張 麗 白占濤 王志紅 高永靜 劉 通

（1江蘇大學(xué)附屬昆山市第一人民醫(yī)院麻醉科，昆山215300；2延安大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，延安716000；3蘇州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，蘇州215123；4南通大學(xué)疼痛醫(yī)學(xué)研究院，特種醫(yī)學(xué)研究院，南通226019）

眾所周知，疼痛和瘙癢是機(jī)體兩種截然不同的主觀感覺，但兩者又彼此密切聯(lián)系。國(guó)際疼痛研究會(huì)將疼痛定義為“一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn)”[1]。目前，瘙癢的一般定義為“一種誘發(fā)抓撓欲望或反射的不愉快的軀體感覺”[2]。疼痛和瘙癢所誘發(fā)的均為軀體不愉快的主觀感覺體驗(yàn)，但是疼痛引起的是退縮反射，而瘙癢引起的是抓撓反應(yīng)[3]。疼痛可以發(fā)生在機(jī)體除大腦以外的深部和淺表幾乎所有器官組織，而瘙癢僅發(fā)生在皮膚和粘膜等淺表組織處。在急性條件下，疼痛和瘙癢的感覺都可以作為警告信號(hào)，保護(hù)機(jī)體免受可能的傷害性刺激造成的損傷。急性瘙癢可以通過抓撓[4]和疼痛刺激得到緩解；而嗎啡等止痛劑則常常引起機(jī)體的瘙癢感覺[5]。

在慢性疾病的條件下，不論是疼痛還是瘙癢的癥狀，都成為一種對(duì)機(jī)體無益且難以適應(yīng)性的疾病狀態(tài)，嚴(yán)重影響病人的睡眠和生活質(zhì)量。有趣的是，在慢性疼痛的病理?xiàng)l件下，瘙癢刺激可以誘發(fā)疼痛感覺；而在慢性瘙癢的病理?xiàng)l件下，疼痛刺激也可以引起瘙癢感覺[6]。特別是在慢性病理?xiàng)l件下，瘙癢和疼痛的病理機(jī)制有著許多相似之處[6]。慢性疼痛和慢性瘙癢的臨床癥狀也有許多相似之處。對(duì)慢性疼痛來言，包括外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛、外周組織損傷或炎癥誘導(dǎo)的炎癥性疼痛、功能障礙性疼痛、以及腫瘤引起的癌癥痛等；其臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏（指對(duì)閾上疼痛刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)）、觸誘發(fā)痛（無害的輕觸刺激誘發(fā)疼痛）[1]。慢性瘙癢可以在多種疾病狀態(tài)下發(fā)生，包括如銀屑病等皮膚疾病、膽汁淤積等肝臟疾病、慢性腎病、糖尿病等代謝性疾病以及帶狀皰疹病毒感染等，其臨床表現(xiàn)為自發(fā)性瘙癢、癢覺過敏、觸誘發(fā)癢（無害的輕觸刺激誘發(fā)瘙癢）等[2]。

一、疼痛和瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)通路

外周組織中瘙癢和疼痛的信號(hào)均可由初級(jí)感覺神經(jīng)元游離的外周神經(jīng)末梢（主要是Aδ和C類纖維）所探測(cè)。初級(jí)感覺神經(jīng)元屬于假單極神經(jīng)元，其胞體位于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(TG)[2]。初級(jí)感覺神經(jīng)元發(fā)出的中樞軸突末梢投射到脊髓（或延髓）背角區(qū)域，在這里進(jìn)行瘙癢和疼痛的信號(hào)的第一級(jí)中樞的加工處理。初級(jí)感覺神經(jīng)元中負(fù)責(zé)感受疼痛刺激的細(xì)胞亞群（即傷害性感受器；Nociceptor）中有一小部分專門負(fù)責(zé)感受瘙癢刺激，也稱為癢感受器(Pruriceptor)。初級(jí)感覺神經(jīng)元上表達(dá)多種類型的感受疼痛或瘙癢刺激的受體，包括G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、瞬時(shí)感受器電位離子通道（TRP通道）、酸敏感通道(ASICs)、細(xì)胞因子受體（如白細(xì)胞介素1β受體等）以及機(jī)械敏感離子通道（如PIEZO通道等）。其中，有些受體只感受疼痛刺激，如某些GPCRs、細(xì)胞因子或趨化因子受體等。有些受體既能感受疼痛也感受瘙癢，如組胺受體、蛋白酶激活受體（PARs）、五羥色胺(5-HT)受體某些亞型和緩激肽受體等。還有一些受體僅能感受瘙癢刺激，包括G蛋白偶聯(lián)受體MrgprA3、5-HT7受體和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)受體等[2]。此外，初級(jí)感覺神經(jīng)元進(jìn)行疼痛和瘙癢的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，也通常采用相互重疊的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如瞬時(shí)受體電位受體家族TRPV1、TRPV4和TRPA1通道等[7]。

