盧 健 綜述，李秀娟 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)展重大疾病國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014

視神經(jīng)炎是累及視神經(jīng)的各種炎性病變，可造成視神經(jīng)損傷或視覺信號傳導(dǎo)障礙，是青中年人最易罹患的致盲性視神經(jīng)疾病。視神經(jīng)炎在兒童中發(fā)病較成人少見，但危害性較大，是兒童亞急性視力損害的主要病因[1]。目前，關(guān)于兒童視神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其流行病學(xué)特征、病因、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等均與成人視神經(jīng)炎存在較大差異。且由于缺乏大樣本、多中心、前瞻性臨床研究，其治療尚缺乏規(guī)范一致的方案。因此，兒童視神經(jīng)炎的診斷和治療仍是困擾兒科醫(yī)生的難題之一。本文對近年來兒童視神經(jīng)炎的一系列研究進(jìn)行總結(jié)，綜述其流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特征、病因及發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展，為該病的診治提供參考。

1 兒童視神經(jīng)炎的流行病學(xué)

對成人視神經(jīng)炎的流行病學(xué)研究顯示，成人視神經(jīng)炎多集中于18～45歲，且以女性較為多見，平均發(fā)病率是5.1/10萬，患病率是115/10萬，而兒童視神經(jīng)炎的患病率及發(fā)病率明顯低于成人[2]。國外研究顯示,兒童視神經(jīng)炎患病率為3.2/10萬左右。同時，兒童的視神經(jīng)炎發(fā)病率有種族差異性。有研究報道，在南加州兒童中，西班牙裔的視神經(jīng)炎發(fā)病率最高，約為0.18/10萬，其次是白種人，約為0.15/10萬，非洲裔約為0.09/10萬[3]。有研究報道，兒童視神經(jīng)炎發(fā)病年齡以9～10歲居多，在青春期前發(fā)病的兒童中未見明顯的性別差異。且兒童視神經(jīng)炎存在季節(jié)性分布，以秋冬季發(fā)病較多[4]。但ABSOUND等[5]對44例兒童視神經(jīng)炎的的研究中，平均發(fā)病年齡為10.9歲，女童與男童比例為1.8∶1。JO等[6]對韓國的兒童視神經(jīng)炎研究顯示，女童與男童比例為(1.88～3.00)∶1，也表明女童較男童視神經(jīng)炎發(fā)病率更高。但我國目前尚無明確兒童視神經(jīng)炎流行病學(xué)的相關(guān)報道。

2 兒童視神經(jīng)炎的臨床特征

成人視神經(jīng)炎初次發(fā)病多為單眼起病，復(fù)發(fā)時可累及雙眼，但多為同一眼患病，主要表現(xiàn)為視野遮擋、視力下降等，發(fā)病過程中可伴有眼痛、眼球轉(zhuǎn)動痛及頭痛等癥狀[7]。不同于成人視神經(jīng)炎，兒童視神經(jīng)炎則以雙眼起病為主，雙眼受累占患病總?cè)藬?shù)60%～70%，且發(fā)病前多具有前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱、感染、疫苗接種史等[8]。在臨床表現(xiàn)方面，兒童視神經(jīng)炎常見雙眼視力損害程度不一致，約半數(shù)患兒可有色覺異常表現(xiàn)，且以獲得性紅綠色覺障礙為主[9]。LPEZ-MARTN等[10]視野檢查研究發(fā)現(xiàn)，兒童視神經(jīng)炎的視野缺失類型復(fù)雜，以中心暗點(diǎn)相對較多，占40%左右，且多表現(xiàn)為視乳頭水腫或視乳頭炎(64%～69%)，而成人視神經(jīng)炎中僅1/3左右初發(fā)期可見視乳頭水腫。余珊珊等[11]研究同樣顯示，視神經(jīng)炎患者更容易雙眼受累，且容易產(chǎn)生雙側(cè)視神經(jīng)炎，少數(shù)患者還可伴隨視乳頭水腫及亞急性視力喪失。

