楊琦，鄧玲

（江西省婦幼保健院中醫(yī)科，南昌 330006）

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的高度異質(zhì)性內(nèi)分泌紊亂疾病，對8%-12%育齡期婦女生育造成影響，其流產(chǎn)發(fā)生率是正常婦女的3倍。PCOS病因至今尚不十分清楚，發(fā)病機制復雜，涉及多系統(tǒng)、多臟器，如卵巢、垂體、腎上腺、脂肪細胞及胰腺內(nèi)分泌等，幾乎影響女性一生的生殖生理狀態(tài)?；咎卣靼ㄅ怕压δ墚惓?、高雄激素表現(xiàn)或HA、卵巢多囊樣改變（PCO）改變?yōu)橹饕卣?，且導?型糖尿病、動脈粥樣硬化以及心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的各種心臟代謝危險因素有關，如肥胖、高胰島素血癥、糖尿病、血脂異常等。目前越來越多的學者關注和重視PCOS的病因、發(fā)病機制研究及其治療，現(xiàn)簡述相關的研究進展。

1 病因

1.1 遺傳因素 Azziz等[1]推測，PCOS很可能起源于舊石器時代，是與原始基因相關的一種古老疾病，于新石器時代出現(xiàn)至今10000年以上。PCOS具有明顯的家族聚集性，在PCOS女性的直系親屬中其母親和姐妹的PCOS患病率遠高于一般人群的發(fā)病率。Norman等[2]對家系進行分析，結果提示，PCOS呈常染色體顯性遺傳或X染色體連鎖顯性遺傳，但卻不完全遵循孟德爾遺傳定律，而且單卵雙胎姐妹同時患病的比例并不是100%，這提示PCOS并不只由遺傳因素引起，很可能多種因素相互作用參與 了PCOS的發(fā)生、發(fā)展。目前對PCOS的遺傳方式仍存在爭議，其主要原因是研究PCOS家系有一定難度，且目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準以及種族間的差異性，導致大規(guī)模的連續(xù)性分析很難進行，使得確切的遺傳機制尚不清楚，需要更多的研究去進一步發(fā)現(xiàn)和證實。既往認為PCOS的遺傳方式有常染色體顯性遺傳特征，然而目前流行病學研究認為，PCOS的遺傳模式可能比常染色為主的遺傳模式更為復雜，該疾病可能是性染色體或多基因遺傳模式，對PCOS的遺傳學研究尚處于結構基因組學研究階段[3]。

1.2 環(huán)境因素 PCOS的體征和癥狀通常在或者接近青春初期出現(xiàn)，有證據(jù)表明[4]，在青春期表現(xiàn)出來的卵泡和雄激素分泌異常，在兒童期甚至胎兒發(fā)育過程中就已經(jīng)存在并開始了。子宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年后個體的內(nèi)分泌狀態(tài)，Steckler TL等[5]研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露于高濃度雄激素的雌性大鼠，成年后可以出現(xiàn)不排卵和多囊卵巢。懷孕的雌性羊被暴露在大劑量睪酮激素環(huán)境中時，會引起雌性后代促黃體生成素分泌增加以及紊亂的排卵周期。但在人類母體環(huán)境因素是否直接影響子代PCOS的發(fā)生尚不清楚。PCOS患者的女兒青春期前的血清抗苗勒管激素（AMH）濃度升高，提示這些女孩可能在孩童期就有卵巢發(fā)育改變。青春期后，早期暴露于雄激素過多的環(huán)境，引起LH分泌異常，并使脂肪堆積于腹部，加重胰島素抵抗，由此產(chǎn)生的高胰島素血癥（HA）與高LH分泌協(xié)同作用，增加卵巢類固醇的產(chǎn)生，誘導卵泡過早發(fā)育、停止排卵[6]。已知女性吸煙會在生殖過程的某些階段損害生殖能力，包括卵泡生成，胚胎種植，子宮內(nèi)膜血管生成和子宮血流。

1.3 社會心理學 既往伴隨PCOS患者臨床癥狀和激素異常的精神障礙往往被忽視。一些調(diào)查已經(jīng)證實PCOS與心理障礙如抑郁癥，焦慮癥和暴食癥以及與健康相關的生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）明顯相關。 Cooney 等[7]認為 PCOS 患者與抑郁癥和焦慮癥的增加有關，而肥胖、胰島素抵抗、HA可能是導致這種心理狀態(tài)的原因，但具體機制尚不清楚。