位于脊髓的第二級(jí)投射神經(jīng)元通過上行傳導(dǎo)通路投射到腦干和丘腦，通過第三級(jí)神經(jīng)元進(jìn)一步投射到大腦皮層等相關(guān)區(qū)域，最終形成包含情緒、認(rèn)知等多維度的痛覺感知。從腦干到脊髓的下行投射的5-HT能和去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維，通過激活脊髓局部環(huán)路的抑制性中間神經(jīng)元[如γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸]，從而抑制疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)。關(guān)于癢覺的上行傳導(dǎo)通路研究不多，一般認(rèn)為跟痛覺的傳導(dǎo)通路大致重合。近來的研究發(fā)現(xiàn)，臂旁核(parabrachial nucleus, PBN)是作為癢覺上行傳導(dǎo)通路上的重要的中繼核團(tuán)[8]。此外，在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)，GABA能神經(jīng)元的激活或谷氨酸能神經(jīng)元的抑制均對(duì)瘙癢產(chǎn)生下行抑制的作用，而GABA能神經(jīng)元還能編碼癢覺的厭惡情緒[9,10]。最近的研究表明，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)中的多巴胺能神經(jīng)元的激活介導(dǎo)抓撓誘導(dǎo)的愉快感，而GABA能神經(jīng)元的激活則介導(dǎo)癢覺誘導(dǎo)的厭惡情緒[11]。

慢性疼痛和慢性瘙癢的發(fā)病機(jī)制有許多相似之處，都包括外周初級(jí)感覺神經(jīng)元的敏感性增強(qiáng)（稱為外周敏化）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)不良和敏感性增強(qiáng)（稱為中樞敏化）[12]。例如，觸誘發(fā)痛和觸誘發(fā)癢是慢性疼痛和慢性瘙癢下的兩種常見現(xiàn)象，而中樞敏化機(jī)制在其發(fā)病中均發(fā)揮重要作用[6]。在臨床上，加巴噴丁和普瑞巴林等藥物對(duì)慢性疼痛和慢性瘙癢均有較好的緩解作用[3]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，前腦GABA能神經(jīng)元的脊髓移植對(duì)神經(jīng)病理性疼痛[13]和神經(jīng)病理性瘙癢產(chǎn)生了抑制作用[14]，這一結(jié)果為脊髓抑制性突觸傳遞喪失（即去抑制作用）在慢性疼痛和慢性瘙癢中的關(guān)鍵作用提供了重要的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

二、神經(jīng)免疫互作信號(hào)參與疼痛和瘙癢信號(hào)的發(fā)生和加工

外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)穩(wěn)態(tài)的維持需要神經(jīng)元和非神經(jīng)元的免疫細(xì)胞之間的雙向交流[15]。然而，這種神經(jīng)免疫的相互作用在病理?xiàng)l件下會(huì)發(fā)生功能障礙，參與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理發(fā)生，包括中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥(MS)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和慢性疼痛[15]。機(jī)體在發(fā)生感染或組織損傷后，位于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種非神經(jīng)細(xì)胞類型，包括免疫細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、癌細(xì)胞和入侵的細(xì)菌等，釋放神經(jīng)活性物質(zhì)直接激活、敏化或沉默傷害性感受器或癢感受器，從而促進(jìn)或抑制疼痛或瘙癢信號(hào)的產(chǎn)生[16]。雖然疼痛或瘙癢信號(hào)產(chǎn)生的分子機(jī)制可能不同，這個(gè)通用模型可作為一個(gè)有用的范式來描述各種非神經(jīng)細(xì)胞類型以及疼痛或瘙癢介質(zhì)的生物學(xué)功能。

Toll樣受體(TLR)位于神經(jīng)免疫系統(tǒng)的界面，并且神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞的TLRs激活后，通過直接地激活初級(jí)感覺神經(jīng)元或促使非神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子或趨化因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)疼痛和瘙癢的信號(hào)加工過程[17]。本文重點(diǎn)討論TLRs在調(diào)節(jié)疼痛和瘙癢信號(hào)中的新作用，并討論了靶向TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能作為緩解慢性疼痛和慢性瘙癢的新策略。

三、Toll樣受體家族及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

第一個(gè)被確定的TLR家族成員是果蠅的Toll分子。Toll對(duì)果蠅胚胎發(fā)育過程中的背腹模式以及抗真菌先天免疫反應(yīng)至關(guān)重要[18]。哺乳動(dòng)物的Toll樣受體(TLR)隨后被克隆，并被證明屬于模式識(shí)別受體(PRRs)，其通過直接識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式(DAMPs)來啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答反應(yīng)。免疫細(xì)胞中的TLRs參與會(huì)啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子的合成和釋放[18]。TLRs介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答也被認(rèn)為是產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的先決條件。

迄今，已在人類和嚙齒動(dòng)物中鑒定出13種功能性TLRs[18]。TLRs是進(jìn)化上保守的I型跨膜蛋白，并且包含介導(dǎo)配體識(shí)別的、富含亮氨酸重復(fù)序列的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和激活下游信號(hào)傳導(dǎo)的TIR結(jié)構(gòu)域。根據(jù)它們的亞細(xì)胞定位，TLRs可分為細(xì)胞膜TLR (TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR10)和內(nèi)體TLR (TLR3、TLR7、TLR8和TLR9)。然而，根據(jù)細(xì)胞類型不同，一些內(nèi)體TLRs（例如TLR7）也可以定位于細(xì)胞膜上（見表1）。 大多數(shù)類型的TLR在它們之間形成同源二聚體，而某些TLR則形成異二聚體，例如TLR1/TLR2和TLR2/TLR6。