3 兒童視神經(jīng)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

3.1兒童視神經(jīng)炎的病因 視神經(jīng)炎的發(fā)病原因及機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，相關(guān)研究多是以動物研究為基礎(chǔ)，或多為成人視神經(jīng)炎發(fā)病機(jī)制的研究，對兒童視神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制研究甚少。相關(guān)研究認(rèn)為，與兒童視神經(jīng)炎相關(guān)的病因可分為以下幾類[12]：(1)特發(fā)性脫髓鞘炎；(2)風(fēng)疹、麻疹、水痘等全身性疾??；(3)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎等自身免疫性疾?。?4)其他原因，如外傷、中毒、代謝性障礙、疫苗接種等，部分患者原因不明。目前研究表明，特發(fā)性脫髓鞘炎是誘發(fā)視神經(jīng)炎的重要原因之一，如急性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎、橫貫性脊髓炎等[13]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病(ADS)的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用，伴有MOG抗體陽性的ADS兒童容易出現(xiàn)視神經(jīng)炎[14]。HENNES等[15]的研究顯示，MOG抗體陽性患者中，38.10%最終診斷為視神經(jīng)炎，19.05%診斷為橫貫性脊髓炎，考慮與MOG多表達(dá)于視神經(jīng)及脊髓等部位有關(guān)。REINDL等[16]認(rèn)為，視神經(jīng)炎患者更常見MOG抗體，且具有年齡依賴性，年齡越低患者中MOG抗體的陽性率也相應(yīng)更高，且持續(xù)MOG抗體陽性患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎。BAUMANN等[17]的隊(duì)列研究也顯示，MOG抗體陽性患者的發(fā)病年齡較小，普遍在4歲左右，陽性占比達(dá)30%以上，提示MOG抗體與兒童視神經(jīng)炎的發(fā)病有密切相關(guān)性。

3.2兒童視神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制 髓鞘完整是確保視神經(jīng)電信號傳導(dǎo)正常的基礎(chǔ)，而髓鞘缺失勢必阻礙視神經(jīng)電信號傳導(dǎo)，從而引起視覺障礙甚至失明[18]。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)是視網(wǎng)膜的重要組分，研究表明，視神經(jīng)炎患者常伴有不同程度的RGC凋亡，導(dǎo)致由RGC構(gòu)成的視神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能受損，進(jìn)而引起視覺信號傳導(dǎo)異常，最終誘發(fā)不可逆性視力損害[19]。目前，關(guān)于視神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制研究，主要集中于炎癥機(jī)制、免疫機(jī)制、基因相關(guān)機(jī)制等方面。

3.2.1視神經(jīng)炎的炎癥機(jī)制 目前普遍認(rèn)為，線粒體膜電位丟失、氧化應(yīng)激反應(yīng)等在多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用[20]。脫髓鞘損傷誘發(fā)視神經(jīng)變性，進(jìn)而導(dǎo)致RGC死亡及一系列病理生理改變是視神經(jīng)炎發(fā)病的主要病理特征，但其發(fā)生機(jī)制并不明確[21]。有學(xué)者認(rèn)為，炎癥細(xì)胞激活及相關(guān)炎癥介質(zhì)釋放，可進(jìn)一步介導(dǎo)髓鞘損傷、軸索變性及神經(jīng)細(xì)胞凋亡。同時，炎癥相關(guān)氧化應(yīng)激反應(yīng)也可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，在視神經(jīng)炎的發(fā)生中可能具有不可忽視的作用[22]。

3.2.2視神經(jīng)炎的免疫機(jī)制 動物研究表明，視神經(jīng)炎大鼠的視神經(jīng)中含有大量T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，抑制上述細(xì)胞的聚集有利于減少髓鞘及軸突損傷[23]。星形膠質(zhì)細(xì)胞也在視神經(jīng)炎發(fā)病過程中具有重要作用，其可經(jīng)核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路激活而介導(dǎo)視神經(jīng)毒性[24]。此外，部分抗原物質(zhì)在視神經(jīng)炎發(fā)病中也可能具有重要作用。MOG特異性分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，具有強(qiáng)效免疫源性作用，也是免疫細(xì)胞及抗體率先攻擊的一種靶抗原物質(zhì)。已有研究表明，視神經(jīng)炎患者的視神經(jīng)細(xì)胞中有大量MOG抗原分布，而炎癥因子可能對其產(chǎn)生抗原反應(yīng)而介導(dǎo)視神經(jīng)組織損傷[25]。