1.4 炎癥 自Kelly等[8]通過研究首次發(fā)現(xiàn)PCOS患者的機體處于低度慢性炎癥反應狀態(tài)，多種促炎癥標志物和介質(zhì)已被證實在PCOS女性中升高。這種慢性炎癥不同于細菌、病毒等引起的急性炎癥，是一種通過復雜的免疫途徑介導組織效應產(chǎn)生的生物學過程，包括血管舒張，充血，水腫，膠原分解和細胞增殖，可以導致一些慢性代謝性疾病，特別是2型糖尿病、CVD及肥胖的發(fā)生。這種亞臨床炎癥屬于自身免疫性炎癥和感染性水平以下的炎癥，無紅腫熱痛等局部和全身癥狀，主要表現(xiàn)在C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1)和單核細胞趨化因子1(monocytechemotactic factor-1，MCP-1)等急相反應產(chǎn)物增加。越來越多的證據(jù)表明，異常的炎癥狀態(tài)可以改變正常的卵巢卵泡動力學，導致卵母細胞質(zhì)量受損，排卵障礙以及不孕，并與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）水平高度相關。蘇椿淋等[9]采用動物實驗來驗證高雄激素對成年期雌性動物胰島素敏感性及持續(xù)低度炎癥狀態(tài)的影響，表明睪酮可以誘導雌鼠出現(xiàn)IR，認為PCOS患者普遍存在持續(xù)低度炎癥狀態(tài)與體內(nèi)雄激素水平呈正相關。

2 治療

2.1 生活方式干預 PCOS與不適當?shù)娘嬍辰Y構、欠缺活動之間存在顯著的關系，通過調(diào)整飲食結構和鍛煉來糾正生活方式被推薦作為PCOS患者的一線療法，能夠使雄激素水平、IR得到改善，恢復排卵。研究顯示[10]，飲食可以獨立地或協(xié)同地影響系統(tǒng)性炎癥，并因此影響卵巢功能和卵泡發(fā)育。反式脂肪酸、過多攝入動物蛋白、高血糖指數(shù)和低纖維食物等都與排卵障礙不孕相關。對PCOS患者飲食結構干預，如地中海飲食結構，已被證明可減少代謝綜合征的發(fā)生。Hoeger[11]發(fā)現(xiàn)PCOS患者體重減輕時糖代謝異常、HA、排卵障礙能夠得到顯著改善。Haqq等[12]對PCOS患者進行了一項題為生活方式干預和內(nèi)分泌表達關系的薈萃分析，認為運動能夠改善PCOS患者的性激素結合球蛋白（Sex Hormone Binding Globulin，SHBG）、FSH、睪酮和雄烯二酮（androstendione，ASD）異常水平。但關于合適、合理的運動類型，運動持續(xù)時間和頻率是有爭議的。Glintborg等[13]發(fā)現(xiàn)吸煙與腎上腺反應增加、泌乳素水平降低和體重增加呈正相關。由于PCOS患者普遍存在BMI超標及向心性肥胖，并與HA、糖耐量異常、月經(jīng)失調(diào)和不孕癥之間關系明確，所以改善飲食結構、增強運動鍛煉、戒煙對改善PCOS患者臨床癥狀的改善具有重要意義。

2.2 調(diào)整月經(jīng)周期 多年來復方口服避孕藥（Combined oral contraceptives，COC）作為調(diào)整月經(jīng)周期及改善高雄激素血癥一線用藥。通過抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌從而抑制黃體生成激素（LH）生成，導致卵巢合成雄激素減少。同時其中的雌激素成分能夠增加循環(huán)中SHBG水平以降低血清中游離睪酮（Free testosterone，F(xiàn)F）濃度;此外，抗雄激素的孕激素能夠抑制5-alpha還原酶活性，降低T轉換為雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT），因此各種COC均可用于高雄激素血癥的治療。亦可直接作用于子宮內(nèi)膜，防止子宮內(nèi)膜增生過長病變，尤其適用于有避孕要求的生育期患者。但是，有證據(jù)表明COC會增加一系列的CVD的風險，如靜脈血栓栓塞癥、心肌梗塞、肺栓塞和缺血性中風。在使用COC之前，也必須對患者進行評估，排除使用COC的禁忌癥。而對于無明顯雄激素水平升高的PCOS患者，可周期性應用孕激素對抗雌激素的作用，誘導人工月經(jīng)，預防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。單孕激素療法對PCOS患者LH過高分泌同樣具有抑制作用，部分患者應用一段時間后可恢復排卵。常用孕激素有黃體酮、地屈孕酮、微粒化黃體酮。孕激素治療對卵巢軸功能不造成抑制或抑制較輕，更適于青春期患者，對代謝影響小。

