郭遠(yuǎn)林，陳紀(jì)林

與既往指南一致，2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂異常管理指南（以下簡(jiǎn)稱“ESC 新指南”）堅(jiān)持“膽固醇理論”與“低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）定律”，強(qiáng)調(diào)LDL-C為首要干預(yù)靶點(diǎn)，他汀類(lèi)藥物為降低LDL-C、降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)的首選和基石降脂藥，如不能耐受或不能達(dá)標(biāo)則推薦聯(lián)合非他汀類(lèi)降脂藥物。ESC 新指南在危險(xiǎn)分層、LDL-C 目標(biāo)值及治療策略等方面均有較大的更新，我們針對(duì)這些改變的意義、對(duì)我國(guó)血脂管理臨床實(shí)踐是否合適等進(jìn)行述評(píng)，以供我國(guó)心血管領(lǐng)域的同行們參考。

1 ESC 新指南的諸多亮點(diǎn)和大量更新

1.1 ESC 新指南標(biāo)題的變化

與以往各版ESC 血脂指南標(biāo)題泛泛而稱“血脂異常管理指南”不同，ESC 新指南首次在標(biāo)題中直指降低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)是降脂治療的宗旨[這一變更與2013 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）血脂指南對(duì)標(biāo)題的變更相似][1-3]，體現(xiàn)了血脂管理的核心理念。

1.2 ESC 新指南的極高危人群不限定于二級(jí)預(yù)防人群，有別于我國(guó)和美國(guó)[4-6]

ESC 新指南將極高危人群納入了多類(lèi)一級(jí)預(yù)防人群，包括：（1）糖尿病伴靶器官損害或其他心血管危險(xiǎn)因素≥3 和病史長(zhǎng)達(dá)20 年的1 型糖尿病（T1DM）；（2）重度慢性腎臟疾病[估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）]；（3）家族性高膽固醇血癥（FH）伴其他心血管危險(xiǎn)因素；（4）10 年致死性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（SCORE 評(píng)分）≥10%。就未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)而言，這種不受限于一級(jí)或二級(jí)預(yù)防人群、不受限于疾病原因和類(lèi)型的危險(xiǎn)分層理念更為合理。因?yàn)榱餍胁W(xué)數(shù)據(jù)業(yè)已證實(shí)，不同病因的一級(jí)預(yù)防人群其未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)完全可能等同甚至高于二級(jí)預(yù)防人群。

1.3 ESC 新指南體現(xiàn)了對(duì)糖尿病人群的特別關(guān)注

ESC 新指南不僅對(duì)極高危糖尿病患者予以了明確定義，對(duì)處于其他危險(xiǎn)分層的糖尿病患者也給予了更加清晰、合理、細(xì)化和完整的定義。該指南定義高危人群的糖尿病患者不是僅依據(jù)患者年齡，而是依據(jù)病史是否達(dá)10 年或存在其他心血管危險(xiǎn)因素，較之于我國(guó)和美國(guó)僅以年齡≥40 歲為界顯得更為科學(xué)、精準(zhǔn)；同時(shí)，將病史不足10 年且不伴其他心血管危險(xiǎn)因素的年輕糖尿病患者[（T1DM ＜40 歲、2 型糖尿?。═2DM）＜50 歲）]定義為中危人群，使得各類(lèi)糖尿病患者均可直接對(duì)應(yīng)于一定的心血管危險(xiǎn)分層。

1.4 ESC 新指南補(bǔ)充了針對(duì)低、中危人群的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整因素

ESC 新指南推薦對(duì)低、中危人群采用外周動(dòng)脈超聲評(píng)估斑塊負(fù)荷（Ⅱa 類(lèi)推薦），并將冠狀動(dòng)脈鈣化積分＞100（Ⅱb 類(lèi)推薦）、脂蛋白（a）[Lp(a)]＞1 800 mg/L（Ⅱa 類(lèi)推薦）作為風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整因素，以鑒別出隱藏其中的高危人群。

