冷 輝，張 琦，孫海波

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110032)

順鉑(Cisplatin，DDP)是目前臨床常用的最有效的廣譜抗癌藥之一，對(duì)腫瘤的放療亦有增敏作用，但其存在不可避免的藥物毒副反應(yīng)。血管紋、毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)是順鉑損害耳蝸的3個(gè)主要靶目標(biāo)[1]，順鉑的耳毒性可造成耳蝸的不可逆損傷，造成藥物性耳聾，因此其臨床應(yīng)用受到很大限制。藥物性耳聾屬于西醫(yī)范疇，據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)記載當(dāng)屬“毒聾”范疇，即外邪(指藥毒)入里損傷耳竅之聽覺功能。順鉑致藥物性耳聾與中醫(yī)“瘀毒傷絡(luò)”的病機(jī)相吻合[2]。本文以“瘀毒傷絡(luò)”病機(jī)觀為指導(dǎo)，以“行氣解毒，活血化瘀”為治則，以“絡(luò)”為契合點(diǎn)初探“毒聾”，為有效防治“毒聾”提供理論基礎(chǔ)與診療依據(jù)。

1 “瘀毒傷絡(luò)”與“毒聾”

1.1 “脈絡(luò)”“絡(luò)脈”均為“絡(luò)”

正常的聽覺功能依賴于精氣由經(jīng)絡(luò)上達(dá)耳竅，因此精氣和經(jīng)絡(luò)兩要素缺一不可?！岸久@”發(fā)病迅速，而精氣虛損是慢性過程，故而“毒聾”發(fā)病關(guān)鍵在于雙耳經(jīng)絡(luò)受損使耳竅失養(yǎng)，在西醫(yī)學(xué)角度則表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡。順鉑致藥物性耳聾以“瘀毒傷絡(luò)”為病機(jī)關(guān)鍵，此處的“絡(luò)”有“脈絡(luò)”與“絡(luò)脈”兩層內(nèi)涵。

耳為宗脈之所聚，十二經(jīng)脈與耳均有直接聯(lián)系，經(jīng)脈循行于耳者有手足少陽、太陽、陽明、手厥陰7條經(jīng)脈，絡(luò)脈入耳者有手足少陰、太陰、陽明、足厥陰、足少陽8條經(jīng)脈[3]。《素問·陰陽應(yīng)家大論篇》載：“腎主耳……在竅為耳”，《靈樞·五閱五使》述：“耳者，腎之官也”，可知腎與耳的關(guān)系非常密切?！夺t(yī)學(xué)心悟》：“足厥陰肝足少陽膽經(jīng)，皆絡(luò)于耳。[4]”從五行學(xué)說來看，肝為腎之子，肝腎精血同源，肝與耳的關(guān)系亦十分緊密。再者，根據(jù)“心寄竅于耳”的理論，心主火，腎主水，心腎相交，耳與心也有關(guān)聯(lián)，心包能替心受邪，“毒聾”之邪首先易侵犯心包經(jīng)。綜上，“毒聾”與肝、膽、心包經(jīng)聯(lián)系最為密切。

西醫(yī)解剖學(xué)與中醫(yī)之“絡(luò)”具有相似性?！夺t(yī)門法律》提出“絡(luò)脈論”，絡(luò)脈包括大絡(luò)、支絡(luò)、細(xì)絡(luò)、孫絡(luò)、毛脈、絡(luò)脈纏絆等[5]。絡(luò)脈有氣絡(luò)與血絡(luò)之別，氣絡(luò)屬狹義呼吸之氣的微細(xì)通道，類似《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“息道”[6]，血絡(luò)類似于血液循環(huán)及微循環(huán)，同時(shí)涵蓋淋巴循環(huán)和毛細(xì)淋巴管的概念[7]，可見“毒聾”傷的是“血絡(luò)”。毛細(xì)胞的作用是把聲信號(hào)轉(zhuǎn)為電信號(hào)傳導(dǎo)至中樞而產(chǎn)生聽覺，毛細(xì)胞的生存有賴于血管紋的功能[8]，血管紋為特殊的復(fù)層上皮組織，內(nèi)部含有毛細(xì)血管，順鉑可使血管紋細(xì)胞凋亡，血管紋恰屬于中醫(yī)“血絡(luò)”范疇。根據(jù)西醫(yī)解剖學(xué)血管紋的供血如下[9]：基底動(dòng)脈→小腦前下動(dòng)脈→內(nèi)聽動(dòng)脈→(進(jìn)入內(nèi)聽道)→耳蝸動(dòng)脈→(進(jìn)入窩軸)→螺旋動(dòng)脈→外輻射小動(dòng)脈→(螺旋管間隔板)→供應(yīng)：血管紋的血管弓和毛細(xì)血管，與中醫(yī)學(xué)“絡(luò)”的概念有異曲同工之妙。

