劉 鑫，湯紅燕，駱志成

蘭州大學第二醫(yī)院皮膚科，蘭州 730000

胰島素抵抗、胰島素信號傳導通路

胰島素抵抗是一種病理狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，胰島素依賴的細胞(如骨骼肌和脂肪細胞)不能對正常循環(huán)水平的胰島素做出適當的反應，由于胰島素在葡萄糖進入細胞中起著關鍵作用，任何胰島素信號轉導的紊亂都與細胞無法吸收葡萄糖而導致高血糖有關[1]。而胰島素與胰島素受體的結合導致受體自身磷酸化和銜接分子(如胰島素受體底物或Shc)的募集，后者又被磷酸化并作為結合位點，使不同信號級聯(lián)的活化激活，包括促分裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途徑。這些途徑不僅調節(jié)葡萄糖、脂質和蛋白質代謝，還可以通過控制增殖、分化和凋亡控制有絲分裂。例如，通過胰島素受體底物(insulin receptor substrates，IRS)-1的抑制性絲氨酸磷酸化下調胰島素信號傳導，從而使細胞對胰島素具有抗性。有趣的是，炎癥介質如細胞因子等可以通過激活IRS激酶誘導胰島素抵抗[2]。近年發(fā)現(xiàn)一些皮膚病與胰島素抵抗相關，本文主要從胰島素抵抗參與皮膚病的發(fā)病機制方面進行闡述。

胰島素抵抗與銀屑病

銀屑病是一種與Th1和Th17細胞因子產生增加有關的炎性疾病，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-17和IL-23等，這些細胞因子也與肥胖、心血管疾病和2型糖尿病等相關[3]。實際上，銀屑病患者常伴有肥胖，且肥胖被認為是銀屑病發(fā)病的風險因素之一[4]，有研究表明70%～80%的肥胖患者會發(fā)生胰島素抵抗[5]。

目前脂肪組織被認為是先天性免疫系統(tǒng)的一部分[6]，皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue，SAT)分泌生物活性蛋白質和肽(脂肪細胞因子)，包括瘦素、脂聯(lián)素、視黃醇結合蛋白(retinol-binding protein，RBP)4、抵抗素和各種促炎細胞因子和趨化因子(單核細胞趨化蛋白1、TNF-α、IL-6、IL-8)等[7]，而脂肪細胞因子在胰島素抵抗和銀屑病的發(fā)病機制中起重要作用[6]。具體地說，SAT功能障礙導致內分泌改變，表現(xiàn)為抗炎、胰島素敏感劑(脂聯(lián)素、羥基脂肪酸、棕櫚油酸酯)減少和RBP4、抵抗素和促炎細胞因子的增加，這些細胞因子對全身胰島素敏感性產生影響[7]。例如，脂聯(lián)素能夠通過與脂聯(lián)素受體結合誘導AMP激活蛋白激酶磷酸化和增加過氧化物酶體增殖激活受體-α表達介導脂肪酸代謝，增加胰島素敏感性[8]。但銀屑病患者中脂聯(lián)素水平降低，這可能導致胰島素抵抗[9]。除脂聯(lián)素外的其他脂肪細胞因子如瘦素、抵抗素等也可能在胰島素抵抗和銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

TNF-α是銀屑病發(fā)病機制主要參與者之一[3]，研究顯示TNF-α與銀屑病嚴重程度之間存在相關性，TNF-α能夠通過作用于脂肪細胞和肌肉細胞誘導胰島素信號傳導缺陷及抑制胰島素受體的酪氨酸激酶活性的方式抑制胰島素信號傳導并抑制脂肪細胞對脂聯(lián)素的分泌，調節(jié)胰島素的敏感性[6]。

