豬肺炎支原體（Mycoplasma hyopneumoniae，Mhp）是豬支原體肺炎（Mycoplasma pneumonia of swine，MPS）的病原，該病是一種慢性呼吸道傳染病，其臨床特征表現(xiàn)為咳嗽，生長發(fā)育遲緩和飼料效率降低。Mhp 經(jīng)常與豬的其他呼吸系統(tǒng)病原相互作用，使其呼吸道相關病情更加復雜和持續(xù)性惡化。MPS被認為在豬呼吸道疾病綜合征（PRDC）中具有重要作用，是起誘導作用之一的病原菌。MPS 分布在全世界幾乎所有養(yǎng)豬國家，對生豬養(yǎng)殖造成了重大經(jīng)濟損失，阻滯了養(yǎng)豬業(yè)的健康發(fā)展。

有關Mhp 致病機制方面仍然存在著重要的知識空白，例如天然免疫因子與Mhp 感染的關系、Mhp易與其他病原體發(fā)生混合感染的原因及持續(xù)性感染的分子基礎等。因此，進一步闡述宿主響應Mhp 感染的天然免疫機制有助于開發(fā)有效的疫苗并進一步控制該病的傳播和流行。

許多因素，如細菌感染、缺血、缺氧、熱休克和蛋白質(zhì)合成增加會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和誘發(fā)適應性未折疊蛋白反應（Unfolded protein response，UPR）。而宿主UPR 一方面作為一種細胞保護性的信號通路，可以直接感受細菌毒素或效應物引起的細胞變化來緩解施加于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理壓力，并恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)；另一方面，UPR 激活后調(diào)用固有免疫信號（促炎反應的激活等）以應對侵入的微生物。顯然，UPR 是宿主免疫反應中抵御病原體的第一道防線，在宿主-病原體相互作用中起著重要作用。如流產(chǎn)布魯氏菌、單核細胞增生李斯特菌和假結(jié)核耶爾森菌等已經(jīng)進化出減輕或利用UPR 來促進其生存的策略。

近期，《Infection and Immunity》發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所辛九慶團隊完成的“Mycoplasma hyopneumoniae inhibits porcine beta-defensin 2 production by blocking the unfolded protein response to facilitate epithelial adhesion and infection”的 研 究 論文。該研究以Mhp 與宿主細胞UPR 之間的相互作用為切入點，探究Mhp 如何積極調(diào)控宿主免疫應答，進一步解析了Mhp 的致病機制。研究結(jié)果顯示Mhp可以抑制豬的原代氣管上皮細胞（PTEC）和豬肺泡巨噬細胞（PAM）UPR 的標志分子GRP78 和CHOP 的表達，甚至能阻斷UPR 激活劑衣霉素（Tunicamycin）對PTEC UPR 的誘導作用，表明Mhp 感染能夠抑制宿主細胞UPR。進一步檢測顯示Mhp 感染能夠減少PERK/eIF2α磷酸化、ATF6 裂解以及XBP1 剪接，證明Mhp 顯著抑制了宿主細胞UPR 3 條信號通路（PERK、ATF6 和IRE1α 信號通路）。值得注意的是，分別利用特異性化學抑制劑模擬了Mhp 對宿主細胞UPR 信號通路的抑制作用之后，利用TaqMan qPCR 和流式細胞術檢測發(fā)現(xiàn)UPR 及其任一條信號通路抑制均能促進Mhp 對宿主細胞的黏附和感染。與之相反，利用Salubrinal 處理PTEC、成功過表達PTEC 的XBP1s 和p50ATF6 蛋 白分別 激 活UPR 的3 條信號通路均會減少Mhp 對宿主細胞的黏附。為了進一步確定其黏附和感染能力增加的分子機制，還開展了其下游相關信號通路的研究。研究結(jié)果顯示UPR 被抑制進而減少了P65 蛋白的磷酸化水平從而干擾了NF-κB 信號傳導，進而發(fā)現(xiàn)豬β防御素2（Porcine beta-defensin 2，PBD-2）的產(chǎn)生依賴于NF-κB 信號通路。PBD-2 是一種重要的上皮細胞分泌的抵抗細菌感染的抗菌肽，尤其在抵抗呼吸道致病菌中具有重要的作用。因此NF-κB 信號通路被干擾引起了PBD-2釋放量的減少，最終導致Mhp黏附水平的增加。

該研究結(jié)果闡述了UPR 在調(diào)節(jié)PBD-2 釋放和Mhp 感染中的重要作用，為Mhp 的分子發(fā)病機制提供了新的觀點，拓寬了對Mhp 感染與宿主抗細菌免疫應答之間相互作用的認知。

評述論文來源：Qiao Pan, Wang Xiu-mei, Liu Tong,et al. Mycoplasma hyopneumoniae inhibits porcine betadefensin 2 production by blocking the unfolded protein response to facilitate epithelial adhesion and infection [J].Infect Immun,2020,88(7).doi:10.1128/IAI.00164-20.