劉 穎，蔣艾豆，孫聞續(xù)，吳 斌，吳逢波，費(fèi)小凡

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

特發(fā)性肺纖維化（IPF）為一類原因不明、進(jìn)行性、局限于肺部的以纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊。?］，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)展性呼吸困難和肺功能的不可逆下降，主要病理表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞灶、膠原沉積及少量的炎性細(xì)胞浸潤，提示抗纖維化藥物可能延緩疾病的進(jìn)展。吡非尼酮（PFD）是一種多效性的吡啶化合物，具有抗纖維化和抗炎的特性，推薦用于IPF的治療［2-3］。雖然吡非尼酮治療IPF有一定療效，但其價(jià)格相對較高，限制了其臨床應(yīng)用［4］。本研究中對已發(fā)表的PFD治療IPF的有效性與安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限于中文和英文；研究對象均符合2011年美國胸外科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)、日本呼吸學(xué)會(huì)、拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)（ATS，ERS，JRS，ALAT）診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］或2016年中華醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)制訂的《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南》［5］；試驗(yàn)組患者給予吡非尼酮治療，對照組患者給予安慰劑或常規(guī)治療；主要結(jié)局指標(biāo)為用力肺活量（FVC），F(xiàn)VC較基線下降≥10%例數(shù)，一氧化碳彌散量（DLCO），第1秒用力呼氣容積（FEV1），6 min步行距離（6MWD）較基線縮短≥50 m例數(shù)，全因死亡率，藥品不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表研究；專家述評(píng)、書信；無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1．2 檢索策略

計(jì)算機(jī) 檢索EMBase，The Cochrane Library，Medline、中 國 期 刊 全 文 數(shù) 據(jù) 庫（CNKI）、萬 方 數(shù) 據(jù) 庫（WangFang Data）和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)檢索主題詞為“吡非尼酮”“特發(fā)性肺纖維化”等；英文文獻(xiàn)檢索主題詞 為 “pirfenidone”“Idiopathic pulmonary fibrosis”“randomized controlled trial”等。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1．3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)已制訂的數(shù)據(jù)提取表，由2位研究者對納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并交叉核對，必要時(shí)聯(lián)系原文作者確定試驗(yàn)情況，如遇分歧，通過討論或由第三方判定，缺乏的資料盡量聯(lián)系文章作者補(bǔ)充。提取內(nèi)容主要包括研究對象的基本信息、樣本量、分組方法和過程、結(jié)局指標(biāo)等。

1．4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5．1．0對納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實(shí)施盲法（包括參與者、實(shí)施者、結(jié)果評(píng)估者）、致盲結(jié)果評(píng)估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報(bào)道及是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5．3．5軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對結(jié)果測量的度量單位相同的數(shù)值變量采用均數(shù)差（MD），二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）表示效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（95%CI）。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析，或只做描述性分析。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略得到中文文獻(xiàn)143篇，英文文獻(xiàn)638篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共6篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2．2 納入研究基本特征

6項(xiàng)研究共納入1 871例IPF患者，其中試驗(yàn)組1 026例，對照組845例。各研究間基線可比。納入研究基本特征見表1。

2．3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的6個(gè)研究［6-11］均為多中心試驗(yàn)，均對隨機(jī)分配序列進(jìn)行了描述：文獻(xiàn)［7，9-10，12］均采用置換區(qū)組隨機(jī)方法），文獻(xiàn)［8］為偏幣法，文獻(xiàn)［11］為隨機(jī)數(shù)字表法，且進(jìn)行了分配隱藏（其余文獻(xiàn)均未提及），均對受試者、研究者采用盲法；均無不完整資料偏倚、選擇結(jié)果報(bào)告；其他偏倚不清楚。

2．4 有效性評(píng)價(jià)

FVC變化值：根據(jù)納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的隨訪周期分亞組進(jìn)行分析。24周時(shí)，有4個(gè)研究［6-7，10-11］報(bào)道了FVC變化情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．77，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，24周時(shí)，相對于對照組，試驗(yàn)組能提高患者的FVC［MD＝0．10，95%CI（0．04，0．15），P＝0．000 7］。48周時(shí)，有3個(gè)研究［7，10-11］報(bào)道了FVC變化情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．74，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，48周時(shí)，試驗(yàn)組提高患者FVC，但較對照組無顯著差異［MD＝0．08，95%CI（0．00，0．17），P＝0．05］。詳見圖2。

FVC較基線下降≥10%例數(shù)：3個(gè)研究［8-9］報(bào)道了FVC較基線下降≥10%例數(shù)情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．12，I2＝53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，吡非尼酮組FVC較基線下降≥10%發(fā)生率顯著低于對照組［MD＝0．63，95%CI（0．47，0．85），P＝0．002］。詳見圖3。

表1 納入研究基本信息

圖2 試驗(yàn)組與對照組FVC變化值比較Meta分析森林圖

圖3 吡非尼酮組與對照組FVC較基線下降≥10%Meta分析森林圖

FEV1變化值：根據(jù)納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的隨訪周期分亞組進(jìn)行分析。僅1篇文獻(xiàn)［10］報(bào)道了隨訪24周時(shí)FEV1的變化情況，故只做描述性分析，試驗(yàn)組與對照組FEV1的變化值比較，試驗(yàn)組下降值低于對照組（P＜0．05）。48周時(shí)，有2個(gè)研究［10-11］報(bào)道了FEV1變化情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．08，I2＝68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，48周時(shí)，試驗(yàn)組提高了患者FEV1的程度，但與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0．05，95%CI（-0．08，0．18，P＝0．43］。詳見圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對照組FEV1變化值比較Meta分析森林圖

