瓣移植[37,72-73]。

3.4 Ⅱ期翻修術(shù)(two-stage revision) Ⅱ期翻修術(shù)首次報(bào)道于1978年，隨后逐漸被用于治療PJI。該術(shù)式的主要流程為一期取出原來(lái)的關(guān)節(jié)假體，徹底清除炎性組織、骨水泥等異物，然后置入抗生素骨水泥占位器，并給予抗生素治療，待感染控制后，二期再行關(guān)節(jié)置換。Ⅱ期翻修術(shù)被認(rèn)為是治療PJI的金標(biāo)準(zhǔn)，是目前全球臨床運(yùn)用最廣泛的一種術(shù)式[74]。 Ⅱ期翻修術(shù)可最大程度地控制感染，將感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅱ期翻修術(shù)治療PJI的術(shù)后效果令人滿意，感染治愈率可達(dá)80%～100%[75-77]。 Petis等[78]隨訪了Ⅱ期翻修術(shù)治療的179例慢性PJI患者的術(shù)后效果，發(fā)現(xiàn)5、10、15年的感染復(fù)發(fā)率分別為14%、16%、17%。另一項(xiàng)研究隨訪Ⅱ期翻修術(shù)治療64例慢性PJI患者的長(zhǎng)期療效發(fā)現(xiàn)，10年以上感染復(fù)發(fā)率為15%[79]。盡管Ⅱ期翻修術(shù)具有感染控制好的優(yōu)勢(shì)，但也存在一些不足，包括兩次手術(shù)增加了住院時(shí)間及住院費(fèi)用，骨質(zhì)流失嚴(yán)重，術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較Ⅰ期翻修術(shù)差，降低了患者的生活質(zhì)量。此外，部分患者在第一次手術(shù)之后未進(jìn)行二次置入手術(shù)，增高了病死率[80]。

相較于保留假體清創(chuàng)術(shù)及Ⅰ期翻修術(shù)，Ⅱ期翻修術(shù)適用范圍更加廣泛，感染控制率更高。細(xì)菌進(jìn)入體內(nèi)吸附于假體表面，相互粘連并自身克隆聚集纏繞形成一種特殊膜樣結(jié)構(gòu)[81]，由于該生物膜的特殊保護(hù)機(jī)制，抗生素難以進(jìn)入到深層，且深層的細(xì)菌處于代謝停滯狀態(tài)，對(duì)抗生素沒(méi)有敏感性，使得PJI的早期診斷和治療往往存在困難。因此，針對(duì)生物膜細(xì)菌感染的特點(diǎn)，單純抗生素治療、保留假體清創(chuàng)術(shù)及Ⅰ期翻修術(shù)可能不能有效殺滅隱藏在生物膜下的病原菌，而Ⅱ期翻修術(shù)能夠通過(guò)先后二次清創(chuàng)手術(shù)，盡可能徹底清除感染灶和壞死組織，而且置入的抗生素骨水泥占位器不但能夠在局部持續(xù)釋放有效濃度的抗生素以殺滅細(xì)菌，還能夠減輕軟組織攣縮，維持軟組織彈性以及一定程度的關(guān)節(jié)功能[82]。研究發(fā)現(xiàn)，保留假體清創(chuàng)術(shù)或Ⅰ期翻修術(shù)后細(xì)菌留存率顯著高于Ⅱ期翻修術(shù)，術(shù)后感染再發(fā)的可能性也更高[83]。

