陳 林，趙良智，蔡艷俊，齊 月，李婉玉

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130021；2. 吉林大學(xué)第一醫(yī)院培訓(xùn)部，吉林 長(zhǎng)春130021)

先天性肝纖維化(congential hepatic fibrosis, CHF)是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，多見(jiàn)于兒童。CHF的病理改變?yōu)楦蝺?nèi)各匯管區(qū)纖維組織明顯增生，其間密布粗細(xì)不一的膽管叢，呈管狀或囊狀擴(kuò)張，寬厚的纖維素連接著膽管，把肝組織分割成無(wú)數(shù)不整齊的小島，肝小葉結(jié)構(gòu)尚正常，有完整的中央靜脈。CHF患者主要臨床表現(xiàn)為肝纖維化和門(mén)靜脈高壓癥，而肝功能正?；蜉p度異常[1],常并發(fā)多囊腎和(或)肝內(nèi)外膽管發(fā)育異常。由于CHF臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，易誤診或漏診，因此肝穿刺活檢是唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者除具備CHF典型的門(mén)靜脈高壓外，凝血功能差，并發(fā)肝功能衰竭，因CHF所致肝功能衰竭病例少見(jiàn)，故在診治過(guò)程中曾忽略本病，患者肝移植前并未明確診斷。目前國(guó)內(nèi)外CHF的治療多以內(nèi)科治療為主，行外科肝移植術(shù)的患者較少?，F(xiàn)將1例CHF致肝功能衰竭行肝移植術(shù)患者的診斷和治療過(guò)程報(bào)道如下，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，男性，39歲。因乙型肝炎病原學(xué)陽(yáng)性30余年，肝硬化5年，食管胃底曲張靜脈套扎術(shù)后2月余入院?；颊?0余年前查體時(shí)發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病原學(xué)陽(yáng)性，肝功能及病毒定量結(jié)果不詳，未定期檢查及系統(tǒng)治療。5年前因強(qiáng)直性脊柱炎就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院首次確診為肝硬化，無(wú)腹腔積液，乙型肝炎病原學(xué)陰性，診斷為肝硬化代償期，此后仍未進(jìn)行系統(tǒng)治療。2個(gè)月前患者出現(xiàn)嘔血，約3 000 mL ，并有黑便，于吉林市中心醫(yī)院行內(nèi)鏡下胃底食管曲張靜脈套扎手術(shù)后出院?；颊卟〕讨心螯S，睡眠欠佳，近半年體質(zhì)量減輕約22 kg。

1.2 既往史 強(qiáng)直性脊柱炎5年，未行系統(tǒng)治療；無(wú)特殊藥物服用史，無(wú)長(zhǎng)期大量飲酒史。其母患有乙型肝炎。

1.3 入院查體 患者生命體征平穩(wěn)，體態(tài)肥胖，體質(zhì)量指數(shù)(BMI )38 kg·m-2，皮膚及鞏膜輕度黃染，貧血貌，可見(jiàn)肝掌，未見(jiàn)蜘蛛痣。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性口羅音。腹膨隆，腹部無(wú)明顯壓痛、肌緊張及反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，肝區(qū)叩擊痛陰性，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢無(wú)明顯水腫。

1.4 輔助檢查 乙型肝炎表面抗體及核心抗體陽(yáng)性，乙型肝炎病毒定量<50 IU·mL-1?？购丝贵w(ANA)和抗線粒體M2抗體陰性，銅藍(lán)蛋白0.19 g·L-1，血清銅和24 h尿銅正常。血常規(guī)：白細(xì)胞1.44×109L-1，紅細(xì)胞3.31×1012L-1，血紅蛋白77 g·L-1，血小板77×109L-1；凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間22.1 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.88，凝血酶原活動(dòng)度40%，纖維蛋白原1.08 g·L-1；肝功能：膽堿脂酶1 501U·L-1，白蛋白30.2 g·L-1，總膽紅素34.8 μmol·L-1；腎功能：肌酐51.1 μmol·L-1；尿液常規(guī)檢查：尿膽紅素1+，尿潛血3+，尿蛋白3+，尿紅細(xì)胞4 747.0/HPF，尿白細(xì)胞207.9/HPF，管型78/LPF。尿培養(yǎng)陰性。溶血檢查及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)流式監(jiān)測(cè)未見(jiàn)異常；抗中性粒細(xì)胞抗體陰性。血尿定位：考慮為腎小球性血尿并發(fā)急慢性泌尿系統(tǒng)感染。24 h尿蛋白5.19 g·24 h-1，24 h尿微量白蛋白3 563.60 mg·24 h-1；尿微量蛋白5項(xiàng)：IgG 600.98 mg·24 h-1，LAM輕鏈130.16 mg·24 h-1，KAP輕鏈 178.48 mg·24 h-1。肝膽脾胰多排CT平掃加三期增強(qiáng)掃描顯示：肝硬化，脾大，少量腹水，門(mén)靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開(kāi)放并與左腎靜脈相通(圖1)。腎臟多排CT平掃加三期增強(qiáng)掃描顯示：右腎上部見(jiàn)類圓形略低密度影，大小為3.0 cm×2.2 cm，CT值約為30 HU，邊界尚清，增強(qiáng)掃描呈低強(qiáng)化；右腎內(nèi)另見(jiàn)類圓形低密度影，直徑約1.0 cm，界清，未見(jiàn)強(qiáng)化(圖2)。臟器聲學(xué)造影：右腎上部背側(cè)低-無(wú)回聲結(jié)節(jié)，造影考慮復(fù)雜囊腫可能性大。PET/CT報(bào)告：①肝硬化，肝臟代謝密度不均勻增高，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)局限異常高代謝灶；②右腎上部團(tuán)塊，代謝不高，考慮腎囊腫。