有研究表明在小鼠模型中，IL-6干擾肝細胞中的胰島素的信號傳導[10]。IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關，它不僅阻止非氧化性葡萄糖的代謝，還可以抑制升高血漿三酰甘油水平的脂蛋白脂酶[11]。此外，IL-6還可能阻斷細胞因子介導的轉錄因子激活胰島素受體途徑[11]。因此，IL-6被認為是胰島素抵抗發(fā)展的重要分子生物標志物[10-11]。

總之，銀屑病可能與胰島素抵抗密切相關。銀屑病患者發(fā)生胰島素抵抗的風險較高，胰島素可調節(jié)角質形成細胞的增殖和分化之間的平衡[2]，因而在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。兩者的具體機制尚不完全明確，仍需進一步研究。

胰島素抵抗與黑棘皮病

黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)是以皮膚色素沉著、角化過度、天鵝絨樣增生、形成疣狀贅生物為特征的皮膚角化性疾病，好發(fā)于皮膚皺褶部位，以腋窩、頸后、肘窩、腘窩、腹股溝及陰唇多見[12]。AN根據病因分為8種類型：良性、肥胖性、癥狀性、惡性、肢端、單側性、藥物誘導和混合性黑棘皮病[5]。本病的皮膚改變是角質形成細胞和真皮成纖維細胞中生長因子刺激的結果，主要的因素可能是胰島素或刺激表皮細胞增殖的胰島素樣生長因子以及酪氨酸激酶受體(表皮生長因子受體或成纖維細胞生長因子受體)[13]。黑棘皮病最常見于由肥胖、2型糖尿病和多囊卵巢綜合征引起的胰島素抵抗患者[14]，而胰島素抵抗特征在于靶細胞對正常胰島素水平的不適當反應，產生適應性的高胰島素血癥[15]。

在良性AN的情況下，胰島素或胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)被認為是表皮細胞增殖的啟動子。高胰島素血癥以多種方式發(fā)揮作用誘導AN：直接影響和間接影響。胰島素水平升高激活角質形成細胞上的IGF受體，特別是IGF-1受體[16]。有研究表明IGF-1受體的胰島素依賴性活化可促進AN：培養(yǎng)的成纖維細胞和角質形成細胞中發(fā)現(xiàn)IGF受體；胰島素可穿過表皮真皮連接組織，并且在高濃度時刺激成纖維細胞的生長和增殖；肥胖癥中AN的嚴重程度與空腹胰島素濃度呈正相關[17]。因此，胰島素可通過直接激活IGF-1信號傳導途徑促進AN。而間接作用是通過增加循環(huán)中的游離IGF-1水平，有研究表明胰島素血癥的肥胖受試者胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBP)-1和IGFBP-2均降低，增加了游離IGF-1的血漿濃度，促進細胞生長和分化[17]。具體來說，IGF-1的活性受IGFBP的調節(jié)，IGFBP增加IGF-1的半衰期，將IGF遞送至靶組織并調節(jié)有代謝活性的游離IGF-1的水平[17]。在惡性AN中，腫瘤分泌的物質被認為是刺激因素。腫瘤產生的轉化生長因子-α與表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)相似，可能在惡性AN的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。EGF是角質形成細胞體外生長的重要中介因子，EGF受體和EGF在增生性表皮中均有過量表達。EGF需要與IGF-1或高濃度的胰島素相互作用，促進角質形成細胞增殖。而IGF-I受體位于表皮基底層，提示IGF-1和EGF參與表皮生長調控和增生性皮膚病的發(fā)病機制[18]。

胰島素抵抗與痤瘡

痤瘡是毛囊皮脂腺的疾病，主要見于青少年。通常發(fā)生在具有大量脂質分泌的皮膚區(qū)域，臨床上表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結節(jié)和其他各種形式的皮膚病變。目前的研究表明，痤瘡的發(fā)生主要與皮脂分泌、激素水平、細菌感染和炎癥反應等因素有關。此外，它還與血脂、飲食和肥胖程度有關[19]。痤瘡的治療通常需要數月至數年，并且大多數情況下，可能導致瘢痕和相關的負面心理影響。雄激素被認為會增加皮脂腺的大小，促進皮脂分泌并刺激角質形成細胞增殖，從而引起痤瘡。青春期的生理性胰島素抵抗導致高胰島素血癥，從而引起雄激素合成增加，因而高胰島素血癥和高雄激素血癥都會誘發(fā)痤瘡[20-21]。