Ⅱ期翻修術(shù)面臨著兩個(gè)核心問(wèn)題：①首次手術(shù)中占位器的選擇。目前，占位器有多種類型，既可直接使用商品化成品，也可術(shù)中用骨水泥(含抗生素)定制。骨水泥占位器可以加入敏感抗生素，使關(guān)節(jié)周圍維持較高的局部藥物濃度，可以更好地控制感染，而且具有成本低、可塑性好等優(yōu)勢(shì)。骨水泥占位器分為關(guān)節(jié)型(活動(dòng)型)和非關(guān)節(jié)型(固定型)，關(guān)節(jié)型占位器的優(yōu)勢(shì)為曠置期間可以進(jìn)行關(guān)節(jié)活動(dòng)，減輕瘢痕粘連，有助于二次手術(shù)的進(jìn)行[74]。 非關(guān)節(jié)型占位器主要起臨時(shí)固定的作用，可維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定，保持軟組織張力，但長(zhǎng)時(shí)間關(guān)節(jié)制動(dòng)容易導(dǎo)致肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松及瘢痕形成，影響二次手術(shù)的效果[84]。對(duì)于上述兩種不同類型的骨水泥占位器，大多數(shù)醫(yī)師傾向于選擇關(guān)節(jié)型占位器，因其更好地改善關(guān)節(jié)功能。Romanò等[85]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用關(guān)節(jié)型占位器的感染控制率為91.2%，高于非關(guān)節(jié)型占位器的87%，且前者術(shù)后關(guān)節(jié)功能評(píng)分高于后者。②兩次手術(shù)間隔時(shí)間的確定。首次手術(shù)后曠置多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行二次手術(shù)是決定Ⅱ期翻修術(shù)成敗的關(guān)鍵，但目前對(duì)于曠置時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[86]。 2013年，IDSA在PJI診療指南中提出，在一期曠置術(shù)后應(yīng)運(yùn)用敏感抗生素治療4～6周[23]。有學(xué)者認(rèn)為，在二次手術(shù)的過(guò)渡期，抗生素使用時(shí)間通常為6周左右，可在最初的2～4周采用靜脈注射抗生素，后期根據(jù)情況改為口服抗生素[38,74]。Taniguchi等[87]研究認(rèn)為，二次翻修術(shù)的曠置時(shí)間應(yīng)為8周左右。不同學(xué)者對(duì)于二期翻修手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇仍然存在較大爭(zhēng)議。間隔時(shí)間太短，抗生素骨水泥不能徹底消滅病原菌，感染復(fù)發(fā)率高；間隔時(shí)間太長(zhǎng)，雖可降低感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但面臨占位器斷裂、骨質(zhì)疏松、瘢痕粘連等問(wèn)題[82]。一般認(rèn)為觀察感染是否被控制在停用抗生素2周左右即可完成[88]。

Ⅱ期翻修術(shù)的適應(yīng)證：①具有全身感染癥狀；②臨床感染癥狀明顯，但未發(fā)現(xiàn)病原菌；③關(guān)節(jié)周圍軟組織條件差，或伴有竇道；④慢性PJI；⑤術(shù)前培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)病原體耐藥，抗生素治療效果差[40,89-90]。 禁忌證：①反復(fù)頑固性的關(guān)節(jié)感染；②一般情況差，不能耐受手術(shù)[91]。

3.5 關(guān)節(jié)融合術(shù)(arthrodesis) 關(guān)節(jié)融合術(shù)是將關(guān)節(jié)周圍的骨組織進(jìn)行骨性融合，破壞了關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，一般作為翻修術(shù)失敗后的補(bǔ)救措施。該手術(shù)主要是為了徹底清除感染、緩解臨床疼痛癥狀，保留患肢的負(fù)重能力。關(guān)節(jié)融合術(shù)主要包括鋼板及螺釘內(nèi)固定、髓內(nèi)釘內(nèi)固定、支具及支架外固定等術(shù)式。關(guān)節(jié)融合術(shù)能否成功的關(guān)鍵為術(shù)中清創(chuàng)是否徹底及融合固定是否牢靠[2]。因該手術(shù)不保留患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，所以臨床上較少推薦使用。為了避免對(duì)患者造成不必要的傷害，應(yīng)嚴(yán)格把握關(guān)節(jié)融合術(shù)的適應(yīng)證：①骨質(zhì)缺損較多或軟組織條件差，不滿足翻修手術(shù)的條件；②多次翻修手術(shù)失敗的年輕患者；③多種耐藥菌引起的PJI，且抗生素治療無(wú)效；④存在伸肌功能障礙的PJI[39-40,92]。

3.6 截肢術(shù)(amputation) 截肢術(shù)是治療PJI的終極手段，截肢對(duì)于患者身體及心理上的打擊較大，因此，在選擇該術(shù)式時(shí)，應(yīng)與患者進(jìn)行深入的溝通交流，不到束手無(wú)策時(shí)，盡量不要采取該方法。截肢術(shù)的適應(yīng)證：①大量骨質(zhì)丟失和(或)軟組織缺失嚴(yán)重的頑固性感染；②難以清創(chuàng)的壞死性筋膜炎；③多次翻修及成形失敗，且伴有神經(jīng)血管損傷；④嚴(yán)重PJI危及生命者；⑤頑固性感染且不宜行關(guān)節(jié)融合及成形術(shù)[38,40,89]。

3.7 生物治療(biotherapy) 隨著生物技術(shù)的發(fā)展，生物治療已逐漸成為治療PJI的一種新興方法。生物治療是將生物工程、組織工程等技術(shù)運(yùn)用于PJI的治療中，為關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的治療提供了新思路。目前PJI的生物治療有多種方法，包括生物膜裂解劑、生物靶向治療、被動(dòng)免疫、新型藥物緩釋系統(tǒng)等[93-94]。

