【作 者】呂漫，白敦耀，陳孌，羅潔麗

武漢科技大學(xué)附屬武漢市普仁醫(yī)院 臨床試驗(yàn)中心，武漢市，430080

0 引言

體外診斷試劑是在疾病的預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評(píng)價(jià)以及遺傳性疾病的預(yù)測(cè)過(guò)程中，用于對(duì)人體樣本（各種體液、細(xì)胞、組織樣本等）進(jìn)行體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）等[1]。體外診斷試劑根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度高低分為三類(lèi)，其中第一類(lèi)體外診斷試劑免臨床試驗(yàn)，第二類(lèi)和第三類(lèi)體外診斷試劑上市前需要通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性[2]。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是對(duì)擬上市的試劑的安全性、有效性研究及結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的過(guò)程，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果直接決定了該體外診斷試劑是否通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)審批的重要依據(jù)。

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)），鼓勵(lì)我國(guó)藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力；2018年11月22日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的管理越來(lái)越嚴(yán)格。在我國(guó)，體外診斷試劑按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理，相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)存在較多差異[3]。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)（2016年第98號(hào)通告）》附件1的第二部分—體外診斷試劑檢查要點(diǎn)[4]，并結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過(guò)程中質(zhì)控關(guān)鍵部分進(jìn)行探討。

1 試驗(yàn)啟動(dòng)前

臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，申辦者需按照臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的要求遞交申請(qǐng)資料，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要根據(jù)方案要求評(píng)估專(zhuān)業(yè)組是否可以承接該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)評(píng)估是否具備進(jìn)行該項(xiàng)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的儀器設(shè)備和研究方法。同時(shí)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要審核申辦者資質(zhì)，方案設(shè)計(jì)是否科學(xué)合理，臨床試驗(yàn)過(guò)程中所需記錄表格是否設(shè)計(jì)齊全。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前倫理批件需在機(jī)構(gòu)備案，臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前申辦方向省局備案的備案表需在機(jī)構(gòu)備案，臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)需要相關(guān)人員參加并有試驗(yàn)啟動(dòng)的相關(guān)記錄。

2 知情同意

2.1 免知情同意

目前，與藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不同的是，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的知情同意分為兩種，即知情與免知情，具體情況需要根據(jù)方案的要求確定。因大多數(shù)體外診斷試劑試驗(yàn)樣本客觀上無(wú)法獲得受試者知情同意，可以向倫理委員會(huì)提出免除知情同意，需要注意的是申請(qǐng)免除知情同意的時(shí)間必須在試驗(yàn)開(kāi)始前，并獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[5]。

2.2 知情同意需要注意的問(wèn)題

對(duì)于試驗(yàn)樣本的采集需要受試者配合的，一定對(duì)受試者進(jìn)行充分知情后簽署知情同意書(shū)，知情同意書(shū)的版本要與倫理備案的版本一致，進(jìn)行知情同意的研究者需經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓(xùn)。已簽署的知情同意書(shū)數(shù)量應(yīng)與篩選和入選的病例數(shù)一致，知情同意書(shū)簽署的時(shí)間需晚于倫理審查時(shí)間，早于受試者檢驗(yàn)檢查時(shí)間。知情同意書(shū)簽署的內(nèi)容要完整規(guī)范，簽署完畢后受試者要保存復(fù)聯(lián)，若為法定代理人簽署，需要備注法定代理人與受試者的關(guān)系[6]。

3 試驗(yàn)樣本管理[7-9]

3.1 試驗(yàn)樣本選擇

在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，試驗(yàn)樣本的質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查原則要點(diǎn)》要求，臨床試驗(yàn)用樣本在來(lái)源、編號(hào)、保存、使用、留存、銷(xiāo)毀各環(huán)節(jié)留有原始記錄并可溯源。試驗(yàn)樣本的選擇應(yīng)嚴(yán)格按照方案的入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，保證所有試驗(yàn)樣本均要來(lái)源于本中心的樣本，所有樣本的信息均可以在本中心LIS或HIS中溯源到檢驗(yàn)結(jié)果、住院號(hào)/門(mén)診就診卡號(hào)、樣本編號(hào)、科別、開(kāi)單醫(yī)生等信息，可以根據(jù)需要溯源受試者身份證號(hào)、家庭地址和聯(lián)系方式等信息，但建議申請(qǐng)免知情的臨床試驗(yàn)做好受試者信息保護(hù)，使用能溯源到受試者信息的樣本編號(hào)與檢驗(yàn)結(jié)果即可。試驗(yàn)樣本無(wú)特殊要求不可重復(fù)使用。

