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多溴聯(lián)苯醚BDE-3、BDE-47和BDE-209的體外遺傳毒性評(píng)價(jià)

2020-02-12 05:17:56曹易懿劉維映尤馨悅陳瑞雪張新宇
癌變·畸變·突變 2020年1期
關(guān)鍵詞:微核聯(lián)苯彗星

曹易懿,劉維映,尤馨悅,奚 晶,陳瑞雪,張新宇,欒 洋

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院/虹橋國(guó)際醫(yī)學(xué)研究院,上海 200025)

20世紀(jì)70年代,多溴聯(lián)苯醚(polybrominated diphenyl ethers,PBDEs)因其優(yōu)良的阻燃效果開始被廣泛用于建筑、電器、化工、紡織等領(lǐng)域。全球PBDEs生產(chǎn)量迅速上升,我國(guó)更是每年數(shù)萬噸的生產(chǎn)和消費(fèi)大國(guó)。PBDEs及含有PBDEs的制品在其生產(chǎn)、使用和廢棄過程中都會(huì)釋放到環(huán)境中,在大氣、水體、土壤蓄積,甚至目前可在室內(nèi)灰塵中檢測(cè)到約57~80 ng/g(灰塵)的PBDEs混合物[1-2]。PBDEs因具有較強(qiáng)的親脂性,易于在生物體內(nèi)富集,并沿食物鏈逐級(jí)放大,國(guó)內(nèi)外均已有研究顯示在人體血液、乳汁等生物樣本中檢測(cè)出PBDEs[3-4]?,F(xiàn)有報(bào)道PBDEs除了具有內(nèi)分泌干擾作用、生殖發(fā)育毒性和神經(jīng)毒性外[5-7],流行病學(xué)資料顯示可能與乳腺癌、甲狀腺癌等也有相關(guān)性[8-9]。因此,PBDEs對(duì)人類健康的影響已經(jīng)引起了全球廣泛關(guān)注。2009年的《斯德哥爾摩公約》將PBDEs認(rèn)定為新型持久性有機(jī)污染物,四、五、六和七溴聯(lián)苯醚列入禁止生產(chǎn)和使用的化合物名單,并在2017年限制了BDE-209的使用范圍[10]。

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)和美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)計(jì)劃(National Toxicology Program,NTP)報(bào)告顯示,十溴聯(lián)苯醚(decabromodiphenyl ether,BDE-209)、DE-71[含有2,2′,4,4′-四溴聯(lián)苯醚(2,2′,4,4′-tetrabromodiphenyl ether,BDE-47)的商用PBDEs的混合物]均能引起大、小鼠肝癌發(fā)病率升高,提示對(duì)人類具有潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)[11-12]?,F(xiàn)有PBDEs的致癌實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)仍不充分,體內(nèi)外遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果也不一致,PBDEs可能致癌的機(jī)制尚未闡明[13-16]。因此,我們應(yīng)用TK6細(xì)胞進(jìn)行體外堿性彗星試驗(yàn),體外胞質(zhì)分裂阻滯微核細(xì)胞組學(xué)試驗(yàn)和TK基因突變?cè)囼?yàn)來考察PBDEs的遺傳毒性。

PBDEs是多鹵代芳烴家族成員之一,根據(jù)分子中所含溴原子的數(shù)量不同將PBDEs分為10個(gè)同系組,一共209同系物。環(huán)境中各種PBDEs在不斷蓄積的同時(shí)也發(fā)生著降解,可發(fā)生還原反應(yīng)脫溴,生成低溴代聯(lián)苯醚。4-溴聯(lián)苯醚(4-bromodiphenyl ether,BDE-3)不僅是一溴代的同系物,同樣也是高溴代聯(lián)苯醚光降解的終產(chǎn)物[17-18]。目前,僅有高溴代聯(lián)苯醚BDE-209可以在全球范圍繼續(xù)限制性使用。四溴聯(lián)苯醚BDE-47相比其他同系物具有相對(duì)較強(qiáng)的毒性[19],而環(huán)境中大約有2%的BDE-47卻來源于BDE-209的降解[20]。即使大多數(shù)的PBDEs已經(jīng)禁用,但仍能從已生產(chǎn)和使用的產(chǎn)品中不斷釋放進(jìn)入環(huán)境。環(huán)境和生物體內(nèi)BDE-47相比過去已有下降趨勢(shì),但仍是在乳汁、血清等生物樣本中含量最高的[4]。因此,我們選擇BDE-3、BDE-47和BDE-209作為代表性的高溴代和低溴代的PBDEs進(jìn)行研究。通過檢測(cè)包括DNA損傷、染色體異常和基因突變的多遺傳學(xué)終點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)組合系統(tǒng)性考察BDE-3、BDE-47和BDE-209的體外遺傳毒性,為明確PBDEs是否是遺傳毒性致癌物提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 受試物