TLRs檢測(cè)來自微生物的不同PAMPs，包括病毒、細(xì)菌、分枝桿菌、真菌和寄生蟲等[18]。對(duì)于細(xì)胞膜表達(dá)的TLRs，TLR1、TLR2和TLR6能夠檢測(cè)脂蛋白，TLR4能夠檢測(cè)脂多糖(LPS)，TLR5負(fù)責(zé)檢測(cè)鞭毛蛋白等。內(nèi)體TLRs負(fù)責(zé)感知核酸，例如TLR3感知雙鏈(ds) RNA，TLR7和TLR8感知單鏈(ss) RNA，TLR9感知CpG DNA。在病理?xiàng)l件下，TLRs可通過識(shí)別細(xì)胞壞死和組織損傷后釋放的內(nèi)源性DAMPs，來誘導(dǎo)無菌炎癥反應(yīng)[19]。TLRs的激活通過募集嗜中性粒細(xì)胞和激活巨噬細(xì)胞以及干擾素(IFN)刺激的基因表達(dá)，來清除侵入體內(nèi)的病原體。此外，TLRs的激活還能導(dǎo)致樹突細(xì)胞(DC)的成熟，這對(duì)于適應(yīng)性免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

轉(zhuǎn)接分子MyD88是大多數(shù)TLRs的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需，但TLR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則不需要MyD88[18]（見圖1）。TLR2和TLR4也通過轉(zhuǎn)接分子TIRAP轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)（見圖1）。TLRs識(shí)別配體后，MyD88募集IL-1R相關(guān)激酶(IRAK)。IRAK活化導(dǎo)致與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 (TRAF6)的相互作用，并導(dǎo)致NFκB (IκB)-激酶復(fù)合物（IKK復(fù)合物）的磷酸化。IκB的磷酸化導(dǎo)致IκB的降解，從而允許NFκB易位至細(xì)胞核并啟動(dòng)隨后的基因轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，TRAF6激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p38和c-Jun N末端激酶(JNK)，并啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。TLRs信號(hào)通路的激活產(chǎn)生許多促炎細(xì)胞因子或趨化因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-8 和 MIP2 等，以及活性氧或活性氮（見圖1）。TLR3和TLR4利用轉(zhuǎn)接分子TRIF，最終激活NFκB和干擾素調(diào)節(jié)因子3 (IRF3)[18]。TRIF招募TRAF6用于NFκB的活化，類似于MyD88依賴性信號(hào)途徑。TRIF信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致IRF3的磷酸化及其核轉(zhuǎn)位。IRF3的激活又導(dǎo)致I型干擾素(IFN)的轉(zhuǎn)錄。

表1 Toll樣受體家族概況、亞細(xì)胞定位、配體、銜接蛋白與疼痛或瘙癢

四、Toll樣受體家族與疼痛

越來越多的證據(jù)表明，TLRs介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與慢性疼痛發(fā)病的外周敏化和中樞敏化機(jī)制有關(guān)。TLRs恰好位于神經(jīng)免疫系統(tǒng)的界面，并且在外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的多種細(xì)胞類型中表達(dá)[20]。為人們所熟知的是，非神經(jīng)元細(xì)胞的TLRs的活化產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶。近來最新的研究表明，在初級(jí)感覺神經(jīng)元中，神經(jīng)元TLRs的激活通過開放離子通道，并啟動(dòng)動(dòng)作電位或使對(duì)致痛源和致癢源的神經(jīng)元反應(yīng)的敏感性增加。本部分綜述了各種不同的TLR家族成員的功能及其在疼痛中的重要作用。

1.TLR2和疼痛

TLR2通過形成TLR2-TLR1和TLR2-TLR6異二聚體來區(qū)分識(shí)別多種脂肽。有證據(jù)支持一些DAMPs，例如HMGB1、HSP60、雙糖鏈蛋白聚糖和透明質(zhì)酸等，也可以被TLR2識(shí)別，盡管這些DAMPs并非僅由TLR2識(shí)別[21]。TLR2激活后通過轉(zhuǎn)接分子MyD88依賴性途徑啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。與腦中的其他細(xì)胞類型相比，TLR2的表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度富集，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TLR2主要在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)[22]。還有證據(jù)表明，在星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、施旺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和初級(jí)感覺神經(jīng)元中，也檢測(cè)到TLR2的低水平表達(dá)。

TLR2主要通過在傷害感受信號(hào)通路中誘發(fā)神經(jīng)炎癥從而參與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。與正常小鼠相比，外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛和熱痛覺過敏以及伴隨的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和脊髓炎癥基因的表達(dá)，在TLR2基因缺陷小鼠中被抑制[23]。外周神經(jīng)損傷后，在受損部位或DRGs出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，且TLR2的表達(dá)上調(diào)，可能參與外周神經(jīng)炎癥反應(yīng)，例如TLR2介導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1，也稱為CCL2）表達(dá)的上調(diào)[24]。在臨床研究中，與無痛病人相比，患有慢性疼痛的病人分離的外周血單核細(xì)胞對(duì)TLR2、TLR4和TLR7激動(dòng)劑的反應(yīng)有所增強(qiáng)[25]。近來，蛋白聚糖(aggrecan)的32個(gè)氨基酸殘基的片段能直接激活背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元產(chǎn)生MCP-1，參與骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的發(fā)病過程[26]。這個(gè)結(jié)果提示，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上表達(dá)的TLR2也參與外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥過程（見圖2）。

圖1 哺乳動(dòng)物免疫細(xì)胞中經(jīng)典的TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖

2.TLR3和疼痛

TLR3識(shí)別雙鏈RNA并通過TRIF途徑啟動(dòng)信號(hào)，導(dǎo)致通過IRF3釋放I型干擾素和通過NF-κB釋放炎性細(xì)胞因子。關(guān)于TLR3與疼痛機(jī)制的研究相對(duì)較少。有研究表明，脊髓中TLR3的表達(dá)隨著神經(jīng)損傷后的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化或施加TLR3激動(dòng)劑而表達(dá)升高[27]。通過鞘內(nèi)注射反義寡核苷酸選擇性敲低TLR3表達(dá)，能夠減輕慢性胰腺炎后的機(jī)械性異常性疼痛[28]。TLR3基因缺陷小鼠也顯示神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的異常性疼痛的緩解。然而，由TLR3所識(shí)別的內(nèi)源性DAMPs，目前仍不清楚。

3.TLR4與疼痛

越來越多的證據(jù)表明，TLR4可能是促進(jìn)與慢性疼痛發(fā)病機(jī)制相關(guān)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵受體之一[29]。先前發(fā)現(xiàn)，TLR4廣泛表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和外周初級(jí)感覺神經(jīng)元上。就神經(jīng)元表達(dá)的TLR4而言，其主要在DRG和TG中的初級(jí)感覺神經(jīng)元表達(dá)，可參與初級(jí)感覺神經(jīng)元的激活或敏化，并直接促成疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的發(fā)生。TLR4在辣椒素敏感的小直徑神經(jīng)元上表達(dá)，與瞬時(shí)受體電位香草酸1 (TRPV1)和ATP門控嘌呤能受體P2X3共表達(dá)[30]。TLR4激動(dòng)劑脂多糖(LPS)能夠增強(qiáng)TRPV1+的感覺神經(jīng)元的放電頻率[30]，因此通過TLR4依賴性機(jī)制直接影響初級(jí)感覺神經(jīng)元的超興奮性。有實(shí)驗(yàn)表明，初級(jí)感覺神經(jīng)元的TRPA1也可能是LPS作用的另一個(gè)分子靶點(diǎn)[31]。由DRG的初級(jí)感覺神經(jīng)元表達(dá)的神經(jīng)元TLR4也通過使表達(dá)TRPV1的神經(jīng)元敏感增強(qiáng)而參與紫杉醇誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變及疼痛（見圖2）[32]。

免疫細(xì)胞中TLR4的激活可以導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，間接增強(qiáng)初級(jí)感覺神經(jīng)元的興奮性[29]。外周神經(jīng)損傷或炎性后，脊髓中的TLR4的表達(dá)增加[33]。鞘內(nèi)注射幾種結(jié)構(gòu)不同的TLR4拮抗劑LPS-RS（來自Rhodobacter sphaeroides的LPS）、(+)- 納洛酮和(+)-納曲酮（它們不結(jié)合于阿片受體），能夠抑制神經(jīng)損傷引起的機(jī)械疼痛超敏反應(yīng)[21]。鞘內(nèi)注射針對(duì)TLR4的siRNA或反義寡核苷酸以敲低TLR4的表達(dá)，可以減弱由外周神經(jīng)損傷、骨癌和脊髓損傷誘導(dǎo)的痛覺超敏反應(yīng)[21]。有趣的是，鞘內(nèi)注射TLR4激動(dòng)劑LPS在雄性小鼠中產(chǎn)生疼痛，而不是雌性小鼠中，表明TLR4參與神經(jīng)性疼痛存在性別差異[34]。TLR4基因缺陷小鼠表現(xiàn)出由外周神經(jīng)損傷、關(guān)節(jié)炎或自身免疫性神經(jīng)病引起的痛覺超敏反應(yīng)的顯著降低[29]。有證據(jù)表明，神經(jīng)膠質(zhì)表達(dá)TLR4有助于嗎啡誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥進(jìn)而參與嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生[35]。嗎啡與MD-2的疏水核心結(jié)合（類似于LPS的脂質(zhì)A的部分）并誘導(dǎo)TLR4寡聚化，導(dǎo)致NFκB介導(dǎo)的促炎性介質(zhì)如IL-1β、TNF和一氧化氮的釋放[36]。阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)意味著阿片類藥物暴露后導(dǎo)致機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性增加。其中也涉及到小膠質(zhì)細(xì)胞中的TLR4及其下游信號(hào)NLRP3炎性小體的參與[37]?；熕幬镎T導(dǎo)的外周神經(jīng)病變(CIPN)及疼痛是與化療藥物（如紫杉醇）的細(xì)胞毒性作用相關(guān)的嚴(yán)重不良后果，其特征是神經(jīng)性疼痛可在化療藥物停止治療后持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。研究表明，紫杉醇與MD2結(jié)合并誘導(dǎo)TLR4寡聚化，導(dǎo)致促炎反應(yīng)[32]。因此，盡管需要更好地了解哪些條件對(duì)藥理學(xué)靶向TLR4的反應(yīng)最佳，但是TLR4受體拮抗劑可能有益于多種慢性疼痛疾病，包括神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、OIH和CIPN。

圖2 哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中非經(jīng)典的TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖

TLR4識(shí)別的內(nèi)源性DAMPs可能是TLR4介導(dǎo)的疼痛的罪魁禍?zhǔn)祝M管尚不清楚哪個(gè)DAMPs在此過程中是必需的。涉及哪些DAMPs可能取決于組織器官的不同。TLR4識(shí)別的幾種可能的內(nèi)源性DAMPs包括HSP60、HSP90、分泌到細(xì)胞外的HMGB1、生腱蛋白-C（屬于細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白）和半乳糖凝集素-3等[29]。有趣的是，最近的報(bào)道表明腸道微生物群也可能是TLRs配體的體內(nèi)重要來源。早期研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏腸道微生物群的無菌小鼠中，由炎性疼痛引起的機(jī)械疼痛超敏反應(yīng)減少[38]。最近，在清除腸道微生物群后，化療藥物奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺過敏顯著性降低，并且這些作用依賴于循環(huán)造血細(xì)胞上表達(dá)的TLR4[39]。近來發(fā)現(xiàn)，腦中內(nèi)皮細(xì)胞上的TLR4識(shí)別腸道中革蘭氏陰性細(xì)菌的LPS并導(dǎo)致腦海綿狀血管畸形，而這種TLR4介導(dǎo)的病理可通過干預(yù)腸道微生物組來預(yù)防[40]。因此，推測(cè)靶向干預(yù)腸道微生物群，也能調(diào)節(jié)TLR信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

4.TLR5與疼痛

細(xì)胞膜TLR5識(shí)別細(xì)菌的鞭毛蛋白(flagellin)，它是革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的結(jié)構(gòu)蛋白。如圖1所示，TLR5的二聚化導(dǎo)致轉(zhuǎn)接分子MyD88依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。近來研究發(fā)現(xiàn)，TLR5在初級(jí)感覺神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。原位雜交和免疫組織化學(xué)分析顯示，TLR5主要表達(dá)在小鼠DRGs的中大型有髓鞘Aβ纖維上，它支配后爪無毛的皮膚并延伸到脊髓背角的深層[41]。TLR5也表達(dá)在人的DRG神經(jīng)元中。L5脊神經(jīng)結(jié)扎導(dǎo)致的機(jī)械痛敏在TLR5基因敲除小鼠中有所減弱。鞭毛蛋白激活神經(jīng)元TLR5后，QX-314（一種膜不可滲透的利多卡因的衍生物）通過未知的一種通道進(jìn)入神經(jīng)元，導(dǎo)致鈉電流的阻斷，這主要發(fā)生在小鼠DRG的大直徑Aβ纖維神經(jīng)元中。鞭毛蛋白和QX-314的共同施加能夠抑制化療、神經(jīng)損傷和糖尿病神經(jīng)病變后的機(jī)械痛覺過敏。結(jié)果表明，TLR5介導(dǎo)的Aβ纖維沉默有望治療神經(jīng)性疼痛。近來的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可能作為TLR5的內(nèi)源性配體候選者[42]。HMGB1在體外引發(fā)TLR5介導(dǎo)的MyD88信號(hào)級(jí)聯(lián)，包括NFκB依賴性炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，例如TNF、IL-8和iNOS[42]。將鞭毛蛋白或HMGB1直接注射到大鼠的后爪中產(chǎn)生急性疼痛，其可被TLR5拮抗劑所抑制。因此，結(jié)果表明TLR5對(duì)細(xì)胞外內(nèi)源性的HMGB1的識(shí)別，可能誘發(fā)痛覺過敏[42]。最近，過表達(dá)miR-150可以抑制TLR5介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，包括大鼠周圍神經(jīng)損傷后的COX-2、白細(xì)胞介素IL-6和TNF-α的表達(dá)，從而大大減輕了神經(jīng)性疼痛[43]?？傊?，TLR5介導(dǎo)的神經(jīng)免疫信號(hào)通過產(chǎn)生促炎介質(zhì)而導(dǎo)致慢性疼痛。另一方面，初級(jí)感覺神經(jīng)元中的神經(jīng)元TLR5的激活也可能參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。

5.TLR7和疼痛

表達(dá)在內(nèi)體上的TLRs通過感知核酸而促進(jìn)先天免疫應(yīng)答。這些內(nèi)體中存在的TLRs被認(rèn)為不同程度的表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、施旺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和初級(jí)感覺神經(jīng)元上。研究表明，培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元上表達(dá)TLR3、TLR7和TLR9，給予它們的特異性激動(dòng)劑可增加TRPV1表達(dá)以及DRG感覺神經(jīng)元的活性，并且能增加前列腺素E2的釋放[44]。提示內(nèi)體TLRs在DRG的初級(jí)感覺神經(jīng)元中功能性表達(dá)。

TLR7識(shí)別單鏈RNA并啟動(dòng)MyD88依賴性途徑，以釋放NF-κB介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子或IRF7介導(dǎo)的I型IFN的轉(zhuǎn)錄（見圖1）。盡管在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中有低水平TLR7的表達(dá)，但是TLR7在DRG初級(jí)感覺神經(jīng)元，特別是表達(dá)TRPV1的神經(jīng)元上有表達(dá)[45]。最近的研究結(jié)果揭示了細(xì)胞外miRNA通過TLR7-TRPA1快速激發(fā)傷害感受神經(jīng)元的新穎作用[46]。值得注意的是，miRNA let-7b與TLR7結(jié)合并激活TRPA誘導(dǎo)DRG神經(jīng)元中快速內(nèi)向電流和動(dòng)作電位。這些電生理效應(yīng)需要Let-7b的GUUGUGU基序[46]。足底內(nèi)注射let-7b引起快速自發(fā)性疼痛，這些反應(yīng)依賴于TLR7和TRPA1的表達(dá)[46]。因此，細(xì)胞外miRNAs可能作為內(nèi)源性DAMPs，通過激活TLR7和TRPA1從而引發(fā)疼痛。

