呂倩，周銳志，李穎端，華輝，龐婧，陳靜靜*

我國(guó)是肝病大國(guó)，肝臟腫瘤的發(fā)病率居高不下。肝臟術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭是圍手術(shù)期患者死亡的重要原因[1]。因此，術(shù)前肝功能的準(zhǔn)確評(píng)估能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)肝臟腫瘤患者采取正確的治療方案，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)是肝細(xì)胞特異性磁共振對(duì)比劑，具有肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑與非特異性細(xì)胞外對(duì)比劑的雙重特性[2]。研究顯示，Gd-EOB-DTPA能夠在診斷肝臟病變的同時(shí)評(píng)價(jià)肝功能[3]。本文通過(guò)分析正常肝功能受檢者、不同Child-Pugh分級(jí)患者肝臟相對(duì)強(qiáng)化程度(relative enhancement，RE)以及肝臟-門(mén)靜脈強(qiáng)化程度之比(liver-portal vein enhancement ratio，LPC)的差異，旨在探討Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)磁共振信號(hào)強(qiáng)度用于評(píng)估肝功能的可行性。

1 材料與方法

1.1 患者資料

收集2017年1月至2018年12月于我院就診懷疑肝占位或健康查體并且進(jìn)行肝臟MRI平掃及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描患者129例，其中肝硬化患者97例納入肝硬化組，肝功能正常者32例納入對(duì)照組。肝硬化組按照Child-Pugh分級(jí)分為A組(n=58)、B組(n=25)、C組(n=14)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，10～15分為C級(jí)。肝硬化組：女39例，男58例，平均年齡56歲，肝硬化病因包括：肝炎后肝硬化75例、酒精性肝硬化14例、營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化2例、隱源性肝硬化6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、臨床癥狀及影像學(xué)檢查，臨床診斷為肝硬化；(2)患者臨床資料完整，MRI檢查前后1周內(nèi)完成Child-Pugh評(píng)分所需指標(biāo)(包括血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間、腹水、肝性腦病分級(jí)等)；(3)患者影像學(xué)資料完整、圖像質(zhì)量?jī)?yōu)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI檢查資料不完整或偽影嚴(yán)重；(2)門(mén)靜脈主干和(或)其左右分支顯示不佳；(3)有肝臟或膽道手術(shù)史；(4)肝臟存在彌漫性病變，如腫瘤、囊腫等；(5)膽道梗阻或門(mén)靜脈栓塞。對(duì)照組：女14例，男18例，平均年齡47歲，其中肝血管瘤9例，肝囊腫7例，脂肪肝3例，肝局灶性結(jié)節(jié)性增生8例，肝內(nèi)無(wú)病變5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床及影像資料完整；(2)肝功能及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無(wú)異常；(3)無(wú)肝炎及肝硬化病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI檢查資料不完整或偽影嚴(yán)重；(2)肝炎、肝硬化病史；(3)有肝臟或膽道手術(shù)史；(4)肝臟存在彌漫性病變，如腫瘤、囊腫等。

1.2 儀器與方法

所有患者均使用GE Signa HDx 3.0 T MR掃描儀行肝臟MRI平掃及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描，使用8通道相控陣體部線圈，橫軸位，掃描范圍從膈頂至肝下2 cm。檢查前8～12 h禁食?；颊呷⊙雠P位，身體居中，保證肝臟位于掃描線圈的中心位置，并在腹部放置呼吸門(mén)控感受器。所有患者均進(jìn)行橫軸位屏氣3D快速擾相梯度回波T1WI序列，掃描參數(shù)為：TE 2～20 ms，TR 300～600 ms，反轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚8 mm，層數(shù)24，層間距 0 mm，激勵(lì)次數(shù)2；橫軸位壓脂 T2WI，TE 60～130 ms，TR 2000～8000 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 8 mm，層數(shù) 24，層間距 0 mm；橫軸位擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)(b=0、800 mm2/s)，TE 60～130 ms，TR 1800～6000 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 8 mm，層數(shù) 24，層間距 0 mm。MRI增強(qiáng)掃描采用橫軸位肝臟加速容積采集技術(shù)，層厚5 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm。對(duì)比劑采用Gd-EOBDTPA (德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，商品名為普美顯)，注射劑量按0.025 mmol/kg，注射速率為 1 mL/s，注射后以2 mL/s速率注射20 mL生理鹽水沖洗。分別于注射對(duì)比劑后20、30、60、150 s及15 min掃描得到動(dòng)脈期早期、動(dòng)脈晚期、門(mén)靜脈期、延遲期及肝膽期的圖像。