BDE-3(CAS號(hào)101-55-3)和BDE-209(CAS號(hào)1163-19-5)均購(gòu)自Sigma-Aldrich公司。BDE-47(CAS號(hào)5436-43-1)購(gòu)自美國(guó)Matrix Scientific公司。

1.2 陽性對(duì)照品

喜樹堿(camptothecin,CPT)購(gòu)自梯希愛(TCI,上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司,終濃度10μmol/L。絲裂霉素C(mitomycin C,MMC)購(gòu)自Roche公司,終濃度1.5μmol/L。4-硝基喹啉-N-氧化物(4-nitroquinoline-N-oxide,4-NQO)購(gòu)自Sigma-Aldrich公司,終濃度1 μmol/L。

1.3 細(xì)胞培養(yǎng)和分組處理

TK6細(xì)胞由日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所遺傳毒理部贈(zèng)送,采用含10%馬血清(Gibco公司)、200μg/mL丙酮酸鈉、100 U/mL青霉素和100 g/mL鏈霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基,在37℃、CO2體積分?jǐn)?shù)為5%、飽和濕度條件下做常規(guī)懸浮培養(yǎng),細(xì)胞密度維持在(2.0~10.0)×105個(gè)/mL。

使用二甲亞砜(DMSO,購(gòu)自Sigma-Aldrich公司)配制不同濃度的BDE-3、BDE-47和BDE-209。DMSO在細(xì)胞培養(yǎng)液中的終濃度為0.5%(V/V)。通過預(yù)試驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞相對(duì)懸浮增長(zhǎng)率選擇產(chǎn)生合適的細(xì)胞毒性劑量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(Organisation for Economic Co-operation and Development,OECD)指導(dǎo)原則(test guideline,487和490)要求選擇的毒性劑量盡量覆蓋到較高細(xì)胞毒性劑量[即產(chǎn)生(55±5)%的細(xì)胞毒性]到無細(xì)胞毒性或者低細(xì)胞毒性劑量[21]。BDE-209在>120μmol/L劑量下已有沉淀產(chǎn)生,但未觀察到細(xì)胞毒性,為了盡可能覆蓋到較高的細(xì)胞毒性,故在有沉淀劑量下設(shè)定劑量。每種PBDEs均設(shè)定5個(gè)劑量組,BDE-3為60、90、120、180和240 μmol/L;BDE-47為 60、120、180、200 和 240 μmol/L;BDE-209 為24、40、120、180和240μmol/L,同時(shí)設(shè)陰性對(duì)照組均加入0.5%的溶媒DMSO,陽性對(duì)照組CPT 10 μmol/L(彗星試驗(yàn)),MMC 1.5 μmol/L(微核試驗(yàn))和4-NQO 1μmol/L(TK基因突變?cè)囼?yàn))。

調(diào)整細(xì)胞濃度約為2.0×105個(gè)/mL,加入不同濃度的PBDEs。彗星試驗(yàn)和微核試驗(yàn)每個(gè)劑量2個(gè)復(fù)孔。每個(gè)復(fù)孔處理細(xì)胞5 mL,每個(gè)劑量分別取2.5 mL加在6孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi),一塊用于彗星試驗(yàn),另一塊用于微核試驗(yàn)。在用于微核試驗(yàn)的6孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)加入細(xì)胞松弛素B(cytochalasin B),終濃度為3μg/mL。TK基因突變?cè)囼?yàn)每個(gè)劑量處理細(xì)胞20 mL。每個(gè)實(shí)驗(yàn)中TK6細(xì)胞均與PBDEs共同處理24 h。