3.7.1 生物膜裂解劑 生物膜是指致病菌進(jìn)入關(guān)節(jié)腔后，通過(guò)表面靜電、黏附分子等作用黏附聚集于假體及周圍組織表面，并通過(guò)分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白等物質(zhì)，將自身包裹在內(nèi)而形成細(xì)菌聚集膜樣物[95]。生物膜作為一種機(jī)械屏障，可阻止免疫細(xì)胞及抗生素進(jìn)入，致使生物膜內(nèi)的致病菌難以被徹底清除，導(dǎo)致感染反復(fù)不斷[96]。根據(jù)生物膜的發(fā)生機(jī)制，有研究者提出應(yīng)用生物膜分散劑聯(lián)合抗生素治療PJI。目前研究中常用的生物膜裂解劑有分散素B、D-氨基酸、甜菜堿、抗菌肽等[94]。其中甜菜堿和抗菌肽已初步應(yīng)用于臨床，并取得了一定的療效，分散素及D-氨基酸的作用也在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。

分散素B可催化革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌的細(xì)胞外基質(zhì)水解，從而破壞生物膜的完整性，還可抑制細(xì)菌聚集形成生物膜[97]。分散素本身不具備殺菌能力，可通過(guò)與抗生素聯(lián)合使用，消滅生物膜內(nèi)的致病菌，進(jìn)而協(xié)助發(fā)揮殺菌作用，同時(shí)降低抗生素的用量，減輕抗生素的毒副作用。

抗菌肽是一種具有廣譜抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)等具有較強(qiáng)的殺傷作用[98]?？咕耐ㄟ^(guò)作用于細(xì)胞膜，在膜上形成離子通道，破壞生物膜的完整性，還可抑制生物膜的形成，以殺滅膜內(nèi)細(xì)菌[99]。Kazemzadeh-Narbat等[100]研究抗菌肽緩釋涂層假體植入的療效發(fā)現(xiàn)，抗菌肽緩釋涂層對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌)和革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌)均有較好的抗菌效果。

3.7.2 生物靶向治療 PJI靶向治療是根據(jù)病原菌表面蛋白的特異性，利用金屬納米材料表面標(biāo)記抗體，與病原菌表面蛋白特異性結(jié)合，同時(shí)金屬納米材料通過(guò)靜電結(jié)合、化學(xué)鍵和其他方式負(fù)載噬菌體、抗生素、抗菌劑等抗菌藥物，利用藥物的靶向釋放、生物工程方法等抑制或殺滅病原菌，且不會(huì)損傷正常的組織細(xì)胞，起到“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”殺滅作用[94]。 生物靶向治療雖然特異性強(qiáng)、治療精準(zhǔn)且效果佳，但適用范圍較窄，目前研究大多針對(duì)銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌等常見(jiàn)致病菌所引起的PJI，對(duì)于混合感染或多重耐藥菌的治療尚不明確[93]。

Ceotto-Vigoder等[101]研究乳鏈球菌酶和溶葡萄球菌酶對(duì)金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的生物膜的生物作用，發(fā)現(xiàn)溶葡球菌酶可通過(guò)溶菌作用殺滅金黃色葡萄球菌。Chen等[102]在感染動(dòng)物體內(nèi)注射抗體標(biāo)記的抗菌肽納米顆粒，觀察發(fā)現(xiàn)抗體標(biāo)記的納米顆?？梢詼?zhǔn)確識(shí)別感染病灶。Kaur等[103]將負(fù)載噬菌體和利奈唑胺的雙涂層緩釋材料用于治療MRSA引起的小鼠PJI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噬菌體靶向療法可以明顯殺滅假體周圍的細(xì)菌。目前，噬菌體靶向治療已在臨床得到證實(shí)，并且具有很好的療效及安全性，而抗菌劑靶向治療暫無(wú)臨床應(yīng)用的報(bào)道[104]。

3.7.3 被動(dòng)免疫治療 對(duì)于免疫功能下降的老年人、自身免疫性疾病患者、各種原因?qū)е碌拿庖呷毕菡?，其關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的治療一直是一個(gè)棘手的問(wèn)題。被動(dòng)免疫是指根據(jù)病原菌的抗原進(jìn)行免疫，以此來(lái)增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，為該類患者的治療提供了新方向[105]。被動(dòng)免疫治療正處于基礎(chǔ)研究階段，尚未進(jìn)入臨床，在動(dòng)物體內(nèi)已取得了較好的效果，相信在不久的將來(lái)會(huì)用于臨床中[93]。被動(dòng)免疫主要包括單克隆抗體和多克隆抗體。Varrone等[106]使用抗氨基葡萄糖苷酶(Gmd)單克隆抗體治療與置入物相關(guān)MRSA引起的大鼠骨髓炎，組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，抗Gmd抗體可減少膿腫數(shù)量，減輕感染局部骨質(zhì)損壞，緩解骨髓炎癥狀，該免疫過(guò)程主要是通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬能力和增加巨噬細(xì)胞的數(shù)量完成的。