1.3 圖像分析與處理

將原始圖像傳送至影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富且從事腹部影像診斷工作的放射科醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)測(cè)量與處理，兩名醫(yī)師均不知曉患者肝功能分級(jí)。在平掃及肝膽期橫軸位圖像上分別測(cè)量肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity，SI)及門(mén)靜脈的SI。測(cè)量方法如下：分別在平掃及肝膽期將感興趣區(qū)(region of interest，ROI)分別置于肝左葉、肝右葉及肝尾狀葉，取平均值為SI平掃、SI肝膽期。ROI面積約為1 cm2，盡量避開(kāi)血管、膽管及呼吸或心臟搏動(dòng)所致的運(yùn)動(dòng)偽影區(qū)，同一患者平掃及肝膽期ROI盡量在同一層面。肝膽期在門(mén)靜脈主干或左右分支中心放置ROI，測(cè)得門(mén)靜脈的SI門(mén)靜脈。門(mén)靜脈ROI直徑由醫(yī)師根據(jù)門(mén)靜脈范圍決定，并盡量選取門(mén)靜脈中心以減小測(cè)量誤差。計(jì)算RE=SI肝膽期/SI平掃，LPC=SI肝膽期/SI門(mén)靜脈。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用單因素方差分析比較對(duì)照組及各Child-Pugh分級(jí)組之間RE、LPC的差異，并用LSD法進(jìn)行兩兩比較。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)價(jià)RE及LPC鑒別相鄰肝功能級(jí)別的效能，以及鑒別對(duì)照組+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的效能。

圖1 A、B：男，40歲，對(duì)照組；C、D：男，45歲，Child-Pugh A組；E、F：男，56歲，Child-Pugh B組；G、H：女，65歲，Child-Pugh C組。A、C、E、G為平掃圖像，B、D、F、H為肝膽期圖像Fig. 1 A, B: 40-year-old male, control group; C, D: 45-year-old male, Child-Pugh A group; E, F: 56-year-old male, Child-Pugh B group; G, H: 65-year-old female, Chid-Pugh C group. A, C, E and G are the plain scan, B, D, F and H are hepatobiliary phase.

表1 各組受試者的RE值和LPC值比較(±s)Tab. 1 Comparison of RE and LPC between different groups (±s)

表1 各組受試者的RE值和LPC值比較(±s)Tab. 1 Comparison of RE and LPC between different groups (±s)

組別 RE LPC對(duì)照組(n=32) 2.14±0.31 2.06±0.33肝硬化組Child-Pugh A組(n=58) 1.86±0.30 1.62±0.19 Child-Pugh B組(n=25) 1.44±0.23 1.21±0.17 Child-Pugh C組(n=14) 1.18±0.18 0.93±0.12 F值 52.87 114.93 P值 ＜0.05 ＜0.05

表2 RE和LPC鑒別對(duì)照組和Child-Pugh A組的效能Tab. 2 Efficiency of RE and LPC in differentiating control group and Child-Pugh A group

表3 RE和LPC鑒別Child-Pugh A組和B組的效能Tab. 3 Efficiency of RE and LPC in differentiating Child-Pugh A and B group

表4 RE和LPC鑒別Child-Pugh B組和C組的效能Tab. 4 Efficiency of RE and LPC in differentiating Child-Pugh B and C group

2 結(jié)果

對(duì)照組和不同Child-Pugh分級(jí)組間的性別(χ2=0.124，P＞0.05)和年齡(F=0.839，P＞0.05)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 RE和LPC鑒別對(duì)照組+Child-Pugh A組和Child-Pugh B+C組的效能Tab. 5 Efficiency of RE and LPC in differentiating control group+Child-Pugh A group and Child-Pugh B+C group

