費(fèi)舒揚(yáng)，趙 力，孫 琳，張 蓉，李 晶，葛長江（. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 00048；. 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心，北京 00048）

阿司匹林與P2Y12受體拮抗劑的聯(lián)合抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是冠狀動(dòng)脈支架植入后的常規(guī)措施。與裸金屬支架比較，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）可以明顯降低植入支架再狹窄的發(fā)生率，其血栓形成導(dǎo)致的臨床事件備受關(guān)注。為降低DES植入后血栓形成，需要較長時(shí)間使用DAPT[1-3]。長時(shí)間DAPT可能伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，盡管已有多種評估出血風(fēng)險(xiǎn)的方法[4-8]用于篩查高危人群，但是，確定適當(dāng)?shù)腄APT周期仍是平衡預(yù)防血栓形成與避免出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

近幾年，已有多項(xiàng)評價(jià)DES支架植入后DAPT效果的臨床研究發(fā)表，由于受到單項(xiàng)研究樣本量的限制，其結(jié)果可能存在一定的誤差而受到質(zhì)疑。筆者選取短期（3～6個(gè)月）與長期（12個(gè)月以上）DAPT的隨機(jī)對照研究(RCTs)，通過系統(tǒng)回顧及Meta分析，探討DAPT不同治療周期在DES支架植入后的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本文納入自2002年1月至2019年4月公開發(fā)表的DES植入后DAPT短期與長期療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，排除無法獲取全文的文獻(xiàn)，語種規(guī)定為英文及中文。

1.2 納入對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，診斷包括穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、無癥狀心肌缺血；病變均為原位血管、直徑2.25～4.25 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往曾行冠狀動(dòng)脈支架植入，左主干狹窄＞50%，慢性閉塞病變，需要植入2個(gè)支架的分叉病變，嚴(yán)重心功能不全（LVEF＜30%）；血紅蛋白＜10 g/dl，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，血肌酐＞30 mg/L（265.2 μmol/L），嚴(yán)重肝??；3個(gè)月內(nèi)大出血病史，2個(gè)月內(nèi)曾行外科手術(shù)，患者擬于1年內(nèi)行外科手術(shù)治療疾??；對抗血小板藥物、肝素、DES成分及對比劑過敏；預(yù)期壽命小于1年。所有入選病例均簽署知情同意書。按常規(guī)操作行冠狀動(dòng)脈造影及支架植入。

1.3 干預(yù)措施及觀察終點(diǎn)

各項(xiàng)研究入選病例隨機(jī)分為短期DAPT和長期DAPT兩組，短期DAPT使用雙聯(lián)藥物（阿司匹林+氯吡格雷，3～6個(gè)月后單獨(dú)使用阿司匹林）；長期組使用DAPT不少于12個(gè)月。隨訪截至?xí)r間為PCI術(shù)后不少于12個(gè)月。

觀察終點(diǎn)包括：全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成（依據(jù)美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)定義）、靶病變再血管化治療、嚴(yán)重出血（依據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)，bleeding academic research consortium，BARC3-5型出血）、凈不良臨床事件。

1.4 檢索方法

檢索文獻(xiàn)分為計(jì)算機(jī)檢索及人工檢索。計(jì)算機(jī)檢索：以英文關(guān)鍵詞“aspirin，P2Y12 receptor inhibitor，clopidogrel，Plavix，prasugrel，ticagrelor，dual antiplatelet therapy，drug eluting stents，DES，death，mortality，stent thrombosis，stroke，myocardial infarction，randomized controlled trials，clinical randomized trial，double-blind，single-blind”檢 索Medline， PubMed database， Cochrane Central Register of controlled trial，Ovid，EMBASE。中文以關(guān)鍵詞“阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、氯吡格雷、波力維、普拉格雷、替格瑞洛、雙聯(lián)抗血小板治療、藥物洗脫支架、死亡率、支架血栓形成、卒中、心肌梗死、隨機(jī)對照研究、臨床隨機(jī)對照研究、雙盲、單盲”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。人工檢索已納入相關(guān)的參考文獻(xiàn)，google scholar 搜索引擎于互聯(lián)網(wǎng)查找相關(guān)文獻(xiàn)。