3.7.4 新型藥物緩釋系統(tǒng) 藥物緩釋系統(tǒng)是將藥物負(fù)載于生物材料表面，然后置入感染區(qū)，通過(guò)藥物在體內(nèi)的自身降解實(shí)現(xiàn)控制性釋放。目前常見(jiàn)的藥物緩釋系統(tǒng)有假體抗菌涂層載藥系統(tǒng)、明膠海綿載藥系統(tǒng)、載藥抗菌微球載藥系統(tǒng)、水凝膠載藥系統(tǒng)及pH值敏感型藥物釋放系統(tǒng)等[93]。

明膠海綿是臨床上常用的一種止血材料，利用其良好的生物相容性、可降解性、可壓縮性及多孔結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，臨床上將抗菌藥物吸附于海綿空隙中，并通過(guò)壓縮后填充于感染腔隙中，通過(guò)藥物擴(kuò)散達(dá)到抗感染治療的目的。Ruszczak等[107]使用明膠海綿負(fù)載慶大霉素明膠治療腹腔手術(shù)切口感染的成功率高達(dá)95.6%，遠(yuǎn)高于常規(guī)手術(shù)的72.5%。ter Boo等[108]報(bào)道，明膠海綿負(fù)載抗生素的主要缺點(diǎn)是膠原蛋白的降解速率與抗生素釋放時(shí)間不匹配，在使用膠原纖維為載體時(shí)，抗生素釋放非常迅速，而膠原載體的完全吸收需要8周[109]。

研究證實(shí)，水凝膠可抑制細(xì)菌在假體表面的黏附，抑制生物膜的形成，還可通過(guò)負(fù)載抗生素的緩慢釋放，消滅游離致病菌[110]。Romanò等[111]使用水凝膠涂層的關(guān)節(jié)假體進(jìn)行初次關(guān)節(jié)置換或二次翻修術(shù)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)感染發(fā)生率為0.6%，低于未使用涂層組的6.0%。

目前常見(jiàn)的假體表面涂層包括抗菌劑涂層和抗菌納米材料涂層兩種。納米粒子具有良好的生物穩(wěn)定性及相容性、攜帶親水和疏水藥物的能力，負(fù)載抗生素進(jìn)入體內(nèi)后可更好地發(fā)揮作用。納米粒子通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞壁相互作用，影響參與細(xì)胞代謝的蛋白，從而導(dǎo)致生物膜內(nèi)細(xì)菌死亡[112]。Hickok等[113]通過(guò)將萬(wàn)古霉素涂在置入物表面，研究其抗菌療效，結(jié)果顯示含抗生素涂層的金屬置入物不但可以抵抗細(xì)菌定植及生物膜的形成，同時(shí)能適應(yīng)成骨細(xì)胞的黏附和成熟。

抗菌微球作為一種新型的載藥生物材料，可以包裹多種抗生素，在PJI行翻修手術(shù)或置換手術(shù)時(shí)，將其置于髓腔或假體表面的縫隙中，局部緩釋可有效地殺滅致病菌，同時(shí)載藥微球在體內(nèi)會(huì)逐漸降解[93]。目前常用的微球材料有海藻酸鈉、聚乳酸等。Marczak等[114]將負(fù)載慶大霉素的碳酸鈣載藥微球用于臨床治療PJI的Ⅱ期翻修手術(shù)中，隨訪發(fā)現(xiàn)，采用載藥微球的患者感染治愈率為100.0%，而未使用載藥微球的患者感染治愈率為82.1%?？咕d藥微球的藥物局部釋放周期長(zhǎng)，治療PJI的療效顯著，但微球置于髓腔或假體縫隙中可能會(huì)影響假體的穩(wěn)定性。另外，Kallala等[115]在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，采用硫酸鈣載藥微球治療PJI后可并發(fā)高鈣血癥。因此，需要對(duì)不同材質(zhì)載藥微球可能出現(xiàn)的并發(fā)癥做進(jìn)一步的研究。

綜上所述，PJI作為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后“災(zāi)難性”的并發(fā)癥，其發(fā)病率隨著關(guān)節(jié)置換總數(shù)的增多而呈遞增趨勢(shì)。因此，如何提高PJI的治愈率一直是關(guān)節(jié)外科的研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)。目前，PJI的治療主要分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療。其中手術(shù)治療仍是現(xiàn)階段PJI最重要的治療方式，而抗生素治療僅適用于急性輕度感染或作為手術(shù)的輔助治療。常規(guī)的治療策略均存在各自的弊端，無(wú)法達(dá)到滿意的效果，而生物治療的興起給外科醫(yī)師提供了新的思路。目前PJI的生物治療尚處于基礎(chǔ)研究階段，僅少部分進(jìn)入初期臨床試驗(yàn)階段，未來(lái)仍需更多的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)其有效性及安全性。