2.3 胰島素增敏劑的使用 胰島素抵抗 （IR）在PCOS病理生理改變中起重要作用，二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，廣泛應用于2型糖尿病的治療，對改善PCOS患者胰島素抵抗及糖耐量異常的作用已被廣泛公認。二甲雙胍通過抑制肝糖原的產(chǎn)生，減少腸內(nèi)葡萄糖吸收和改善葡萄糖攝取和利用起作用。除了降低血糖水平外，二甲雙胍可能還有其他健康益處，包括減輕體重，降低血漿脂質(zhì)水平以及預防某些心血管并發(fā)癥[14]，其不僅能改善代謝狀態(tài)如高血糖和IR等更有直接的抗炎作用。目前，二甲雙胍已被廣泛用于PCOS婦女改善胰島素敏感性并誘導排卵。研究證實，高劑量二甲雙胍對降低PCOS婦女體重指數(shù)更有效。而對于體重指數(shù)較低的PCOS患者，越來越多的證據(jù)表明[15]，二甲雙胍的反應更好，克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍使用的PCOS患者妊娠率明顯高于單獨使用克羅米芬的患者。Dumitrescu[16]等認為對于無排卵性PCOS的非肥胖婦女，二甲雙胍是克羅米芬作為一線排卵誘導治療的非常合適的替代方案。目前對PCOS患者妊娠期使用二甲雙胍仍然是存在爭議的，有學者[17]進行一項隨機對照研究，納入182名PCOS患者，發(fā)現(xiàn)在妊娠期口服二甲雙胍的患者其孩子在4歲時呈現(xiàn)出高體重指數(shù)及肥胖率增加。

2.4 促排卵治療 經(jīng)過生活方式的干預、調(diào)整月經(jīng)周期、肥胖和IR的一系列治療后，部分患者能恢復排卵或成功受孕，但仍然有很多患者不能自行排卵?？肆_米芬（CC）作為PCOS誘導排卵的一線治療藥物，排卵率達60-85%，但受孕率僅約20%[18]。導致其排卵率和受孕率之間的差異可能由于它占據(jù)體內(nèi)的雌激素受體（ER），且具有累積效應，半衰期長（2周），對宮頸粘液和子宮內(nèi)膜具有抗雌激素作用[19]。大約25%PCOS婦女根本不會對CC有任何反應，被稱為CC抵抗。一般而言，體重指數(shù)高，閉經(jīng)，嚴重HA和IR的女性對克羅米芬具有耐藥性。芳香化酶抑制劑來曲唑不具有CC的抗雌激素作用，并且與使用CC促排的PCOS患者相比，妊娠率更高。盡管仍缺乏大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)，來曲唑已被推薦替代CC，作為刺激排卵和無排卵性不育女性促卵的一線療法。其排卵率達60%-80%，能夠使60%-80%的CC耐藥患者排卵[20]。與CC相反，來曲唑可降低多胎妊娠的風險，半衰期短能很快從體內(nèi)排出，且無胎兒毒性。促性腺激素（GnRH）也被推薦用于對CC耐藥的PCOS患者，但需要根據(jù)B超檢測卵泡發(fā)育情況以及激素水平增減用量，并且存在嚴重不良反應的風險，包括卵巢過度刺激綜合征 （ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）以及多胎妊娠。然而，小劑量遞增GnRH治療仍然可能導致嚴重的OHSS致使周期取消，或者多胎妊娠。因此，建議只有該領域專家且具有足夠經(jīng)驗的醫(yī)師才可以開具外源性促性腺激素。近年來，隨著微創(chuàng)概念的提出和微創(chuàng)器械的不斷發(fā)展，腹腔鏡下卵巢打孔術（laparoscopic ovarian drilling，LOD）已成為治療無排卵PCOS廣泛應用的微創(chuàng)治療方式，但由于其存在粘連和破壞卵巢儲備儲備的風險，其使用仍是一個爭議問題。Amer等[21]對116例PCOS患者LOD術后隨訪9年，發(fā)現(xiàn)沒有患者發(fā)生卵巢功能早衰，其認為LOD能有效誘導單卵泡排卵，且不存在OHSS以及多胎妊娠的風險，獲益時間可持續(xù)長達9年?？梢酝ㄟ^減少穿刺數(shù)量，遠離卵巢門電凝而最大程度地避免破壞卵巢儲備的風險。TC Li[22]亦推薦LOD作為CC抵抗的PCOS患者促排卵的有效方法，其效果類似于卵巢刺激效果，并能夠避免多胎妊娠、OHSS等并發(fā)癥。

2.5 輔助生殖技術 體外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）被廣泛應用于不孕癥的治療，全球已有500多萬試管嬰兒出生。IVF是有生育要求PCOS患者的有效治療方案選擇之一，極少數(shù)的患者僅僅因為PCOS排卵障礙而選擇IVF治療，若合并IVF其他指征則直接行IVF治療。近年來越來越多的研究[23]發(fā)現(xiàn)PCOS的婦女行IVF后，卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）和妊娠后期并發(fā)癥的風險增加，但其仍是PCOS不孕婦女助孕的有效方式。Chen ZJ等[24]通過一項多中心隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS的不孕婦女中，冷凍胚胎移植相比新鮮胚胎移植能有效提高活產(chǎn)率、降低OHSS發(fā)生率。田莉峰等[25]研究發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案較激動劑方案能降低OHSS發(fā)生風險，而獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率方面不受影響;拮抗劑方案能縮短治療周期、降低治療費用，具有較好的有效性和安全性，對PCOS患者行是一種比較理想的選擇。

PCOS處理應該根據(jù)患者主訴、治療需求及其臨床癥狀，采取個性化的對癥治療，以達到緩解臨床癥狀、滿足生育要求、提高生活質(zhì)量的目的。