1.5 處理資料和評價(jià)質(zhì)量

對納入文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：入選病例標(biāo)準(zhǔn)、排除病例標(biāo)準(zhǔn)、研究對象的基本特征、樣本量、隨機(jī)分組方法、治療藥物及周期，隨訪時(shí)間、臨床終點(diǎn)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)樣本量。排除重復(fù)文獻(xiàn)。所有納入文獻(xiàn)經(jīng)2位作者獨(dú)立審閱及數(shù)據(jù)提取，經(jīng)第3位作者獨(dú)立復(fù)核。

質(zhì)量評價(jià)由2名評價(jià)者依據(jù)Detsky法獨(dú)立交叉進(jìn)行，如存在分歧則討論決定。Detsky法評價(jià)方法：隨機(jī)分組為1分，描述恰當(dāng)隨機(jī)方法2分；盲法1分；準(zhǔn)確描述結(jié)果1分，對結(jié)果恰當(dāng)評價(jià)2分；明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)2分；記錄排除數(shù)量及原因2分；明確干預(yù)措施及對照方法4分；記分超過5分方可納入研究[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)錄入Rev Man5.3軟件中，對各組監(jiān)測指標(biāo)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)同質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)，則認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析；如研究間具有異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為統(tǒng)計(jì)分析量，計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

根據(jù)研究設(shè)計(jì)及檢索策略共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)210篇（來自Pubmed 96篇、Embase 10篇、Cochrane Library 119篇），均為英文文獻(xiàn)；通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，排除重復(fù)性研究、尚無研究結(jié)果及綜述類文獻(xiàn)等188篇，初步篩選獲得文獻(xiàn)22篇；閱讀全文，排除干預(yù)措施及觀察終點(diǎn)指標(biāo)不符10篇，最終納入12項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCTs研究，均為英文文獻(xiàn)[10-21]。納入病例總數(shù)為25 949例，其中短期DAPT為12 946例，長期DAPT為13 003例；12個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí)，納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)分別為12 670和12 715例，隨訪率為97.8%。兩組病例的基本特征（年齡、性別、體重指數(shù)）無明顯差別；伴隨的危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙狀況及腦血管?。┍壤矡o明顯差別。雙聯(lián)抗血小板藥物為阿司匹林81～200 mg/d和氯吡格雷75 mg/d。納入文獻(xiàn)一般情況詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

依據(jù)Detsky法對12項(xiàng)RCTs研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，Detsky評分均大于5分，符合納入Meta分析標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對全因死亡的影響

12項(xiàng)研究中，短期DAPT組全因死亡率為1.47%，長期DAPT組為1.71%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無差異（P=0.82，I2=0%）；兩組間全因死亡率無明顯差別（OR=0.86，95%CI 0.71～1.05，P=0.14）。結(jié)果見圖1。

亞洲人群共計(jì)7項(xiàng)研究[10-11,16-20]。短期DAPT組7 083例，長期DAPT組7 092例；全因死亡率分別為1.02%和1.41%；組間無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），長期DAPT死亡率高于短期組（OR=0.72，95% CI 0.53～0.97，P=0.03），見圖2。

2.3.2 對心源性死亡的影響

12項(xiàng)研究觀察心源性死亡。兩組納入分析的病例分別為10 673和10 712例，死亡率為0.85%和0.91%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無差異（P=0.65，I2=0%）；兩組間全因死亡率無明顯差異（OR=0.94，95% CI 0.70～1.25，P=0.67）。

7項(xiàng)亞洲人群亞組分析。短期DAPT組納入分析7 083例，長期DAPT組7 092例；死亡率分別為0.71%和0.78%；組間無異質(zhì)性（P=0.45，I2=0%），兩組間無明顯差異（P=0.63）。

2.3.3 對心肌梗死的影響

12項(xiàng)兩組隨訪截至?xí)r，心肌梗死發(fā)生率分別為1.40%和1.12%，異質(zhì)性檢驗(yàn)組間無差異（P=0.76，I2=0%）；長期治療組心肌梗死的發(fā)生率低于短期DAPY組（OR=1.27，95% CI 1.02～1.59，P=0.04）。

7項(xiàng)亞洲人群研究結(jié)果；心肌梗死發(fā)生率分別為1.21%和0.84%；組間比較無異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%）；長期DAPT心肌梗死發(fā)生率較低（P=0.02）。