2.1 各組之間的RE、LPC

隨著肝功能受損程度的進(jìn)展，肝膽期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度減弱，門(mén)靜脈強(qiáng)化程度增加，即肝臟相對(duì)強(qiáng)化程度逐漸減小，肝臟-門(mén)靜脈強(qiáng)化程度之比逐漸減小(圖1)。單因素方差分析結(jié)果顯示，對(duì)照組、Child-Pugh A、B、C組的RE、LPC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=52.87，P＜0.05；F=114.93，P＜0.05)(見(jiàn)表1)。LSD法進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較，正常組與Child-Pugh A組、正常組與Child-Pugh B組、正常組與Child-Pugh C組、Child-Pugh A組與 Child-Pugh B組、Child-Pugh A組與 Child-Pugh C組、Child-Pugh B組與Child-Pugh C組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 RE、LPC鑒別相鄰肝功能級(jí)別的效能

RE、LPC鑒別對(duì)照組與Child-Pugh A組的曲線下面積分別為0.762、0.892(P＜0.05)，區(qū)別對(duì)照組與Child-Pugh A組的分界值分別為2.05、1.87(見(jiàn)表2)；兩者鑒別Child-Pugh A組與B組的曲線下面積分別為0.880、0.942(P＜0.05)，區(qū)別Child-Pugh A組與B組的分界值分別為1.65、1.42(見(jiàn)表3)；兩者鑒別Child-Pugh B組與C組的曲線下面積分別為0.817、0.920(P＜0.05)，區(qū)別Child-Pugh B組與C組的分界值分別為1.19、1.01(見(jiàn)表4)；兩者鑒別對(duì)照組+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的曲線下面積分別為0.936、0.975(P＜0.05)，區(qū)別對(duì)照組+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的分界值分別為1.65、1.42(見(jiàn)表5)。

3 討論

肝功能的準(zhǔn)確評(píng)估在臨床實(shí)踐中具有重要意義，常用方法是臨床評(píng)分系統(tǒng)，例如Child-Pugh評(píng)分，或定量測(cè)試，例如吲哚箐綠試驗(yàn)，然而上述方法只能對(duì)肝臟整體的功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，無(wú)法進(jìn)行局部肝功能的評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)。MRI檢查比臨床評(píng)價(jià)系統(tǒng)更直觀且全面地獲得器官的解剖信息及肝功能評(píng)價(jià)的定量信息[4]。

Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上添加脂溶性基團(tuán)-乙氧基苯甲基(EOB)，因此它可以被肝細(xì)胞特異性地?cái)z取。經(jīng)靜脈注射釓塞酸二鈉后，約50%的對(duì)比劑通過(guò)EOB親脂基團(tuán)與血漿白蛋白結(jié)合并運(yùn)輸至肝臟，通過(guò)細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1(organic anion transporting polypeptide 1，OATPl)從細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，再通過(guò)細(xì)胞膜上的另一種轉(zhuǎn)運(yùn)分子多藥抵抗蛋白(multidrug resistance protein 2，MRP2)排出至膽管[5-7]，另外50%經(jīng)腎臟隨尿液排出[8]。當(dāng)一種途徑受阻時(shí)，另一種途徑可以代償。動(dòng)物研究表明，肝炎或者肝硬化時(shí)肝細(xì)胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)分子下降和(或)肝細(xì)胞表達(dá)MPR2分子下降[9]，因此，肝功能受損者肝細(xì)胞攝取EOB基團(tuán)的能力下降，從而引起Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度減低[10-13]。同時(shí)，對(duì)比劑通過(guò)腎臟代謝增加，導(dǎo)致對(duì)比劑在血漿中的半衰期延長(zhǎng)，門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度增加[14]。直接測(cè)量信號(hào)強(qiáng)度可評(píng)估肝功能，但是MRI信號(hào)強(qiáng)度是相對(duì)值，容易受掃描參數(shù)等影響[15]，故本研究采用肝臟相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度RE以及肝臟-門(mén)靜脈強(qiáng)化程度之比LPC作為評(píng)價(jià)肝功能的參數(shù)，探討Gd-EOBDTPA增強(qiáng) MRI評(píng)估肝功能的可行性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