6.TLR8和疼痛

最近的研究發(fā)現(xiàn)，DRG上初級(jí)感覺神經(jīng)元中的TLR8及其內(nèi)源性配體miR-21共同導(dǎo)致小鼠的神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[47]。TLR8主要在中小型IB4+非肽能神經(jīng)元中表達(dá)，并且在小鼠神經(jīng)病理性疼痛的維持期間，TLR8陽(yáng)性神經(jīng)元的百分比有所增加。在Tlr8-/-小鼠中，神經(jīng)損傷引起的機(jī)械痛敏和脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)或紫杉醇(PTX)誘導(dǎo)的熱痛敏顯著降低。在Tlr8-/-小鼠中，SNL后脊髓中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化減少與神經(jīng)病理性疼痛行為的減少相一致。有趣的是，TLR8激動(dòng)劑(VTX-2337)未激活DRG中的NF-κB。在鞘內(nèi)注射VTX-2337后，p-ERK表達(dá)顯著增加，而不是p38和JNK。在野生型(WT)和MyD88-/-小鼠中鞘內(nèi)注射TLR8激動(dòng)劑劑量依賴性地誘導(dǎo)機(jī)械痛敏，表明TLR8激動(dòng)劑誘導(dǎo)的機(jī)械痛敏和ERK活化并不依賴于MyD88。

TLR8可識(shí)別單鏈RNA (ssRNA)和microRNA，并導(dǎo)致免疫細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Zhang等發(fā)現(xiàn)，miR-21的表達(dá)在神經(jīng)病理性疼痛的條件下顯著增加[47]。鞘內(nèi)注射miR-21 可降低WT小鼠（而不是Tlr8-/-小鼠）的縮足閾值以及p-ERK 表達(dá)的增加，誘導(dǎo)DRG中TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2和CXCL1的表達(dá)增加。miR-21顯著增加WT小鼠的DRG神經(jīng)元中的動(dòng)作電位的發(fā)放，但不增加Tlr8-/-小鼠的動(dòng)作電位的發(fā)放。因此，miR-21在DRG中調(diào)節(jié)疼痛、激活ERK、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性的作用需要TLR8的介導(dǎo)（見圖2）。

7.TLR9和疼痛

TLR9定位于內(nèi)體中被DNA與未甲基化的CpG二核苷酸激活，并啟動(dòng)MyD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)以激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和激活I(lǐng)RF7以產(chǎn)生IFNs。通過全身應(yīng)用CpG ODN 2088阻斷TLR9信號(hào)傳導(dǎo)減少炎癥信號(hào)傳導(dǎo)并改善腫瘤誘導(dǎo)的熱痛敏[44]和脊髓損傷誘導(dǎo)的熱痛敏反應(yīng)[48]。并且，TLR9拮抗劑或TLR9基因缺陷小鼠中，紫杉醇誘發(fā)的機(jī)械痛敏減弱[49]。紫杉醇導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到背根神經(jīng)節(jié)(DRG)，并且這種浸潤(rùn)不受TLR9基因缺陷的影響。紫杉醇處理巨噬細(xì)胞和DRG組織使TNF和CXCL1的表達(dá)上調(diào)。足底內(nèi)注射紫杉醇激活的巨噬細(xì)胞引起機(jī)械痛敏。有趣的是，TLR9突變或用TLR9抑制劑僅在雄性動(dòng)物中發(fā)揮作用。最終，TLR9的拮抗劑減少了雌性裸鼠（具有T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷的表型）中紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏?？傊?，小鼠巨噬細(xì)胞中TLR9信號(hào)傳導(dǎo)在化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的發(fā)病中，具有明顯的性別差異[49]。但是，在慢性疼痛下，哪種內(nèi)源性配體激活TLR9途徑參與疼痛，仍不清楚。

8.Toll樣受體的輔助蛋白和疼痛

新的證據(jù)表明，TLR的輔助蛋白和轉(zhuǎn)接分子也參與慢性疼痛的發(fā)病過程。輔助蛋白CD14顯著增強(qiáng)TLR4對(duì)LPS的識(shí)別，并促進(jìn)TLR2-TLR6異二聚體的免疫應(yīng)答。與野生型小鼠相比，CD14基因缺陷小鼠的神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的機(jī)械痛敏和熱痛敏的反應(yīng)顯著降低。在CD14基因缺陷小鼠中，在中樞施用TLR4激動(dòng)劑纖連蛋白、CNS創(chuàng)傷和缺血性中風(fēng)后，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和單核細(xì)胞的募集有所減弱[21]。因此，CD14介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)可能參與TLRs對(duì)DAMP的識(shí)別以及組織損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