2.3.4 對支架血栓形成的影響

12項(xiàng)兩組支架血栓形成的發(fā)生率分別為0.51%和0.37%，異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.85，I2=0%）；兩組支架內(nèi)血栓形成無明顯差異（OR=1.36，95% CI 0.94～1.98，P=0.11）。

7項(xiàng)亞洲人群亞組分析。兩組發(fā)生率分別為0.54%和0.35%；異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.74，I2=0%），兩組間血栓形成的發(fā)生率無明顯差別（OR=1.52，95% CI 0.92～2.51，P=0.10）。

2.3.5 對靶病變血管重建的影響

6項(xiàng)研究觀察[10,12,16-17,21]記錄靶病變血管重建，兩組比例分別為2.76%和2.29%，統(tǒng)計(jì)顯示組間無異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），兩組靶病變血管重建率無明顯差別（OR=0.121，95%CI 0.94～1.55，P=0.14）。

2.3.6 對卒中的影響

12項(xiàng)研究中，兩組隨訪結(jié)束后各組均記錄65例卒中，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無差異（P=0.81，I2=0%）；兩組卒中發(fā)生率無明顯差異（OR=1.01，95% CI 0.71～1.42，P=0.98）。

7項(xiàng)亞洲人群研究分析，兩組也未見明顯差異（P=0.76）。

2.3.7 凈不良事件比較

5項(xiàng)研究中[10-11,17-18,20]，兩組凈不良臨床事件發(fā)生率分別為5.40%和5.53%，統(tǒng)計(jì)顯示組間無異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），其凈不良臨床事件發(fā)生率無明顯差別（OR=0.98，95% CI 0.83～1.14，P=0.75）。

2.3.8 嚴(yán)重出血的比較

12項(xiàng)研究均記錄嚴(yán)重出血事件，發(fā)生率分別為0.51%和0.73%；統(tǒng)計(jì)顯示組間無異質(zhì)性（P=0.81，I2=0%），長期DAPT組嚴(yán)重出血的發(fā)生率明顯增加（OR=0.69，95% CI 0.50～0.95，P=0.02）。

7項(xiàng)亞洲人群研究分析，兩組嚴(yán)重出血發(fā)生率無明顯差異（P=0.39）。

2.4 發(fā)表偏移及敏感性分析

Meta分析的漏斗圖（圖3）顯示無明顯發(fā)表偏倚。在各項(xiàng)觀察指標(biāo)的Meta分析中，逐一排除某項(xiàng)研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與綜合結(jié)果結(jié)論一致，提示本Meta分析結(jié)果可靠。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量

本研究納入的12項(xiàng)文獻(xiàn)均為RCTs（兩組按1:1比例分配）臨床研究，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)分析無明顯異質(zhì)性，Detsky評分均超過5分，隨訪周期為12個(gè)月至24個(gè)月不等，提示均為高質(zhì)量研究。在12項(xiàng)研究中，2項(xiàng)研究短期DAPT設(shè)定為3個(gè)月[11-12]，其余均為6個(gè)月；1項(xiàng)研究長期DAPT設(shè)定為24個(gè)月[14]，1項(xiàng)研究長期DAPT設(shè)定為18個(gè)月[18]，其余均為12個(gè)月；除此2項(xiàng)研究外，本文臨床終點(diǎn)判定均以12個(gè)月隨訪記錄為準(zhǔn)。

隨訪期間DAPT中，阿司匹林均為81～200 mg/d；12項(xiàng)研究P2Y12受體抑制劑為氯吡格雷75 mg/d，僅一項(xiàng)研究測定阿司匹林和氯吡格雷抵抗[14]，存在抵抗者使用普拉格雷或替格瑞洛，無阿司匹林、氯吡格雷抵抗者納入終點(diǎn)分析。在綜合各項(xiàng)研究所確定的臨床終點(diǎn)基礎(chǔ)上，本文以全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成、靶病變再血管化治療、嚴(yán)重出血和凈不良臨床事件作為療效觀察指標(biāo)，比較兩種治療周期DAPT的療效。