1.4 體外堿性彗星試驗(yàn)

先用1%的常熔點(diǎn)瓊脂糖凝膠在載玻片上制備第1層膠,55℃烘干后備用。細(xì)胞處理24 h后,1 000 r/min離心 5 min離心除去培養(yǎng)液;再用HBSS/EDTA緩沖液離心清洗1次。將細(xì)胞懸液與0.7%的低熔點(diǎn)瓊脂糖凝膠(按1∶9體積比)混合均勻后鋪在第1層膠上,迅速放置于4℃下,待凝固后繼續(xù)在4℃下裂解1.5 h(細(xì)胞裂解液配制:NaCl 81.23 g,EDTA2Na 20.68 g,Tris堿0.67 g,NaOH 4 g,完全溶于水中,調(diào)節(jié)pH至10.0,定容至500 mL。臨用前,在45 mL上述混合液中加入5 mL DMSO和0.5 mL Triton X-100)。然后轉(zhuǎn)移至堿性電泳緩沖液中,靜置40 min后在300 mA下電泳20 min。用0.4 mol/L Tris-HCl中和,無水乙醇脫水,干燥后用1μg/mL的DAPI染色10 min,在熒光顯微鏡(Olympus,IX73)下觀察細(xì)胞形成的DNA彗星拖尾情況,用COMET IV(Perceptive Instruments,Version 4.3)實(shí)時(shí)圖像測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行分析,每個(gè)劑量組分析100個(gè)細(xì)胞圖像(每個(gè)復(fù)孔分析50個(gè),2個(gè)復(fù)孔合計(jì)分析100個(gè)),測(cè)定彗星的尾長(zhǎng)、尾部DNA百分?jǐn)?shù)和尾矩。計(jì)算平均值(xˉ)和標(biāo)準(zhǔn)差(s),用于判定DNA的損傷程度。

1.5 體外胞質(zhì)分裂阻滯微核細(xì)胞組學(xué)試驗(yàn)

細(xì)胞處理24 h后,1 000 r/min,5 min離心除去培養(yǎng)液,加入3 mL的0.075 mol/L KCl低滲5 min后再加入1 mL的預(yù)冷的固定液(V甲醇∶V冰醋酸=3∶1)混勻,離心棄上清。再次加入固定液固定15 min后離心(重復(fù)1次),棄上清(留適量液體),重懸混勻后滴片。室溫自然干燥后,用PBS配制10%吉姆薩液染色15 min。顯微鏡觀察標(biāo)本片:①每個(gè)劑量組計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞(每個(gè)復(fù)孔的標(biāo)本計(jì)數(shù)250個(gè),2個(gè)復(fù)孔合計(jì)500個(gè)),分別計(jì)數(shù)單核,雙核、三核和四核的細(xì)胞數(shù),用于計(jì)算各劑量產(chǎn)生的細(xì)胞毒性。根據(jù)OECD指導(dǎo)原則(test guideline 487)計(jì)算公式胞質(zhì)分裂阻滯增殖指數(shù)(cytokinesis-block proliferation index,CBPI)如下。②每個(gè)劑量組至少計(jì)數(shù)2 000個(gè)雙核細(xì)胞中(每個(gè)復(fù)孔計(jì)數(shù)1 000個(gè),2個(gè)復(fù)孔合計(jì)2 000個(gè))出現(xiàn)I型微核、II型微核、核質(zhì)橋及核芽的細(xì)胞數(shù),分別計(jì)算其發(fā)生頻率并用以分析造成染色體損傷的機(jī)制。核質(zhì)橋及核芽的界定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)的方法[22]。微核直徑小于主核的1/4為I型微核;直徑為主核的1/4~1/2為II型微核。

CBPI指數(shù)=(單核細(xì)胞數(shù)+2×雙核細(xì)胞數(shù)+3×多核細(xì)胞數(shù))/總細(xì)胞數(shù)