de Graaf等[16]通過(guò)計(jì)算注射Gd-EOB-DTPA前后肝實(shí)質(zhì)相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度，首次提出了用Gd-EOB-DTPA評(píng)估肝臟功能甚至是局部肝功能的可能性。Verloh等[13]研究發(fā)現(xiàn)計(jì)算肝臟增強(qiáng)前后信號(hào)差值與Child-Pugh分級(jí)具有顯著相關(guān)性，且隨著Child-Pugh分級(jí)程度的增加該差值逐漸減低。Lee等[11]通過(guò)對(duì)不同肝硬化程度的肝臟強(qiáng)化程度和時(shí)間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝臟強(qiáng)化程度可以反映肝硬化的嚴(yán)重程度。這些研究與本研究結(jié)果具有很好的一致性，即隨著肝功能受損程度的增加，RE呈遞減趨勢(shì)，其原因是肝功能受損者肝細(xì)胞膜上OATP表達(dá)數(shù)量降低或MRP上調(diào)導(dǎo)致肝細(xì)胞攝取Gd-EOB-DTPA能力下降，同時(shí)Gd-EOB-DTPA排泄增加，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)相對(duì)強(qiáng)化程度減低[11]。

Tamada等[17]定性和定量評(píng)價(jià)了肝功能正常者和肝功能受損者膽汁和腎臟排泄的差異，發(fā)現(xiàn)肝功能受損者門(mén)靜脈和腎髓質(zhì)的增強(qiáng)作用高于肝功能正常者。Takatsu等[18]表明肝臟-門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度比可作為肝脾對(duì)比率的替代，用于評(píng)估肝臟強(qiáng)化程度。上述研究與本研究結(jié)果一致，即隨著肝功能損害嚴(yán)重程度的進(jìn)展，肝膽期肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度與門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度比值減低。肝功能受損者，Gd-EOB-DTPA通過(guò)膽汁排泄減少，腎臟作為代償途徑代謝增加，對(duì)比劑在血漿中的半衰期延長(zhǎng)，門(mén)靜脈的信號(hào)強(qiáng)度緩慢下降，門(mén)靜脈在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)呈現(xiàn)高信號(hào)[14]。肝硬化肝細(xì)胞壞死，肝組織纖維化，造成肝內(nèi)供血血管減少或閉塞，肝竇不同程度狹窄，門(mén)靜脈血流阻力及壓力增加，導(dǎo)致門(mén)靜脈血流速度降低。門(mén)靜脈流速越低，肝功能損害越明顯。綜上，肝膽期門(mén)靜脈強(qiáng)化程度與肝功能具有相關(guān)性。

臨床上，肝功能Child-Pugh B或C級(jí)患者是肝臟大部分切除手術(shù)的禁忌證，故本研究在分析RE及LPC鑒別相鄰肝功能級(jí)別效能的同時(shí)，另外分析了RE及LPC鑒別對(duì)照組+ Child-Pugh A組和Child-Pugh B+C組的效能。結(jié)果顯示，RE、LPC鑒別診斷的ROC曲線下面積均＞0.7，敏感度多超過(guò)70%以上，特異度多超過(guò)80%以上，兩者鑒別對(duì)照+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的效能最高。因此，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描 RE、LPC值對(duì)于鑒別肝硬化程度具有較高的診斷價(jià)值，其中對(duì)鑒別中重度肝硬化與肝功能正?；蜉p度肝硬化的效能最高。LPC鑒別肝功能的價(jià)值較RE高，推測(cè)由于門(mén)靜脈處于人體中心，同是信號(hào)獲取的靜磁場(chǎng)和接收線圈的中心，無(wú)偽影等影響，且門(mén)靜脈與血池反射存在很好的一致性[19]，所以LPC值評(píng)價(jià)肝功能效能優(yōu)于RE。

然而，本研究仍然存在一些不足。首先，本研究所有肝硬化患者均未行病理檢查，肝功能的界定均基于Child-Pugh分級(jí)，不能反映組織學(xué)上肝細(xì)胞的受損程度；其次，由于終末期肝病患者行MRI檢查者較少，因此Child-Pugh C級(jí)患者樣本較少，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可能存在偏差。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)磁共振信號(hào)強(qiáng)度有助于評(píng)估肝功能，同時(shí)對(duì)鑒別肝功能受損程度有一定價(jià)值。

利益沖突：無(wú)。