1.5 診斷和治療經(jīng)過(guò) 患者入院后診斷為肝硬化失代償期和右腎囊腫?；颊吒斡不虿辉?，考慮如下：①乙型肝炎病毒感染?；颊哂幸倚透窝准易迨?，30余年前明確診斷為乙型肝炎，此次入院檢查示乙型肝炎表面抗體(+)、乙肝核心抗體(+)，肝硬化可能為乙型肝炎所致，但病情進(jìn)展過(guò)程中機(jī)體自行清除病毒。②非酒精性脂肪肝?；颊叻逝?，BMI高，不除外非酒精性脂肪肝所致。③肝豆?fàn)詈俗冃?。患者無(wú)家族史，銅藍(lán)蛋白略低，血清銅、24 h尿銅正常，角膜色素環(huán)(K-F環(huán))陰性，不支持本病。④藥物及酒精?；颊邿o(wú)特殊藥物服用史及長(zhǎng)期大量飲酒史，故除外本病?；颊吒斡不虿辉?，入院時(shí)即存在肝功能衰竭，凝血功能極差，肝穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，故不適合病理學(xué)診斷。出現(xiàn)一過(guò)性肉眼血尿，入院后給予改善肝功能、改善凝血和對(duì)癥支持治療后，患者病情一直無(wú)好轉(zhuǎn)，凝血功能無(wú)改善，肝功能衰竭未得到糾正?；颊哳A(yù)后差，向其交代肝移植，于入院后第43天行同種異體原位肝移植術(shù)。術(shù)后肝臟病理檢查結(jié)果：匯管區(qū)周圍彌漫性肝纖維化，肝細(xì)胞島不規(guī)則，纖維間隔內(nèi)見(jiàn)膽管增生，局部成錯(cuò)構(gòu)瘤樣改變，考慮為CHF所致。免疫組織化學(xué)：HbcAg(-)，HbsAg(-)，CK7(膽管+)。特殊染色：Masson(+)，網(wǎng)染(+)。見(jiàn)圖3(封三)。病理診斷：CHF?；颊咭浦残g(shù)后1個(gè)月復(fù)查肝功能、腎功能、血常規(guī)和凝血常規(guī)均正常。目前患者術(shù)后1年，恢復(fù)較好。

A: Non-contrast phase; B: Arterial phase; C: Portal venous phase;D: Equilibrium phase.圖1 CHF患者肝膽脾胰多排CT平掃加三期增強(qiáng)掃描圖像Fig.1 Images of multi-slice CT scan and triple-phase contrast-enhanced scan of hepatobiliary, spleen and pancreas of CHF patient

The arrow showed a slightly low-density shadow on the upper part of the right kidney. A: Non-contrast phase;B: Arterial phase; C: Portal venous phase;D: Equilibrium phase.
圖2 CHF患者腎臟多排CT平掃加三期增強(qiáng)掃描圖像
Fig.2 Images of multi-slice CT scan and triple-phase contrast-enhanced scan of kidney of CHF patient

2 討 論

1961年KERR等[2]首次報(bào)道了CHF病例。CHF為一種罕見(jiàn)的遺傳性先天性畸形，以門(mén)管區(qū)結(jié)締組織增生和小膽管增生為特征，病程后期會(huì)導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥，50%患者因消化道出血死亡。CHF現(xiàn)病因未明，常累積多器官系統(tǒng)，常因伴隨其他疾病而臨床表現(xiàn)多樣化，導(dǎo)致臨床確診困難。CHF發(fā)病率極低，有文獻(xiàn)報(bào)道大約為1/40 000～1/20 000[3]。CHF根據(jù)臨床表現(xiàn)分為門(mén)靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型[4]。吳欣等[5]觀察了75例CHF患者， 其中51%為門(mén)靜脈高壓型，5%為膽管炎型，40%為門(mén)靜脈高壓和膽管炎混合型，其余3%為隱匿型。在我國(guó)，CHF以門(mén)靜脈高壓型為主,與國(guó)外報(bào)道類型一致，表現(xiàn)為上消化道出血、腹水、脾腫大和食管胃底靜脈曲張等相關(guān)并發(fā)癥，膽管炎型臨床少見(jiàn)[3]。