3.2 臨床意義

冠狀動(dòng)脈DES支架植入后DAPT中出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)并存，隨著不同時(shí)期抗血小板治療相關(guān)臨床研究結(jié)果的發(fā)表，抗血小板治療方案也不斷更新，包括治療藥物種類、劑量及治療周期的選擇等。DAPT降低支架血栓形成和減少出血的平衡點(diǎn)為適當(dāng)?shù)闹委熤芷凇Ｄ壳?，DES植入后DAPT的周期尚無明確定論，已發(fā)表的不同周期DAPT臨床研究結(jié)果優(yōu)劣不一。12個(gè)月與30個(gè)月DAPT周期比較，長時(shí)間DAPT的臨床終點(diǎn)并未顯示出明顯的優(yōu)勢[22-24]。比較DAPT12個(gè)月治療后，單獨(dú)使用阿司匹林與繼續(xù)DAPT治療，24個(gè)月隨訪結(jié)果，其心源性死亡、心肌梗死及卒中的發(fā)生率并未減少[25]。超過1年的DAPT出血率增加，其死亡率也隨之增加[23-24]。由于各項(xiàng)研究樣本量有限，確定短期與長期DAPT的臨床療效及安全性需要更多的臨床研究證實(shí)[26-28]。

筆者匯總12項(xiàng)短期與長期DAPT非劣性RCTs研究，共計(jì)納入25 385病例，其中短期DAPT 12 670例，長期DAPT 12 715例。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示兩組全因死亡、心源性死亡、支架血栓形成、卒中、靶病變再血管化及凈不良臨床事件均無明顯差異。短期DAPT組中，雖靶病變血管重建率無明顯區(qū)別，但心肌梗死發(fā)生率比長期DAPT組高，究其原因或許由于非干預(yù)部位血管的血栓事件增加有關(guān)；長期DAPT組嚴(yán)重出血的比例增加，由于入選病例已排除出血高危人群（肝腎功能障礙及近期活動(dòng)性出血疾患），長期DAPT引發(fā)的出血并發(fā)癥應(yīng)引起高度關(guān)注；兩者均未影響全因死亡率及心源性死亡率。提示短期DAPT總體療效不劣于長期DAPT。亞組人群分析結(jié)果顯示除長期DAPT組全因死亡率高于短期組外，出血發(fā)生率兩組無明顯區(qū)別；業(yè)已確定的觀察指標(biāo)無法解釋此現(xiàn)象，推測可能與樣本量偏少產(chǎn)生的偏移或人群的個(gè)體差異有關(guān)，結(jié)果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此研究數(shù)據(jù)可以作為臨床實(shí)際工作的警示，依據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)評估及冠狀動(dòng)脈病變結(jié)果個(gè)體化調(diào)整DAPT周期。對高出血風(fēng)險(xiǎn)者，縮短DAPT時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)；對多支及（或）彌漫性病變者，適當(dāng)延長DAPT時(shí)間，減少心肌梗死的發(fā)生率。

3.3 納入研究及本文的局限性

①急性冠脈綜合征(ACS)與穩(wěn)定性心絞痛自然預(yù)后不盡相同，納入的RCTs研究入選病例對此未作嚴(yán)格限制。②文獻(xiàn)報(bào)道，第二代DES血栓形成及心肌梗死發(fā)生率低于第一代DES[29]，由于原始文獻(xiàn)未能全部描述，筆者對此無法區(qū)別。③鑒于血小板活化的病生理機(jī)制復(fù)雜及檢測方法的差異，監(jiān)測結(jié)果不能完全反映患者對雙聯(lián)抗血小板的療效，多項(xiàng)指南對與血小板功能及基因檢測用于評估抗血小板治療效果的推薦級別均不高[30]，本研究P2Y12抑制劑為氯吡格雷。④由于原文觀察指標(biāo)限定，本文對異常結(jié)果的解釋為推斷性的。⑤不能完全排除潛在的發(fā)表偏倚。

4 結(jié)論

12項(xiàng)短期與長期DAPT的RCTs研究分析結(jié)果顯示：短期DAPT組心肌梗死發(fā)生率高、嚴(yán)重出血發(fā)生率低；短、長期DAPT對全因死亡、心源性死亡、支架血栓形成、靶病變血管重建及凈不良臨床事件無明顯影響。亞洲人群長期DAPT組死亡率高，出血發(fā)生率兩組無差異。