1.2 “瘀滯”“血瘀”皆為“瘀”

“瘀毒”傷“絡(luò)”指的是脈絡(luò)、絡(luò)脈。脈絡(luò)或絡(luò)脈受到“毒邪”侵襲阻礙絡(luò)之氣機(jī)，氣血津液的運(yùn)行依賴于氣機(jī)的運(yùn)行，氣機(jī)運(yùn)行不暢則形成“瘀滯”，氣的瘀滯形成氣郁，津液的瘀滯形成痰，血的瘀滯形成血瘀。邪客絡(luò)脈，絡(luò)脈結(jié)滯，氣郁、血滯、痰凝均為“瘀”，“瘀阻”是絡(luò)病的根本病機(jī)[10]，又有“絡(luò)主血”之說，可見絡(luò)病與血病有著非常密切的關(guān)系。經(jīng)脈以通為要，“瘀”是中醫(yī)病理產(chǎn)物性病因，可瘀阻于經(jīng)脈，使血液失于暢行，耳竅失于濡養(yǎng)則聽覺功能失常。西醫(yī)學(xué)的微循環(huán)障礙、微小血管病變、毛細(xì)血管病變均與絡(luò)病相關(guān)[11]，這與中醫(yī)之“血瘀”“瘀滯”于絡(luò)頗為相似?！坝袣鈩t生，無氣則死”，諸“瘀滯”使氣血受阻，受阻過度則氣散，“氣聚則形成，氣散則形亡”(《醫(yī)門法律》)[12]，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則表現(xiàn)為細(xì)胞的凋亡，與順鉑致藥物性耳聾的機(jī)制相一致。

1.3 “內(nèi)毒”“外毒”皆為“藥毒”

《傷寒雜病論》載：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂也。”毒邪是指凡對(duì)機(jī)體有不利影響的因素，可分為來源于外界的毒如藥毒、疫氣、食毒等，統(tǒng)稱為“外毒”；來源于體內(nèi)的毒如痰、瘀等統(tǒng)稱為“內(nèi)毒”。西醫(yī)的毒性氧自由基、鈣離子超載、凝血及纖溶產(chǎn)物、微小血栓、自身衰老及死亡細(xì)胞等均可屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)毒”范疇[13]。中西醫(yī)對(duì)“外毒”的理解頗為相似，如從順鉑進(jìn)入體內(nèi)導(dǎo)致藥物性耳聾來看，順鉑即為“外毒”。順鉑致藥毒性耳聾的原因有致細(xì)胞內(nèi)氧自由基活動(dòng)增加、抗氧化酶類活性喪失、內(nèi)耳細(xì)胞凋亡、分裂素激活的蛋白激酶等[14]，以上原因均屬“內(nèi)毒”范疇?？梢?，順鉑的耳毒性符合中醫(yī)學(xué)“藥毒”之理論，且此處藥毒包含“內(nèi)毒”“外毒”兩方面。

1.4 “毒”“瘀”“瘀”循環(huán)往復(fù)

前文已敘，“瘀”“毒”是順鉑致藥物性耳聾的病因，前者有“瘀滯”“瘀血”兩層含義，后者有“內(nèi)毒”“外毒”兩層含義，以上因素相互作用傷“絡(luò)”致“毒聾”，此即“毒”“瘀”“瘀”循環(huán)往復(fù)。

“毒”為“瘀”之始：“絡(luò)”因“毒”的侵襲而氣機(jī)阻滯，造成氣血津液的“瘀滯”。因“瘀”致“瘀”：氣、血、津、液的“瘀滯”均能直接或間接導(dǎo)致“瘀”的形成，如血的瘀滯形成血瘀；氣能載血，氣的瘀滯使血液難以運(yùn)行，血液停滯日久則成瘀；津、液的瘀滯形成痰，痰阻經(jīng)絡(luò)、血脈不得暢通，血行不利則血滯成瘀?！岸尽笨苫梆觥保阂颉岸尽敝隆梆觥钡挠^點(diǎn)在醫(yī)籍中論述頗豐，如“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)也”[15]。王清任言：“溫毒在內(nèi)燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”[16]；《重訂廣溫?zé)嵴摗肥觯骸岸净鹗⒍纹錃怵銎溲?。[17]”“瘀”而生“毒”：瘀留局部，日久化毒；瘀血阻滯脈絡(luò)，臟腑失司，日久內(nèi)生為毒。

