537000廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院感染性疾病科，廣西玉林

有報(bào)道顯示，全世界3%～5%人口為慢性乙肝病毒(HBV)攜帶者，且存在一定地域性差異[1]。我國是HBV 攜帶者大國(約有7 000 萬人)，患者感染后如任其發(fā)展，將會(huì)發(fā)生慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。研究報(bào)道顯示[2]，53.0%肝細(xì)胞癌患者由于HBV 感染引起，盡管乙肝疫苗已被普及應(yīng)用，能使乙肝發(fā)生率、傳播率獲得大幅度降低，但疫苗對(duì)于部分HBV-DNA載量較高孕婦所生新生兒無明顯效果。目前，臨床上對(duì)于HBV 攜帶者缺乏有效治療方法，且核苷酸類似物在短期內(nèi)無法根除HBV，而長(zhǎng)期使用抗病毒治療易產(chǎn)生耐藥、相關(guān)不良反應(yīng)，導(dǎo)致對(duì)于HBV 攜帶者臨床上是否需要進(jìn)行抗病毒治療存在爭(zhēng)議[3-4]。因此，本文以慢性HBV攜帶者為起點(diǎn)，分析慢性HBV攜帶者抗病毒治療必要性、可行性，并綜述如下。

慢性HBV攜帶者特點(diǎn)

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)于慢性HBV 攜帶者病原學(xué)、病毒免疫學(xué)及組織病理學(xué)有了全新認(rèn)識(shí)，具體如下。

慢性HBV 攜帶者的病原學(xué)特點(diǎn)：慢性HBV 攜帶者是指乙型肝炎表面抗原持續(xù)6 個(gè)月或以上，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為代表，肝功能生化指標(biāo)持續(xù)異常，且患者未見厭油、納差、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀與體征。臨床研究表明，HBV 復(fù)制狀態(tài)能影響慢性HBV 攜帶者預(yù)后，且臨床可分為活躍期與非活躍期兩種[5]。對(duì)于HBV 感染者，病毒顆粒能通過胞飲等作用直接進(jìn)入肝細(xì)胞中，并且在生物酶作用下形成穩(wěn)定雙鏈共價(jià)閉合環(huán)DNA，成為HBV 基因轉(zhuǎn)錄模板；患者接受抗病毒治療時(shí)，血清HBsAg 快速下降表明免疫得到控制，亦說明該方法有效，能實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答。因此，慢性HBV 攜帶者治療過程中可加強(qiáng)血清HBsAg 水平，評(píng)估患者預(yù)后[7]。

慢性HBV 攜帶者病毒免疫學(xué)特點(diǎn)：國內(nèi)學(xué)者研究表明，慢性HBV 攜帶者體內(nèi)HBV 病毒并不會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成直接傷害，但能誘導(dǎo)HLA-1 限制性細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，從而對(duì)肝細(xì)胞表面HBV 抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答[7]。因此，臨床上對(duì)于控制病毒感染更多依賴于保護(hù)性免疫反應(yīng)，必須消除被感染的肝細(xì)胞，臨床多表現(xiàn)為各種急、慢性病毒[8]。同時(shí)，患者感染后病毒在機(jī)體內(nèi)持續(xù)時(shí)間、臨床結(jié)果由病毒因素、宿主免疫狀態(tài)共同決定。成人期感染HBV 后多呈自限性，臨床表現(xiàn)為急性肝炎；而年齡較小者感染HBV 后可能會(huì)發(fā)生免疫耐受，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)致病。國外學(xué)者研究表明，HBV 感染早期階段逃避免疫識(shí)別重要原因是對(duì)于HBV 感染免疫非特異性免疫系統(tǒng)識(shí)別效應(yīng)不佳，且該過程常有多種免疫因子共同參與[9]。

慢性HBV 攜帶者組織病理學(xué)特點(diǎn)：既往谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高慢性乙型肝炎患者是肝臟組織學(xué)研究的主要群體，認(rèn)為明顯病理學(xué)改變不會(huì)出現(xiàn)在慢性HBV攜帶者病情相對(duì)較強(qiáng)或尚未發(fā)病肝臟中。但越來越多研究表明，轉(zhuǎn)氨酶正常并不能說明肝臟無纖維化或炎癥壞死。國外研究表明，對(duì)于慢性HBV 攜帶者組織學(xué)可表現(xiàn)為不同程度的肝細(xì)胞變性、壞死、肝臟纖維化。國外學(xué)者以ALT 正常、未接受治療的慢性HBV 攜帶者肝臟組織進(jìn)行分析[11]，結(jié)果表明，ALT 正常組肝臟炎癥分級(jí)G2～3 患者比例為25.0%，高于ALT 輕度增高組51.0%。國外學(xué)者進(jìn)行一次薈萃分析，研究中對(duì)ALT 正?；颊?30 例進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明，慢性HBV 攜帶者伴有不同程度肝臟纖維化。

慢性HBV攜帶者抗病毒治療必要性

目前，臨床上對(duì)于慢性乙型肝炎治療方法較多，但無論何種方法，均為抑制病毒復(fù)制、減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝臟纖維化，從而達(dá)到延緩、降低并發(fā)癥的目的。因此，加強(qiáng)患者病情評(píng)估能明確病情、判斷預(yù)后。臨床研究表明，肝臟病理學(xué)檢測(cè)是評(píng)估慢性HBV 攜帶者肝臟纖維化、炎癥因子金標(biāo)準(zhǔn)。但該檢測(cè)方法具有較高風(fēng)險(xiǎn)性、創(chuàng)傷性，檢查過程中出血、感染率較高，導(dǎo)致患者耐受性較差[12-13]。國內(nèi)學(xué)者研究表明，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶多數(shù)存在于人體肝細(xì)胞漿內(nèi)，當(dāng)機(jī)體感染病毒后，會(huì)引起肝細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為血清ALT 水平升高，可反應(yīng)肝臟炎癥及治療預(yù)后。國內(nèi)學(xué)者收治成年人處于免疫耐受期慢性HBV 攜帶者57 例，對(duì)患者進(jìn)行肝臟活檢，結(jié)果表明，84.0%患者處于免疫耐受階段[14]。