轉(zhuǎn)接分子MyD88是幾乎所有TLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)所必需的（除TLR3外），也參與慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制。外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)傷害性途徑中的MyD88表達(dá)，包括DRG和脊髓中磷酸化的NFκB，磷酸化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和IL-1水平升高[50]。鞘內(nèi)注射MyD88同源二聚化抑制肽能夠減弱機(jī)械痛敏和熱痛敏。盡管在表達(dá)Nav1.8的初級(jí)感覺神經(jīng)元中條件性敲除Myd88的小鼠中，基礎(chǔ)痛閾和急性炎性疼痛未受影響，但在這些小鼠的慢性神經(jīng)病和炎性疼痛顯著減弱[50]。

雖然其他TLRs在慢性疼痛中的作用仍然未知，但我們推測(cè)，在多種病理?xiàng)l件下，不同的TLR的激活可能導(dǎo)致不同的持續(xù)性疼痛狀態(tài)?？傊?，越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元和非神經(jīng)細(xì)胞中的TLRs及其相關(guān)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)參與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。靶向TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有可能成為緩解慢性疼痛的新策略。

五、Toll樣受體和癢覺

新的研究表明，TLRs對(duì)于瘙癢的發(fā)生發(fā)展也是至關(guān)重要的。TLRs激活產(chǎn)生疼痛或瘙癢，可能取決于入侵的外源性PAMPs和內(nèi)源性DAMPs的性質(zhì)。

1.TLR3和癢覺

研究發(fā)現(xiàn)，TLR3可能是介導(dǎo)小鼠慢性瘙癢的突觸傳遞和中樞敏化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[51]。TLR3表達(dá)在TRPV1+以及GRP+的DRG的小直徑初級(jí)感覺神經(jīng)元中，而且還被轉(zhuǎn)運(yùn)至投射到脊髓背角的中樞軸突末端。TLR3激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)DRG神經(jīng)元產(chǎn)生內(nèi)向電流和動(dòng)作電位。TLR3激動(dòng)劑在WT小鼠中引發(fā)抓撓，但不引起TLR3基因敲除小鼠的抓撓行為。此外，脊髓背角II層神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞和脊髓的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)現(xiàn)象在TLR3基因敲除小鼠中受損[51]。此外，在TLR3基因敲除小鼠中，組胺依賴性和非依賴性急性瘙癢和皮膚干燥誘發(fā)的慢性瘙癢顯著降低。因此，TLR3可通過增加外周初級(jí)感覺神經(jīng)元的興奮性和增強(qiáng)脊髓中的脊髓突觸傳遞來調(diào)節(jié)瘙癢的中樞敏化過程。但參與瘙癢的TLR3的內(nèi)源性配體尚不清楚。

2.TLR4和癢覺

越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元和非神經(jīng)元中TLR4對(duì)急性和慢性瘙癢也有重要作用。盡管TLR4表達(dá)在TRPV1+的DRG感覺神經(jīng)元上，但DRG神經(jīng)元中LPS對(duì)TLR4的激活不會(huì)引發(fā)內(nèi)向電流和動(dòng)作電位[52]。皮內(nèi)注射TLR4激動(dòng)劑LPS也不能誘導(dǎo)小鼠的急性瘙癢。在TLR4基因敲除小鼠中，組胺誘導(dǎo)的急性瘙癢減少，并且組胺誘導(dǎo)的感覺神經(jīng)元中的細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)和內(nèi)向電流在TLR4基因缺陷的小鼠也顯著減少[53]。在TLR4基因缺陷的DRG神經(jīng)元中，組胺的敏感性降低可能是由于TRPV1活性降低所致[53]。因此，初級(jí)感覺神經(jīng)元表達(dá)的TLR4通過增強(qiáng)TRPV1活性可增強(qiáng)組胺誘導(dǎo)的瘙癢信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但它不足以誘導(dǎo)急性瘙癢。

近來的研究發(fā)現(xiàn)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的TLR4被認(rèn)為在慢性瘙癢中起關(guān)鍵作用，但不參與急性瘙癢[52]。干皮病、接觸性皮炎和過敏性接觸性皮炎相關(guān)的慢性瘙癢，在TLR4基因敲除小鼠顯著減少[52]。鞘內(nèi)注射TLR4拮抗劑LPS-RS不影響急性瘙癢，但抑制干皮病誘導(dǎo)的慢性瘙癢。干皮病能使TLR4的表達(dá)持續(xù)上調(diào)，并且能誘導(dǎo)脊髓背角中表達(dá)GFAP的星形膠質(zhì)細(xì)胞中TLR4的表達(dá)增加。有趣的是，慢性瘙癢引起的抓撓在脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞增生中起著重要作用[52]。另一項(xiàng)研究表明，由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)信號(hào)傳導(dǎo)可以介導(dǎo)慢性瘙癢誘導(dǎo)的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖[54,55]。Lipocalin-2 (LCN2)同時(shí)被鑒定為星形膠質(zhì)細(xì)胞STAT3依賴性的免疫因子，對(duì)慢性瘙癢的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[55]。這些發(fā)現(xiàn)表明，由TLR4和STAT3信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，對(duì)于慢性瘙癢的發(fā)展起關(guān)鍵作用。

最近的研究表明，抗菌肽人源β-防御素2 (hBD2)在銀屑病病人中的表達(dá)大幅增加[56]。在小鼠中，hBD2誘導(dǎo)了瘙癢反應(yīng)，并且與野生型小鼠相比，hBD2在TLR4敲除小鼠中誘導(dǎo)的瘙癢顯著減少[56]。此外，皮膚的免疫細(xì)胞（而非DRG神經(jīng)元表達(dá)的）TLR4介導(dǎo)小鼠中hBD2誘導(dǎo)的瘙癢[56]。因此，該結(jié)果表明，皮膚細(xì)胞表達(dá)的TLR4（可能是巨噬細(xì)胞），可能在慢性瘙癢中起關(guān)鍵作用。