綜上可概括為由毒致瘀、由瘀致瘀、由瘀致毒、如環(huán)無端、由微及漸形成惡性循環(huán)，為順鉑致藥物性耳聾的根本病因所在。

2 基于“毒聾”病機(jī)定“行氣解毒、化瘀通絡(luò)”治則

前文已敘，“瘀”“毒”為病因，“傷絡(luò)”為病機(jī)，故治則當(dāng)依此確立?！敖j(luò)”作為氣血運(yùn)行的通道，氣血流行通暢無滯是維系人體正常生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，經(jīng)絡(luò)以通為用，故需“通絡(luò)”；“毒”為“瘀”之始，只有“解毒”才能從根本上去除病因；“瘀”因“毒”而致，故“化瘀”不容忽視；“毒”“瘀”排出體外依賴于氣的推動(dòng)作用，故要“行氣”?？v觀上法，筆者確立“行氣解毒、化瘀通絡(luò)”的治則，協(xié)同作用治療順鉑致藥物性耳聾。

3 川芎嗪為治療“毒聾”之要藥

“毒聾”病機(jī)為“瘀毒傷絡(luò)”，治則為“行氣解毒，化瘀通絡(luò)”。川芎歸肝、膽、心包經(jīng)，又是少陽經(jīng)引經(jīng)藥，針對(duì)“瘀毒”所傷之“絡(luò)”。川芎是“血中之氣藥”，具有活血化瘀、行氣解郁的作用，正對(duì)“瘀毒”病因。葉天士認(rèn)為：“理氣逐血, 總之未能講究絡(luò)病工夫”[18]，《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“辛甘發(fā)散為陽”,即利用辛味藥物的宣通行散作用來疏通痹阻不通的絡(luò)脈, 提出“絡(luò)以辛為泄”理論。中醫(yī)認(rèn)為順鉑致藥物性耳聾屬“瘀毒傷絡(luò)”，川芎味辛性溫正合此意。故根據(jù)性味歸經(jīng)及功效，選擇川芎作為治療順鉑致藥物性耳聾的主藥。

川芎嗪是川芎中分離提純出來的一種生物堿單體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪(TMP)，是川芎的主要活性物質(zhì)，具有擴(kuò)張外周血管、清除自由基、抗氧化、增加器官血流量、抗血栓形成等作用，并且被證實(shí)為鈣離子通道阻滯劑[19]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，川芎嗪對(duì)順鉑所致耳毒性有較好的防護(hù)作用[20-22]。有學(xué)者對(duì)川芎嗪干預(yù)順鉑致藥物性耳聾的機(jī)制進(jìn)行研究，主要得出以下結(jié)論：通過抑制細(xì)胞凋亡拮抗順鉑的耳蝸毒性[23-25]；通過抑制Fas、Fas L和caspase-8 mRNA及蛋白的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)其抗凋亡作用[26]；通過阻斷或抑制細(xì)胞凋亡起始階段的外部途徑達(dá)到干預(yù)作用[27]；通過清除自由基，減輕自由基對(duì)耳蝸內(nèi)生物膜的脂質(zhì)過氧化損傷，使耳蝸內(nèi)細(xì)胞膜以及細(xì)胞內(nèi)線粒體膜和溶酶體膜免遭破壞，使毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)代謝功能和形態(tài)基本正常；通過改善血管紋的微循環(huán)狀況，減輕順鉑對(duì)血管紋的損傷使得聽神經(jīng)正常活動(dòng)所需的內(nèi)耳內(nèi)環(huán)境保持相對(duì)恒定；通過抑制信號(hào)通路MAPK-JNK-cJun活化對(duì)抗毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)的凋亡，從而保護(hù)耳蝸聽毛細(xì)胞的形態(tài)及功能[28]；通過減少應(yīng)用順鉑后耳蝸內(nèi)iNOS的表達(dá)，減輕順鉑的耳毒性[29]。

4 結(jié)語

綜上所述，順鉑致藥物性耳聾屬于中醫(yī)“毒聾”范疇，“瘀毒傷絡(luò)”為病機(jī)關(guān)鍵，“行氣解毒，化瘀通絡(luò)”為治則，川芎嗪可用于干預(yù)順鉑致藥物性耳聾，同時(shí)西醫(yī)實(shí)驗(yàn)研究與中醫(yī)理論可相互印證。如有相關(guān)實(shí)驗(yàn)[30-33]研究了順鉑對(duì)豚鼠耳蝸組織的影響，即是將中醫(yī)之“內(nèi)毒”之概念量化為具體物質(zhì)。西醫(yī)解剖學(xué)與中醫(yī)理論可互為解釋，如前文對(duì)“絡(luò)”與血管紋的供血進(jìn)行論述，此為將中醫(yī)之“絡(luò)”的概念量化為具體走向。西醫(yī)治療機(jī)制與中醫(yī)理論可彼此貫通，如前文已對(duì)針對(duì)“毒聾”的“行氣解毒、化瘀通絡(luò)”治則與川芎嗪干預(yù)順鉑致藥物性耳聾的機(jī)制進(jìn)行論述，此為將中醫(yī)之“治”量化為具體的起效過程。