3.2.3視神經(jīng)炎的基因相關(guān)機(jī)制 新近研究表明，視神經(jīng)炎的發(fā)病與部分基因有關(guān)，其中，以ABCB1基因研究較多。研究表明，ABCB1基因與視神經(jīng)炎的發(fā)生有關(guān)，其中，C3435T突變可能影響ABCB1基因的轉(zhuǎn)錄及功能，從而參與視神經(jīng)炎的發(fā)生過程，且與激素治療效果密切相關(guān)[26]。LARABEE等[27]研究認(rèn)為，細(xì)胞解毒與抗氧化防御相關(guān)基因核因子2(NRF2)可能在視神經(jīng)炎的發(fā)病中發(fā)揮部分作用，敲除NRF2基因可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤、炎癥因子轉(zhuǎn)移及脫髓鞘進(jìn)程加快，加速或加重小鼠的RGC喪失、視神經(jīng)萎縮及視覺功能障礙。

3.2.4其他發(fā)病機(jī)制 視神經(jīng)炎是一種多病因、多機(jī)制的復(fù)雜性疾病。目前已明確生活方式、飲食習(xí)慣、吸煙、激素因素、接觸性傳染、衰老等多因素均與視覺功能下降有關(guān)，這類因素可能也參與視神經(jīng)炎的發(fā)生及發(fā)展，但仍有待充分研究證實(shí)[28]。

4 兒童視神經(jīng)炎的診斷

對視神經(jīng)炎的診斷目前主要依賴典型臨床表現(xiàn)、眼底檢查進(jìn)行診斷，難度并不大。成人視神經(jīng)炎的診斷并不強(qiáng)調(diào)頭顱MRI、血清學(xué)、腦脊液等的檢查，但對于兒童視神經(jīng)炎而言，這些檢查對診斷及鑒別診斷非常必要[29]。有研究表明，視神經(jīng)炎患者中AQP4抗體陽性占4.7%，MOG抗體陽性占20.8%，AQP4、MOG抗體陽性患者均呈復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎；同時，眼眶MRI檢查發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)呈長T2信號占95.2%；呈大于1/2視神經(jīng)長度的長節(jié)段病變占11.9%[30]。BONHOMME等[31]研究顯示，患者確診視神經(jīng)炎時若伴隨腦MRI異常，則患多發(fā)性硬化癥的風(fēng)險更高。對于主訴困難或表達(dá)不清的兒童，依靠視覺誘發(fā)電位(VEP)檢查能夠較為客觀、敏感地評價視覺通路的改變，對兒童視神經(jīng)炎的診斷具有著重要輔助價值。文獻(xiàn)[4]報道顯示，兒童視神經(jīng)炎急性期約83%存在不同程度的VEP信號缺失，出現(xiàn)明顯視力下降或喪失后，VEP異常率高達(dá)45～65%，且持續(xù)時間可達(dá)6～12個月。另外，光相干斷層掃描也可通過分析兒童的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層異常改變而篩查視神經(jīng)炎，其在視神經(jīng)炎患者中可見視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層明顯變薄，對視神經(jīng)炎具有輔助診斷意義[32]。

5 兒童視神經(jīng)炎的治療

5.1糖皮質(zhì)激素治療 目前，關(guān)于成人視神經(jīng)炎的治療標(biāo)準(zhǔn)已相對完善，以視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)(ONTT)標(biāo)準(zhǔn)在臨床中應(yīng)用最多，普遍有效的方法為糖皮質(zhì)激素沖擊治療、免疫抑制劑等，且被證實(shí)能夠降低失明風(fēng)險[33]。ONTT建議認(rèn)為，急性期應(yīng)用低劑量糖皮質(zhì)激素口服治療難以有效改善患者的視力，且可能導(dǎo)致視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)風(fēng)險升高，反而不利于病情控制。由于缺乏針對兒童視神經(jīng)炎治療的充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)外仍以糖皮質(zhì)激素沖擊療法作為兒童視神經(jīng)炎的首選治療方案，以甲潑尼龍琥珀酸鈉為一線治療藥物。也有大量研究證實(shí)了糖皮質(zhì)激素治療兒童視神經(jīng)炎的有效性。MEI等[34]對58例<16歲兒童視神經(jīng)炎患者采取大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，3個月后80.5%的患者視力恢復(fù)至0.7以上，其中，2/3視力恢復(fù)≥1.0，也側(cè)證了兒童視神經(jīng)炎多可經(jīng)積極治療獲得良好預(yù)后。PREZIOSA等[35]指出，兒童視神經(jīng)炎中具有高進(jìn)展風(fēng)險者，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物等能夠降低其轉(zhuǎn)化為MS的風(fēng)險或嚴(yán)重程度，從而改善臨床預(yù)后。BORCHERT等[33]則認(rèn)為，使用類固醇類藥物等干預(yù)能夠促進(jìn)兒童視神經(jīng)炎的患眼視覺恢復(fù)，但僅對非視神經(jīng)脊髓炎誘發(fā)的視神經(jīng)炎有效。