1.5 ESC 新指南對(duì)所有危險(xiǎn)分層人群全面下調(diào)了LDL-C 治療目標(biāo)值

ESC 新指南不僅將更多人群納入高危、極高危人群，而且對(duì)所有危險(xiǎn)分層人群全面下調(diào)了LDL-C 治療目標(biāo)值，是迄今為止LDL-C 目標(biāo)值最低的一部指南，包括低中危人群LDL-C 的目標(biāo)值：首次推薦極高危人群LDL-C ＜1.4 mmol/L 且降幅＞50%、高危人群LDL-C ＜1.8 mmol/L 且降幅＞50%、中危人群LDL-C＜2.6 mmol/L、低危人群LDL-C ＜3.0 mmol/L；首次推薦極高危、高危人群LDL-C 絕對(duì)目標(biāo)值與相對(duì)目標(biāo)值（降幅）需同時(shí)滿足；對(duì)于已經(jīng)接受最大耐受量他汀治療的ASCVD 患者，若2 年內(nèi)發(fā)生≥2 次主要不良心血管事件（MACE），ESC 新指南首次推薦LDL-C 目標(biāo)值＜1.04 mmol/L（Ⅱb 類(lèi)推薦，B 級(jí)證據(jù)）。極高危人群目標(biāo)值進(jìn)一步降低的推薦證據(jù)主要源自幾項(xiàng)他汀聯(lián)合非他汀類(lèi)降脂藥物的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），包括他汀聯(lián)合依折麥布（IMPROVE-IT）、他汀聯(lián)合依洛尤單抗（FOURIER）和他汀聯(lián)合阿利尤單抗（ODESSEY OUTCOMES）研究[7-10]。

1.6 ESC 新指南關(guān)于前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的推薦級(jí)別和治療時(shí)間窗推薦

ESC 新指南將聯(lián)合PCSK9 抑制劑的推薦級(jí)別提高到了I類(lèi)推薦（2018 美國(guó)血脂指南為Ⅱ類(lèi)推薦），且首次針對(duì)啟動(dòng)PCSK9 抑制劑的時(shí)間窗進(jìn)行了推薦：急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者已經(jīng)接受他汀聯(lián)合依折麥布降脂治療，若4～6 周LDL-C 未達(dá)標(biāo)則建議聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療（I類(lèi)推薦，B 級(jí)證據(jù)），并可早在ACS 發(fā)病住院期間啟動(dòng)聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療（Ⅱa 類(lèi)推薦，C 級(jí)證據(jù)）。

1.7 ESC 新指南增加對(duì)血脂殘余風(fēng)險(xiǎn)管理的推薦

ESC 新指南對(duì)非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）的管理均進(jìn)行了相應(yīng)的推薦：non-HDL-C 應(yīng)作為L(zhǎng)DL-C 達(dá)標(biāo)之后的次要靶點(diǎn)；ApoB 無(wú)論用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還是作為治療靶點(diǎn)均可作為L(zhǎng)DL-C 的替代指標(biāo)，尤其對(duì)合并高TG、糖尿病、肥胖、代謝綜合征或極低LDL-C 水平的患者，且ApoB 可能優(yōu)于non-HDL-C（I類(lèi)推薦）；TG 雖然不作為治療靶點(diǎn)，但高危/極高危患者他汀治療后仍存在TG ＞1.7 mmol/L 者推薦聯(lián)合高純度魚(yú)油治療（Ⅱa 類(lèi)推薦，B 級(jí)證據(jù)）。這些推薦充分體現(xiàn)了ESC 新指南對(duì)血脂殘余風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步重視。

1.8 ESC 新指南對(duì)綜合管理更加重視

作為一部血脂管理指南，ESC 新指南首次針對(duì)吸煙、飲食、運(yùn)動(dòng)、體重、血壓和糖化血紅蛋白等非血脂靶點(diǎn)及目標(biāo)值進(jìn)行了具體推薦，強(qiáng)調(diào)了降低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理和防治理念。