3.TLR7和癢覺

TLR7被證明由DRG初級(jí)感覺神經(jīng)元表達(dá)，其與TRPV1、胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide, GRP)、TRPA1和 MrgprA3共表達(dá)[45]。皮內(nèi)注射TLR7的配體咪喹莫特或洛索立賓，劑量依賴性誘導(dǎo)小鼠抓撓行為。在急性分離的小鼠DRG神經(jīng)元中，TLR7配體咪喹莫特和洛索立賓引發(fā)快速內(nèi)向電流和動(dòng)作電位，表明TLR7配體可直接激活DRG神經(jīng)元。與野生型小鼠相比，TLR7基因敲除小鼠表現(xiàn)出正常的熱和機(jī)械疼痛，并且炎癥和神經(jīng)性疼痛的行為也未改變[45]。值得注意的是，TLR7基因敲除小鼠顯示出對(duì)組胺非依賴性瘙癢的顯著減少，包括氯喹、內(nèi)皮素-1和SLIGRL-NH2等。因此，TLR7對(duì)于組胺依賴性瘙癢是必需的，但對(duì)于急性疼痛的發(fā)生可能并不必要。

值得注意的是，動(dòng)物行為、膜片鉗記錄和鈣成像的研究揭示了令人驚訝的結(jié)果，咪喹莫特誘導(dǎo)的DRG神經(jīng)元的活化與TLR7無關(guān)[57]。最近的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特是一種直接的但較弱的TRPA1激動(dòng)劑，可激活一部分表達(dá)TRPA1的神經(jīng)元，TRPA1是咪喹莫特誘導(dǎo)的DRG神經(jīng)元激活所必需的，也是咪喹莫特誘導(dǎo)瘙癢行為的原因[58]，這些數(shù)據(jù)表明，初級(jí)感覺神經(jīng)元表達(dá)的TLR7可能并不是咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠瘙癢所必需的。最近發(fā)現(xiàn)，分泌的細(xì)胞外miRNA (let-7b)作為一種新的疼痛介質(zhì)，可通過激活傷害感受神經(jīng)元中的TLR7和TRPA1起作用[46]。鑒于疼痛刺激可以在慢性瘙癢條件下轉(zhuǎn)變?yōu)轲W，miRNA let-7b也可能作為TLR7的新型內(nèi)源性配體參與慢性瘙癢?？傊?，病理?xiàng)l件下釋放的內(nèi)源性配體可能通過激活神經(jīng)元或非神經(jīng)元TLR7受體，進(jìn)而參與瘙癢信號(hào)的產(chǎn)生。

六、結(jié)論及臨床意義

盡管大量的結(jié)果表明，神經(jīng)元和非神經(jīng)元中TLRs介導(dǎo)疼痛和瘙癢信號(hào)的產(chǎn)生，提示TLRs可能代表一種緩解慢性疼痛和慢性瘙癢的新型治療靶點(diǎn)。但是，我們?nèi)孕枰紤]以下幾個(gè)關(guān)鍵問題。首先，大多數(shù)研究使用的是全身性TLRs基因敲除的動(dòng)物，導(dǎo)致TLRs在所有細(xì)胞類型中缺乏，因此很難將行為學(xué)表型歸因于特定細(xì)胞類型，例如免疫細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)元。不同類型的細(xì)胞中TLRs在疼痛和瘙癢中的確切作用，需要應(yīng)用條件性TLR基因敲除動(dòng)物。其次，相同的TLR在不同類型的細(xì)胞上具有不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。例如，神經(jīng)元TLRs的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與非神經(jīng)元TLR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就明顯不同。再次，鑒于TLRs廣泛表達(dá)并且具有正常生理功能，包括啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答發(fā)應(yīng)，故TLRs拮抗劑可能會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。選擇性靶向TLRs可能比廣泛抑制更具有優(yōu)勢(shì)，以避免一些潛在的不良反應(yīng)。最后，在組織或神經(jīng)損傷或皮膚損傷后釋放的TLRs的內(nèi)源性配體是什么？這些內(nèi)源性TLR配體在不同的病理性疼痛和瘙癢癥狀下，作用于神經(jīng)元或非神經(jīng)元細(xì)胞的具體機(jī)制是什么？TLRs識(shí)別內(nèi)源性配體的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的闡明，最終可通過改進(jìn)的藥物設(shè)計(jì)產(chǎn)生更好的藥物治療效果。

包括炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛在內(nèi)的各種慢性疼痛，影響全世界大約15億人。慢性瘙癢也是與皮膚病、全身性疾病和代謝紊亂相關(guān)的常見臨床問題。慢性疼痛和瘙癢大大降低了人們的生活質(zhì)量，而臨床的治療效果不盡如人意。本文中綜述了Toll樣受體介導(dǎo)疼痛和瘙癢信號(hào)的分子機(jī)制。闡明TLRs介導(dǎo)疼痛和瘙癢信號(hào)的分子機(jī)制，將為治療疼痛和瘙癢提供潛在的治療新靶點(diǎn)。