從慢性HBV 攜帶者自然史、肝臟病理學(xué)上可看出，慢性HBV 攜帶者不是健康病毒攜帶者，且ALT 不能完全確定抗病毒治療適應(yīng)證，其異常程度可反映免疫強(qiáng)度，但無法反映肝纖維化改變情況和肝實(shí)質(zhì)炎癥活動(dòng)。2015年美國肝病協(xié)會(huì)提出：健康成人ALT 男性為30 U/L，女性為19 U/L，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)則可能遺漏部分處于亞臨床肝病患者[15]；ALT、肝臟纖維化、炎癥壞死之間無明顯關(guān)聯(lián)，ALT 升高并不能反應(yīng)肝臟纖維化。由此看出，利用血清ALT 已經(jīng)無法有效評(píng)估患者抗病毒治療效果、標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合患者肝組織學(xué)、HBV-DNA水平等進(jìn)行綜合評(píng)估。2015年根據(jù)我國慢性乙型肝炎防治指南指出：對(duì)于ALT 處于低水平增高者，HBV-DNA定量呈陽性，且年齡＞30歲者應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢，確定存在纖維化后應(yīng)采用抗病毒治療；對(duì)于年齡＞30歲但ALT 持續(xù)正常者，或伴有肝癌、肝硬化家族史者，應(yīng)給予肝活檢或無創(chuàng)檢查，對(duì)于確定肝臟纖維化后應(yīng)給予抗病毒治療[16]。

慢性HBV攜帶者抗病毒治療可行性

HBV 于1966年首次被發(fā)現(xiàn)，且經(jīng)多年發(fā)展，臨床上對(duì)于慢性HBV 攜帶者治療已從單純保肝治療過渡到主動(dòng)抗病毒治療。從干擾素、核苷酸類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等)，廣泛用于慢性HBV 感染患者中[17]。近年來，隨著抗病毒藥物的不斷更新，臨床已經(jīng)證實(shí)積極給予患者抗病毒治療，不僅能幫助患者恢復(fù)HBV 特異性T 細(xì)胞功能，降低HBV-DNA 載量，亦可降低傳染性、疾病進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)肝纖維化與早期肝硬化。因此，臨床上對(duì)于確診慢性HBV 攜帶者應(yīng)選擇合適時(shí)機(jī)，盡早啟動(dòng)抗病毒治療。①核苷酸類似物，國內(nèi)學(xué)者以慢性HBV 攜帶者抗病毒治療有效性、安全性作為對(duì)象，所有患者均給予恩替卡韋進(jìn)行48 周治療，結(jié)果表明，患者完全病毒學(xué)應(yīng)答率為97.9%，同時(shí)患者治療后血清HBeAg 轉(zhuǎn)陰率與血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為8.5%和6.4%。由此看出，ALT 水平或肝功能損害無法決定抗病毒治療效果，且患者治療過程中具有較高安全性。②干擾素是臨床上最為常用抗病毒治療藥物。國外學(xué)者以HBeAg 陽性患者作為對(duì)象，所有患者均給予干擾素治療，治療周期48 周，療程完畢后完成血清學(xué)HBeAg 檢測(cè)，結(jié)果表明，血清學(xué)HBeAg檢測(cè)轉(zhuǎn)換率為18.5%。國內(nèi)學(xué)者針對(duì)ALT低水平乙肝患者給予派羅欣治療，觀察組與試驗(yàn)組均治療48 周，結(jié)果表明，兩組患者治療后復(fù)發(fā)率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③干擾素聯(lián)合核苷酸類似物。研究表明，將核苷酸類似物聯(lián)合干擾素用于慢性HBV 攜帶者中能獲得良好治療效果，且患者治療效果明顯優(yōu)于單一治療。國內(nèi)學(xué)者以免疫耐受期兒童23 名作為對(duì)象，所有患者先給予拉米夫定8 周抑制病毒復(fù)制，然后聯(lián)合拉米夫定和干擾素治療44 周，結(jié)果表明，治療后7 例患者獲得血清學(xué)HBeAg 轉(zhuǎn)換，達(dá)到病毒控制效果。國內(nèi)學(xué)者研究表明，HBV 攜帶者ALT 升高患者伴有免疫力水平下降，導(dǎo)致患者單一使用干擾素、核苷酸類似物效果不佳。因此，治療過程中對(duì)于長(zhǎng)期治療效果不佳者，可適當(dāng)延長(zhǎng)治療周期，必要時(shí)可將多種藥物聯(lián)合使用進(jìn)行干預(yù)，提高免疫學(xué)應(yīng)答率，從而清除機(jī)體內(nèi)的病毒。

綜上所述，我國是慢性HBV 攜帶大國，攜帶人口已超過7 000萬人，發(fā)病后臨床癥狀缺乏典型性，但隨著病情延長(zhǎng)，將會(huì)逐漸演變?yōu)槁愿窝?、肝臟纖維化、肝硬化。目前，臨床上對(duì)于慢性HBV 攜帶者以抗病毒治療為主，能有效改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展，利于患者恢復(fù)。但是，治療前應(yīng)完善有關(guān)檢查，評(píng)估患者身體狀態(tài)，善于根據(jù)患者恢復(fù)情況調(diào)整治療方案，使得患者治療更具科學(xué)性。