國(guó)外有文獻(xiàn)[6]報(bào)道：64%的CHF患者并發(fā)常染色體隱性遺傳的多囊肝腎疾病(ARPKD)，25.6%的患者并發(fā)Caroli病，僅有9.5%的CHF患者為單發(fā)的CHF。目前研究[7-8]認(rèn)為：CHF、ARPKD和先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張癥(Caroli病)均與PKHD1基因突變有關(guān)，該基因突變可致膽管細(xì)胞的纖維環(huán)蛋白(FPC)功能缺陷，導(dǎo)致膽管板發(fā)育畸形。一項(xiàng)包括51例成人和60例兒童CHF患者的研究[9]報(bào)道：兒童期確診CHF者肝脾腫大更明顯，腎囊腫和肝囊腫相對(duì)少見(jiàn)，而成年期確診肝腎囊腫更多見(jiàn)。存在腎臟受累者常死于腎功能不全，JANOWSKI等[1]報(bào)道嬰幼兒更容易發(fā)生腎臟損害。年紀(jì)較大的CHF患者常見(jiàn)的肝外表現(xiàn)為多囊腎[3，10]。

多數(shù)CHF患者肝功能較好，影像學(xué)檢查多顯示門(mén)靜脈高壓、膽管異常和腎臟病變等，臨床上極易被漏診或誤診為肝硬化。肝穿刺活檢為診斷CHF的金標(biāo)準(zhǔn)，但很多患者因門(mén)靜脈高壓反復(fù)消化道出血入院，肝穿刺活檢風(fēng)險(xiǎn)高或已失去活檢的機(jī)會(huì)，故造成診斷困難。CHF特征性的病理特點(diǎn)為：①肝小葉完整的情況下匯管區(qū)極度纖維化；②纖維間隔內(nèi)可見(jiàn)膽管板發(fā)育畸形；③肝細(xì)胞板排列大致正常[11]。

針對(duì)CHF患者尚無(wú)特殊治療可以停止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程，臨床上治療主要針對(duì)并發(fā)癥。對(duì)于門(mén)靜脈高壓引起的消化道出血，可采用藥物及內(nèi)鏡下套扎或注射硬化劑止血治療[12]；對(duì)于反復(fù)膽管炎發(fā)作的患者可采用內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)行膽汁引流。目前能夠治愈CHF的唯一方法是肝移植。對(duì)于保守治療無(wú)效的難治性門(mén)靜脈高壓癥或復(fù)發(fā)性膽管炎患者，肝移植效果非常好[7]。盡管肝移植是一種治療選擇，但肝移植對(duì)與該病相關(guān)的多囊腎長(zhǎng)期腎功能影響尚不清楚。CHF患者因門(mén)靜脈高壓和腹水導(dǎo)致腎臟血流改變導(dǎo)致腎功能不全與其他慢性肝衰竭比更常見(jiàn)。此外CHF患者對(duì)肝移植術(shù)后具有腎臟毒性的免疫抑制劑更敏感，可能會(huì)加速腎功能不全的發(fā)展[13-14]，若同時(shí)存在肝腎損傷，可行肝腎聯(lián)合移植，預(yù)后良好[15-17]。

本例患者在外院未明確診斷，被誤診為“乙型肝炎后肝硬化”。該患有乙型肝炎家族史，自述多年前乙型肝炎病原學(xué)陽(yáng)性，5年前診斷肝硬化時(shí)HBsAg及HBVDNA陰性，當(dāng)時(shí)醫(yī)生推測(cè)肝硬化可能為乙型肝炎所致，但病情進(jìn)展過(guò)程中機(jī)體自行清除病毒?；颊咴诒驹盒幸倚透窝撞≡瓕W(xué)檢測(cè)，乙型肝炎表面抗體和核心抗體陽(yáng)性，乙型肝炎病毒定量<50 IU·mL-1，考慮既往感染過(guò)乙型肝炎已經(jīng)清除并且產(chǎn)生保護(hù)性抗體。該患誤診的原因可能是臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，未意識(shí)到病例的特殊性，亦可能是外院的檢驗(yàn)結(jié)果存在誤差從而導(dǎo)致誤診。該患最終通過(guò)肝穿刺活檢確診，并行肝移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)較好。

經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)：本例患者的特點(diǎn)為青年男性，病程長(zhǎng)，以門(mén)靜脈高壓為突出表現(xiàn)，肝功能輕度改變并存在右腎復(fù)雜囊腫。因此對(duì)于臨床醫(yī)生，要提高自己的分析和辨別能力，提高臨床思維能力，加強(qiáng)對(duì)CHF的認(rèn)知，對(duì)于不明原因的門(mén)靜脈高壓，尤其是肝功能改變不明顯，存在多囊腎或腎囊腫的病例，要考慮CHF的可能，并應(yīng)在病情允許階段盡早完善肝穿刺活檢確診。對(duì)于降門(mén)脈壓力包括內(nèi)科保守治療、經(jīng)頸靜脈門(mén)體分流(TIPS)及脾切聯(lián)合斷流術(shù)控制不佳的CHF患者，應(yīng)盡早行肝移植術(shù)，預(yù)后較好。