細(xì)胞毒性/%=[1-(CBPI給藥組-1)÷(CBPI對(duì)照組-1)]×100%

1.6 TK基因突變?cè)囼?yàn)

參照文獻(xiàn)的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[23],細(xì)胞處理24 h后,1 000 r/min,5 min離心除去培養(yǎng)液。調(diào)整細(xì)胞濃度,即第0天(Day 0)在96孔板上按約1.6個(gè)/孔接種細(xì)胞,陰性對(duì)照組2塊板,其余劑量組和陽性對(duì)照組1塊板,2周后計(jì)數(shù)每塊細(xì)胞板有集落生長(zhǎng)的孔數(shù)用以測(cè)定生存率PE0(plate efficiency,PE)。剩余細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)72 h(突變表達(dá)期,Day 1~Day 3),期間每日計(jì)數(shù)活細(xì)胞濃度,測(cè)定細(xì)胞相對(duì)懸浮增長(zhǎng)率(relative suspension growth,RSG),培養(yǎng)到期后,Day 3在96孔板上按約1.6個(gè)/孔接種細(xì)胞,對(duì)照組2塊板,其余劑量組和陽性對(duì)照組1塊板,用于測(cè)定生存率(PE3);同時(shí)將細(xì)胞按4.0×104個(gè)/孔接種至含有突變選擇劑三氟胸苷(trifluorothymidine,TFT)3μg/mL的96孔板上,進(jìn)行TFT抗性突變頻率(mutation frequency,fM)的測(cè)定,陰性對(duì)照組4塊板,其余劑量組和陽性對(duì)照組2塊板,2周后計(jì)數(shù)每塊平板有集落生長(zhǎng)的孔數(shù)(即正常生長(zhǎng)的克隆),并計(jì)算正常生長(zhǎng)克隆突變頻率(normally growing mutant,fNM);繼續(xù)在96孔板每孔補(bǔ)充加入TFT,終濃度為3μg/mL,再培養(yǎng)2周后觀察新生的克隆數(shù)(即慢速生長(zhǎng)的克隆),并計(jì)算慢速生長(zhǎng)克隆突變頻率(slowly growing mutant,fSM);同時(shí)計(jì)算4周總克隆數(shù)的總突變頻率(total growing mutant,fTM)。通過PE3和RSG計(jì)算相對(duì)總增長(zhǎng)率(relative total growth,RTG),以RTG為指標(biāo)考察受試物的細(xì)胞毒性。此外通過fNM和fSM分析引起致突變作用的機(jī)制。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

彗星試驗(yàn)進(jìn)行非參數(shù)Kruskal-Wallis test檢驗(yàn),并用Dunn"s Multiple Comparison Test進(jìn)行組間檢驗(yàn)。微核試驗(yàn)采用泊松分布檢驗(yàn)。TK基因突變?cè)囼?yàn)對(duì)fM進(jìn)行泊松分布檢驗(yàn),考察各個(gè)劑量組與陰性對(duì)照組相比是否具有差異,以fTM判斷受試物是否具有致突變作用;并采用Pearson Product-moment Correlation判斷fM的升高是否具有劑量依賴性。

2 結(jié)果

2.1 體外堿性彗星試驗(yàn)結(jié)果

不同劑量BDE-3、BDE-47和BDE-209處理TK6細(xì)胞后的體外堿性彗星試驗(yàn)(見表1),結(jié)果顯示BDE-3、BDE-47和BDE-209的各個(gè)劑量組與陰性對(duì)照組相比,均未引起TK6細(xì)胞彗星的尾長(zhǎng)、尾部DNA百分?jǐn)?shù)和尾矩的增加,表明未對(duì)TK6細(xì)胞造成DNA鏈斷裂。

2.2 體外胞質(zhì)阻滯微核細(xì)胞組學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

見表2。結(jié)果表明:BDE-3、BDE-47和BDE-209在各劑量下未對(duì)TK6細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞毒性,在各劑量下均未引起TK6細(xì)胞的微核率、核質(zhì)橋率和核芽率升高,且不具有劑量依賴性升高趨勢(shì)(P>0.05)。