圖5 吡非尼酮組與對照組DLCO變化值比較Meta分析森林圖

圖6 吡非尼酮組與對照組6MWD較基線縮短≥50 m例數(shù)比較Meta分析森林圖

圖7 吡非尼酮組與對照組全因死亡率比較Meta分析森林圖

DLCO變化值：根據(jù)納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的隨訪周期分亞組進(jìn)行分析。隨訪24周時(shí)，有2個(gè)研究［6，10］報(bào)道了DLCO的變化情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．48，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，Meta分析結(jié)果顯示，24周時(shí)，吡非尼酮組與對照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0．56，95%CI（-0．02，1．14），P＝0．06］。隨訪48周時(shí)，有2個(gè)研究［11-12］報(bào)道了DLCO的情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．76，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，48周時(shí)，吡非尼酮組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0．71，95%CI（0．01，1．42），P＝0．76］。詳見圖5。

6WMD較基線縮短≥50 m例數(shù)：有3個(gè)研究［8-9］報(bào)道，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．87，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，吡非尼酮組6MWD較基線縮短≥50 m的例數(shù)顯著較少［MD＝0．73，95%CI（0．63，0．85），P＜0．000 1］。詳見圖6。

2．5 全因死亡率

研究NOBLE 004［8］和NOBLE 006［8］因在同一文中進(jìn)行介紹，以下合并稱為研究NOBLE 2011。2個(gè)研究［8-9］報(bào)道全因死亡率情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．39，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，吡非尼酮組與對照組比較，差異無統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD＝0．71，95%CI（0．47，1．05），P＝0．09］。詳見圖7。

2．6 安全性評(píng)價(jià)

4項(xiàng)研究［6-8，10］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．008，I2＝75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，吡非尼酮組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義［MD＝0．06，95%CI（-0．02，0．14），P＝0．13］。詳見圖8。

圖8 試驗(yàn)組與對照組安全性比較Meta分析森林圖

3 討論

吡非尼酮為一種具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用的口服藥物，治療IPF的機(jī)制尚未完全明確，目前考慮其抗纖維的作用為通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成和下游活化信號(hào)的活化，抑制其參與前膠原的加工、分泌，減少平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，抑制致纖維化血小板源性生長因子和堿性纖維母細(xì)胞生長因子的表達(dá)和活性。其抗炎作用是通過抑制血清TNF-α和白細(xì)胞介素12（IL-12）的表達(dá)，增加抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平［12-13］。2008年，吡非尼酮于日本上市，成為全球首個(gè)獲批準(zhǔn)用于治療IPF的藥物；后基于NQBLE等［8］研究結(jié)果，2012年在歐盟批準(zhǔn)上市；隨著2014年KING等［9］研究數(shù)據(jù)的公布，吡非尼酮在美國上市。

本研究結(jié)果顯示，隨訪時(shí)間為24周時(shí)，吡非尼酮組FVC提高程度優(yōu)于對照組；隨訪48周時(shí)，兩組FVC降低程度無顯著差異。隨訪24周時(shí)，F(xiàn)VC1改善僅有1篇文獻(xiàn)［9］做了相關(guān)報(bào)道，指出試驗(yàn)組與對照組的FEV1變化值比較，試驗(yàn)組下降值低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；隨訪48周時(shí)，兩組比較，無顯著差異。FVC較基線下降≥10%例數(shù)、6MWD較基線縮短≥50 m例數(shù)，試驗(yàn)組均優(yōu)于對照組。兩組DLCO無論在24周或48周相比，均無顯著差異。兩組全因死亡率相比，也無顯著差異。吡非尼酮組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，無顯著差異，表明吡非尼酮在臨床應(yīng)用中具有一定的安全性。在納入的臨床研究中指出，吡非尼酮常見不良反應(yīng)為皮膚光敏性、消化系統(tǒng)反應(yīng)、疲勞和體質(zhì)量下降等，其中消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，在大劑量、多次服用PFD時(shí)尤為常見，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，減少劑量或與食物同服可減輕。其余不良反應(yīng)多輕微，停藥后多可恢復(fù)，無明顯后遺癥［14-15］。

本研究經(jīng)過全面檢索，納入6篇RCT研究，樣本量達(dá)1 871例，所有研究基線可比。但本研究中亦存在一定局限性，納入研究很少報(bào)道分配隱藏，可能存在選擇性偏倚；納入研究的語種限制為中文、英文，可能漏掉了其他語種的研究；納入研究均為RCT，有嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，限制了研究結(jié)果的外推性和適用性。納入研究多為國外RCT研究，是否符合我國患者的疾病特點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。希望以后的研究能提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和報(bào)道質(zhì)量，為臨床參考和二次研究提供更好的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，吡非尼酮治療IPF具有較好的療效和一定的安全性。由于納入研究數(shù)量較少，質(zhì)量相對不高，此結(jié)論仍需要大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。