研究表明，大劑量及長期使用糖皮質(zhì)激素可能影響兒童的正常生長發(fā)育，但多數(shù)是短期且可逆的[36]。因此，目前都主張先靜脈注射治療控制病情后，改為口服激素長療程治療，以降低其復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素期間，應(yīng)高度警惕患者是否出現(xiàn)食欲增加、失眠、血糖升高、血壓升高、消化性潰瘍以及股骨頭無菌性壞死等不良反應(yīng)。同時治療期間應(yīng)考慮輔助應(yīng)用補(bǔ)鈣、護(hù)胃等治療減輕不良反應(yīng)[37]。

5.2免疫治療 免疫球蛋白或免疫抑制劑已被證實(shí)對難治性視神經(jīng)炎有輔助治療意義，尤其是對病情反復(fù)或糖皮質(zhì)激素治療不敏感者，可在糖皮質(zhì)激素沖擊治療后靜脈滴注免疫球蛋白或免疫抑制劑輔助治療，但目前尚缺乏充分研究證據(jù)支持，臨床用藥仍需謹(jǐn)慎。目前，臨床使用免疫球蛋白靜脈注射劑量多為0.4～2.0 g/(kg·d)，療程以2～5 d居多，1年內(nèi)可每月、隔月或每季度開展1個療程，但不適用于具有抗IgA抗體、IgA缺陷或過敏患者[38]。目前，已知硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等是具有潛在療效的免疫抑制劑，多選用硫唑嘌呤[2.5～3.0 mg/(kg·d)]或甲氨蝶呤(7.5 毫克/周)，對激素不敏感的視神經(jīng)炎患者具有一定療效，但目前仍缺乏充分研究證實(shí)其長期療效。同時，用藥期間必須嚴(yán)密觀察病情變化，預(yù)防出血、貧血、感染、發(fā)熱、肝毒性及血細(xì)胞減少等毒不良反應(yīng)，且對合并肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥及免疫缺陷綜合征患者應(yīng)禁用[39]。

5.3其他治療 近年來，有學(xué)者嘗試采用抗原特異性免疫療法、干擾素、高壓氧療法、血漿置換法、體外反搏治療、中醫(yī)藥療法、干細(xì)胞療法等治療兒童視神經(jīng)炎，且顯示出一定的療效，但均缺乏充分證據(jù)支持，還有待進(jìn)一步研究和臨床實(shí)踐加以論證[40]。

6 兒童視神經(jīng)炎的預(yù)后

兒童視神經(jīng)炎尚缺乏規(guī)范化診療指南，加之兒童往往主訴不清，導(dǎo)致醫(yī)生難以明確其視力異常出現(xiàn)的時間，大部分就診時視力損傷已較為嚴(yán)重，視力<0.1占比超過60%，可能影響臨床預(yù)后[41]。雖然兒童視神經(jīng)炎患者視力損害較重，但多數(shù)研究表明，兒童視神經(jīng)炎預(yù)后較成人更好。HORWITZ等[42]研究發(fā)現(xiàn)，兒童視神經(jīng)炎多可在發(fā)病3周內(nèi)逐步恢復(fù)視功能，預(yù)后優(yōu)于成人，且有53%～92%的患者視力水平可恢復(fù)至0.5以上。YEH等[43]研究亦顯示，兒童視神經(jīng)炎患眼最佳矯正視力多≤0.1，但經(jīng)治療后隨訪6個月以上80%左右可恢復(fù)至≥0.5。甚至有研究認(rèn)為，兒童視神經(jīng)炎具有一定的自發(fā)性視功能恢復(fù)特性[44]，但這缺乏充分的臨床隨訪證據(jù)支持。

7 結(jié) 論

兒童視神經(jīng)炎的流行病學(xué)特征、臨床特征、診療及預(yù)后均與成人視神經(jīng)炎存在一定差異。大部分患者以雙眼發(fā)病為主，且多伴有前驅(qū)感染癥狀，以視乳頭水腫和視乳頭炎多見。臨床治療方面，仍以糖皮質(zhì)激素沖擊療法為主，多可獲得理想療效，預(yù)后較好，但需注重評估是否伴隨其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。由于兒童視神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，且缺乏相關(guān)診療指南或規(guī)范，還有待更多臨床研究進(jìn)行分析和評價。