表1 不同劑量BDE-3、BDE-47和BDE-209處理TK6細(xì)胞后的體外堿性彗星試驗(yàn)結(jié)果(x±s)

2.3 TK基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果

見圖1。BDE-3、BDE-47和BDE-209在各劑量下的RTG均未有低于10%,表明未對(duì)TK6細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞毒性。陰性對(duì)照組的fTM為8.3×10-6,陽性對(duì)照4-NQO的fTM為88.2×10-6,符合文獻(xiàn)要求[24]。與陰性對(duì)照組相比,BDE-3在120、180和240μmol/L劑量下fTM為對(duì)照組的1.7、1.8和4.3倍;BDE-47在180、200和240μmol/L劑量下fTM為對(duì)照組的3.0、5.1和2.7倍;BDE-209在120、180和240μmol/L劑量下fTM為對(duì)照組的1.7、1.8和2.7倍;分別與陰性對(duì)照組的fTM進(jìn)行泊松分布檢驗(yàn),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Pearson Product-moment Correlation檢驗(yàn)表明fM具有劑量-效應(yīng)關(guān)系(相關(guān)系數(shù)R2BDE-3=0.85,P=0.0085;R2BDE-47=0.85,P=0.0255;R2BDE-209=0.90,P=0.0036)。陰性對(duì)照組的fNM為 5.0×10-6,fSM為2.6×10-6;與陰性對(duì)照組相比,BDE-3在120、180和240μmol/L劑量下fNM(fSM)為陰性對(duì)照組的1.2(2.5)、1.5(2.2)和3.1(6.2)倍;BDE-47在180、200和240μmol/L劑量下fNM(fSM)為陰性對(duì)照組的 2.0(4.5)、4.1(6.1)和 4.3(0.2)倍;BDE-209 在 120、180和240μmol/L劑量下fNM(fSM)為陰性對(duì)照組的1.7(1.5)、2.1(1.3)和 3.1(1.8)倍。

表2 不同劑量BDE-3、BDE-47和BDE-209處理TK6細(xì)胞后的體外胞質(zhì)阻滯微核細(xì)胞組學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

圖1 不同劑量BDE-3、BDE-47和BDE-209處理TK6細(xì)胞后的TK基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果

3 討論

本研究中BDE-3、BDE-47和BDE-209均能引起TK6細(xì)胞TK基因突變頻率升高,其中BDE-47突變頻率升高倍數(shù)大于BDE-3和BDE-209,表明3種PBDEs對(duì)TK6細(xì)胞均具有致突變作用,且致突變作用BDE-47強(qiáng)于BDE-3和BDE-209。同時(shí)測(cè)定的各劑量下RTG均>10%,表明沒有因嚴(yán)重的細(xì)胞毒性而產(chǎn)生突變頻率升高的假陽性結(jié)果。通過fSM和fNM與陰性對(duì)照相比升高的倍數(shù),我們發(fā)現(xiàn)BDE-3的fSM升高倍數(shù)相對(duì)較大,BDE-209而是fNM升高倍數(shù)相對(duì)較大,BDE-47的fSM和fNM相對(duì)陰性對(duì)照組均有明顯升高。正常生長(zhǎng)的突變克隆表明受試物主要造成的是點(diǎn)突變,所以在培養(yǎng)2周后即可肉眼觀察到;而慢速生長(zhǎng)的突變克隆表明受試物造成了與生長(zhǎng)相關(guān)基因的損傷,導(dǎo)致克隆生長(zhǎng)緩慢,在培養(yǎng)4周后才能肉眼觀察到,所以fSM高表明受試物主要引起DNA大片的缺失或者發(fā)生了染色體畸變[23,25-26]。因此TK基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果提示,3種PBDEs引起TK6細(xì)胞基因突變的機(jī)制并不相同,BDE-209以點(diǎn)突變?yōu)橹?,BDE-3以DNA大片段缺失為主,BDE-47則兩種致突變機(jī)制均有。