雖然雄激素信號在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮一定的作用，但IGF-1信號在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮重要作用。有報道稱使用高劑量IGF-1治療的萊倫氏綜合征患者出現(xiàn)高雄激素血癥和痤瘡，然而，未經IGF-1治療的個體未出現(xiàn)痤瘡，這些事實支持IGF-1信號是痤瘡的中心通路[22]。高胰島素血癥可增加IGF-1的水平，而IGF-1誘導的磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(serine protein kinase，Akt)/叉頭盒蛋白O1(forkhead box protein 01，F(xiàn)oxO1)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)C1途徑是痤瘡發(fā)病機制中最重要的信號傳導通路。胰島素和IGF-1刺激PI3K/Akt級聯(lián)，增加了FoxO1的核輸出。FoxO1是痤瘡發(fā)病機制中的核心因子，它不僅通過拮抗固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)的表達而抑制脂肪生成，還通過抑制雄激素受體(androgen receptor，AR)的活化抑制脂肪的生成。此外，F(xiàn)oxO1還誘導5’腺苷-單磷酸激活蛋白激酶通路的活化，這是mTORC1的關鍵負調節(jié)因子。而胰島素和IGF-1通過減弱FoxO1抑制作用促進脂質合成[22]。

雄激素能夠刺激皮脂腺細胞的增殖和分化。雄激素結合AR定位于細胞核后，mTOR的磷酸化增加，mTOR形成mTORC1的催化核心，活化的mTORC1通過促進脂肪形成和減弱分解代謝過程(例如脂解和β-氧化)促進三酰甘油的積累。此外，mTORC1通過激活轉錄因子SREBP1促進脂質合成，在皮脂脂肪生成中起關鍵作用[23-24]。痤瘡還與西方飲食密切相關，促進痤瘡的3個主要食物類別是：高血糖碳水化合物、牛奶和乳制品、飽和脂肪酸。西方飲食引起胰島素/IGF-1、支鏈氨基酸等水平升高激活mTORC1[25]?？偠灾?，痤瘡可能與代謝密切相關。因此，皮膚科醫(yī)生除了治療痤瘡疾病本身，還應向患者宣傳利用合理飲食以改善疾病。

胰島素抵抗與雄激素性脫發(fā)

雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia，AGA)的特征是毛囊的非瘢痕性進行性微型化，患病率隨著年齡的增長而增加。AGA的病因是多因素和多基因的。男性AGA與雄激素相關，在女性AGA中，雄激素的作用仍然不確定。睪酮通過5α-還原酶轉化為有活性的二氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)，DHT與毛囊中的雄激素受體結合，使毛發(fā)生長減少及末端毛發(fā)變細變短[26-27]。

AGA或與胰島素抵抗有關，高胰島素血癥導致局部雄激素產生增多且轉化為DHT增加。此外，胰島素抵抗產生的血管活性物質引起內皮功能障礙，導致血管壁微循環(huán)障礙，毛囊周圍血管收縮和平滑肌細胞增殖，產生微血管功能不全和組織缺氧，促進毛囊的微型化[28]。

綜上，一些皮膚病中代謝性疾病的發(fā)生率升高，其病理生理學基礎在于胰島素抵抗，并且參與了銀屑病、黑棘皮病、痤瘡、雄激素性脫發(fā)等皮膚病的發(fā)病，但其具體機制尚未完全闡明，仍需進一步研究。希望皮膚科醫(yī)生不僅關注皮膚病本身，也應盡早地進行全身代謝性評估，以便為患者提供更好的健康保障。