2 ESC 新指南對(duì)我國(guó)血脂管理臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義及存在的問(wèn)題

新指南的上述新理念對(duì)我國(guó)血脂管理臨床實(shí)踐具有很好的指導(dǎo)意義。然而，由于多數(shù)證據(jù)不是直接來(lái)源于中國(guó)人群，實(shí)踐中必然存在一些問(wèn)題和顧慮，其中最為關(guān)注的是極高?；颊週DL-C 目標(biāo)值低至1.4 mmol/L對(duì)中國(guó)人的安全性如何。流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示亞洲患者腦卒中類(lèi)型18%～54%為出血性[11-12]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美患者，我國(guó)人群LDL-C 低至一定程度是否會(huì)帶來(lái)出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加？趙冬教授團(tuán)隊(duì)對(duì)我國(guó)大型普通人群隊(duì)列（n=20 954，年齡35～64 歲）進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20 年的隨訪，分析LDL-C 水平與ASCVD、腫瘤性死亡以及出血性腦卒中之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：LDL-C 水平與ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，與腫瘤性死亡不相關(guān)，與出血性腦卒中負(fù)相關(guān)[低LDL-C 水平的切點(diǎn)為1.8 mmol/L（70 mg/dl），HR=1.56]；結(jié)合血壓控制情況進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可能歸因于未控制的高血壓與低水平LDL-C 的交互作用，此時(shí)LDL-C ＜1.8 mmol/L 相關(guān)的出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于LDL-C ≥1.8 mmol/L 相關(guān)的出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR，6.10 vs 3.77），而對(duì)于血壓控制良好和血壓正常人群，LDL-C 水平不影響出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，從隨訪20 年的心腦血管事件類(lèi)型比例看，缺血性ASCVD 事件比出血性腦卒中高出5 倍多，可見(jiàn)低水平LDL-C 仍然是獲益遠(yuǎn)多于風(fēng)險(xiǎn)，降低出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)最關(guān)鍵的問(wèn)題是控制血壓而不是避免LDL-C 過(guò)低[13]。以色列一項(xiàng)大型隊(duì)列研究納入近35 萬(wàn)他汀治療的患者，平均隨訪9.5 年，發(fā)現(xiàn)雖然總膽固醇水平與自發(fā)性顱內(nèi)出血呈負(fù)相關(guān)，但他汀呈劑量依賴性降低自發(fā)性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。韓國(guó)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究納入31萬(wàn)例無(wú)出血性腦卒中史的人群，采用傾向性評(píng)分法對(duì)他汀使用與否進(jìn)行1 ∶1 匹配，每組2 萬(wàn)余例，平均隨訪6.5 年，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)他汀治療降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，且改善缺血性心血管疾病預(yù)后[15]。然而，最近來(lái)自我國(guó)唐山開(kāi)灤研究的近10 萬(wàn)人大型前瞻性隊(duì)列9 年隨訪結(jié)果顯示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)LDL-C ≥1.8 mmol/L 時(shí)這種相關(guān)性則不再存在[16]；美國(guó)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究納入“女性健康研究（WHS）”中具有基線血脂數(shù)據(jù)的近3 萬(wàn)例女性，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)19.3 年的隨訪，結(jié)果也顯示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。低LDL-C 水平與腦出血風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題再度引發(fā)關(guān)注，尤其后一項(xiàng)研究在美國(guó)人群中也發(fā)現(xiàn)低LDL-C 水平增加出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，“LDL-C 低一點(diǎn)更好”已被國(guó)內(nèi)外血脂和心血管領(lǐng)域所一致公認(rèn)，基于多項(xiàng)RCT 研究的獲益證據(jù)，ESC 新指南對(duì)ASCVD 極高危患者給出了迄今最低的LDL-C 目標(biāo)值推薦（1.4 mmol/L）。然而，極低LDL-C的安全性仍存在爭(zhēng)議，尤其是出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于同時(shí)存在出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高危的患者，如高血壓控制不良、不明性質(zhì)腦卒中病史、酗酒未戒、抗栓藥物應(yīng)用不規(guī)范等，將LDL-C 降至1.8 mmol/L 以下仍需權(quán)衡利弊、慎之又慎。我國(guó)高血壓患病率高、控制率差[18]，伴有高血壓的患者強(qiáng)化降脂治療時(shí)更要注意血壓的良好控制，警惕血壓控制不良時(shí)低水平LDL-C 對(duì)出血性腦卒中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突