3.2 試驗(yàn)樣本保存

因體外診斷試劑臨床試驗(yàn)需要的樣本量大，實(shí)際上常常篩選后保存一段時(shí)間后集中試驗(yàn)。如果樣本需要經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的保存時(shí)，需要記錄樣本冷凍或冷藏的起始時(shí)間、使用時(shí)間、保存期間溫度，相關(guān)人員均需簽字確認(rèn)。冷凍或冷藏樣本要在方案要求的保存時(shí)間范圍內(nèi)完成試驗(yàn)，否則樣本作廢。

3.3 試驗(yàn)樣本銷(xiāo)毀

目前，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)用到的樣本在醫(yī)療機(jī)構(gòu)常被當(dāng)作醫(yī)療廢物處理，如血樣、尿液等。我中心醫(yī)療廢物采用集中處理模式，因此在試驗(yàn)樣本銷(xiāo)毀時(shí)，需在醫(yī)療廢物銷(xiāo)毀記錄上記錄臨床試驗(yàn)樣本字樣，并記錄銷(xiāo)毀時(shí)間，交接人簽字確認(rèn)。

4 試劑管理[10-12]

在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，試劑的運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存、回收過(guò)程管理均適合考核試劑、對(duì)比試劑及第三方復(fù)核試劑。

4.1 試劑運(yùn)輸

由于各地溫度差異大，夏季氣溫高，體外診斷試劑對(duì)溫度要求嚴(yán)格，對(duì)體外診斷試劑的運(yùn)輸格外注意。體外診斷試劑如酶免疫類(lèi)試劑盒要求2～8oC冷藏保存，核酸類(lèi)需要-20oC冷凍保存，因此此類(lèi)試劑盒運(yùn)輸要求必須是冷鏈運(yùn)輸。試劑盒在運(yùn)輸時(shí)要嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的溫度要求保存，整個(gè)運(yùn)輸過(guò)程溫度要有記錄且可溯源。

4.2 試劑接收

試劑接收時(shí)試劑管理員要審核試劑的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，且檢測(cè)報(bào)告是具備資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的。試劑的名稱(chēng)、數(shù)量、規(guī)格、批號(hào)、型號(hào)等要與注冊(cè)報(bào)告上一致，與方案要求的一致。試劑接收時(shí)要注意查看運(yùn)輸溫度，運(yùn)輸溫度超標(biāo)時(shí)不可接收。運(yùn)輸過(guò)程的快遞單、溫度記錄單均需保存。試劑管理員在核對(duì)無(wú)誤后在接收單上簽字確認(rèn)，并注明接收時(shí)間。

4.3 試劑保存

考核試劑、對(duì)比試劑與第三方復(fù)核試劑要嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的要求保存。要建立試劑儲(chǔ)存溫度記錄，根據(jù)方案的要求記錄試劑儲(chǔ)存期間的溫度，保證所有溫度記錄可溯源。在實(shí)際操作中，由于個(gè)別對(duì)比試劑和第三方考核試劑對(duì)溫度要求不高，研究者們會(huì)忽略其溫度保存記錄，要提醒研究者注意。建立試劑庫(kù)存記錄，做到每次試驗(yàn)清點(diǎn)庫(kù)存，檢查試劑的效期，保證試驗(yàn)的質(zhì)量。

4.4 試劑回收

試驗(yàn)結(jié)束后，逐一核對(duì)試劑信息，保證接收試劑的數(shù)量等于使用數(shù)量與剩余數(shù)量之和，做好回收記錄。

5 試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理

5.1 預(yù)實(shí)驗(yàn)

與藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不同的是體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，需要進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定試劑可能的預(yù)期用途、適用人群、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)等有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中需要改變關(guān)鍵設(shè)計(jì)的可能性，同時(shí)讓研究者熟悉試驗(yàn)方案，掌握試驗(yàn)用體外診斷試劑及試驗(yàn)儀器的操作方法，最大限度地減少試驗(yàn)誤差[13]。需要注意的是預(yù)實(shí)驗(yàn)要有完整的試驗(yàn)記錄，但試驗(yàn)數(shù)據(jù)不作為最終統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

5.2 試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程

臨床試驗(yàn)過(guò)程必須嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案，發(fā)生方案偏離、方案違背報(bào)倫理備案。方案變更需經(jīng)倫理審核批準(zhǔn)，方案變更后研究者執(zhí)行最新版的方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)方案版本必須一致且嚴(yán)格按照方案入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄要規(guī)范完整。受試者篩選入選表、受試者鑒認(rèn)代碼表信息記錄要齊全并可溯源，試驗(yàn)生成的檢測(cè)報(bào)告和數(shù)據(jù)可溯源。病例報(bào)告表內(nèi)容與原始病歷、檢驗(yàn)記錄一致，病歷報(bào)告表研究者要填寫(xiě)規(guī)范完整。按照入排標(biāo)準(zhǔn)篩選樣本時(shí)若存在時(shí)間邏輯關(guān)系，樣本保存、使用需在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)并有原始記錄，所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)要有操作者、復(fù)核者簽字。

臨床試驗(yàn)其他文件記錄。包括體外診斷試驗(yàn)試劑的管理記錄，試驗(yàn)樣本的管理記錄，儀器使用保養(yǎng)記錄，申辦方監(jiān)察員的監(jiān)察記錄及試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的其他記錄均完整規(guī)范。

5.3 試驗(yàn)結(jié)束

試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行審核核對(duì)，保證所有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確記錄可溯源。臨床試驗(yàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)與鎖庫(kù)數(shù)據(jù)一致，鎖庫(kù)后數(shù)據(jù)修改要有修改說(shuō)明。

6 培訓(xùn)

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中因涉及到考核試劑、對(duì)比試劑、第三方復(fù)核試劑，因此在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，要根據(jù)方案制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)所有研究者進(jìn)行試劑使用培訓(xùn)，同時(shí)對(duì)所有研究者進(jìn)行與體外診斷試劑臨床試驗(yàn)相關(guān)的法律法規(guī)的培訓(xùn)，培訓(xùn)研究者臨床試驗(yàn)意識(shí)，所有培訓(xùn)均應(yīng)有培訓(xùn)記錄。在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，如遇到疑惑或者需要重點(diǎn)討論解決的問(wèn)題，也應(yīng)隨時(shí)進(jìn)行培訓(xùn)并記錄。

7 討論

隨著醫(yī)學(xué)生物醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，體外診斷試劑也不斷在發(fā)展壯大，體外診斷試劑的品種、功能、適用范圍也不斷擴(kuò)展，作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，體外診斷試劑正發(fā)揮著無(wú)可替代的作用。

因體外診斷試劑種類(lèi)繁多，臨床試驗(yàn)樣本需求量大，試驗(yàn)周期短，需要研究人員和申辦者投入更多的精力。在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有的體外診斷試劑的申辦者未進(jìn)行過(guò)注冊(cè)類(lèi)項(xiàng)目的研究，方案設(shè)計(jì)不科學(xué)，在立項(xiàng)或者倫理審核時(shí)常常存在很多問(wèn)題；有的項(xiàng)目申辦者委派的監(jiān)察員未進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)，不熟悉試驗(yàn)方案，抓不住監(jiān)察要點(diǎn)，都對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量產(chǎn)生了很大的隱患。因此臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，進(jìn)行體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，提高研究人員研究意識(shí)、法規(guī)意識(shí)，做好試驗(yàn)前培訓(xùn)指導(dǎo)工作，嚴(yán)格要求，規(guī)范管理，才能保證整個(gè)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過(guò)程科學(xué)規(guī)范，結(jié)果真實(shí)可靠。