近年來,PBDEs的遺傳學(xué)損傷效應(yīng)引起廣泛關(guān)注,較多體外研究顯示BDE-3/BDE-47能引起細(xì)胞單/雙DNA鏈斷裂,但不一定能引起細(xì)胞微核率升高或基因突變[13,15,19]。本研究中體外彗星試驗(yàn)和微核試驗(yàn)結(jié)果顯示BDE-3、BDE-47和BDE-209在各劑量下均未引起TK6細(xì)胞的DNA損傷以及微核率、核質(zhì)橋率和核芽率升高,表明3種PBDEs未引起TK6細(xì)胞染色體損傷和DNA鏈斷裂,我們認(rèn)為可能與不同細(xì)胞系處理后產(chǎn)生的細(xì)胞毒性相關(guān)。我們采用CBPI指數(shù)觀察細(xì)胞經(jīng)過1~1.5個(gè)細(xì)胞周期后細(xì)胞核分裂的情況,更客觀評(píng)價(jià)了細(xì)胞毒性,避免了過高的細(xì)胞毒性產(chǎn)生體外實(shí)驗(yàn)假陽性結(jié)果。此外,比較TK基因突變?cè)囼?yàn)的RTG值和體外微核試驗(yàn)的CBPI值,顯示BDE-209的細(xì)胞毒性小于BDE-3和BDE-47,提示高溴代的聯(lián)苯醚毒性小于低溴代聯(lián)苯醚。我們認(rèn)為可能是由于低溴代聯(lián)苯醚的細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng)于高溴代聯(lián)苯醚造成的[27]。BDE-209是一種高溴代聯(lián)苯醚,含有10個(gè)溴原子,使其具有高分子量的疏水性,其滲透生物膜發(fā)揮其生物活性的能力可能受到影響,因而具有較小的細(xì)胞毒性和較弱的致突變能力。

目前有報(bào)道提示混合功能氧化酶系統(tǒng)可能介導(dǎo)PBDEs的致癌效應(yīng),使PBDEs具有親電子性,導(dǎo)致毒性增強(qiáng),成為致突變物或終致癌物。如,BDE-47和BDE-209可通過孕烷X受體激活誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)CYP3A11和CYP2B10表達(dá)升高[28];四溴聯(lián)苯醚(BDE-47和BDE-77)誘導(dǎo)乙氧基異吩噁唑—O—脫乙基酶(EROD)升高[29-30]。而在我們另一項(xiàng)研究BDE-47的gpt delta轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示BDE-47不具有引起外周血紅細(xì)胞微核率和Pig-a基因突變頻率升高的作用,也未引起睪丸和肝臟的gpt基因突變頻率升高[16];提示PBDEs毒性作用可能并不需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化。因此,在本研究中我們?cè)诜谴x活化條件下進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證PBDEs是否是直接致突變物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種PBDE對(duì)TK6細(xì)胞均具有一定的致突變能力。此外,我們認(rèn)為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)即便在合適的細(xì)胞毒性劑量范圍內(nèi)仍可能存在一定的假陽性結(jié)果,但PBDEs同系物的毒性作用機(jī)制不盡相同,BDE-3和BDE-209的體內(nèi)遺傳毒性實(shí)驗(yàn)也尚未有報(bào)道,所以PBDEs是否是遺傳毒性致癌物仍值得關(guān)注。為了明確PBDEs的遺傳毒性作用機(jī)制,本研究結(jié)果提示我們需要進(jìn)一步通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察不同的PBDEs的遺傳毒性。

綜上,在本研究中我們應(yīng)用了用包括檢測(cè)DNA損傷、染色體改變和基因突變的體外實(shí)驗(yàn)組合系統(tǒng)考察了3種代表性PBDE的遺傳毒性,認(rèn)為這3種PBDE主要引起細(xì)胞基因突變,且可能因其溴原子的數(shù)量和結(jié)構(gòu)的不同造成細(xì)胞毒性差異以及致突變機(jī)制的區(qū)別,希望能為進(jìn)一步探討PBDEs的致癌性機(jī)制提供參考依據(jù)。

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