李 飛，廖玉芳，閆建華

（重慶市黔江中心醫(yī)院，重慶 409099）

藥物熱是患者使用某種或多種藥物直接或間接引起發(fā)熱，待停藥后體溫降至正常的不良反應(yīng)，為常見藥源性疾病[1]，目前尚無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，難確診，易誤診。本研究中，1例顱腦術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染患者使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后出現(xiàn)藥物熱，臨床藥師通過分析其發(fā)生機(jī)制及評估患者病情，調(diào)整了抗感染治療方案，避免了抗菌藥物的升級使用?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，51歲，61 kg，因“右側(cè)丘腦出血破入腦室”入院。入院前2＋h，患者在家中昏倒，呼之不應(yīng)、大小便失禁。既往有高血壓史1年，血壓最高190／117 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），長期服用非洛地平與羅布麻。入院體格檢查示：生命體征平穩(wěn)，但血壓達(dá)184／116 mmHg；淺昏迷，體格檢查不合作，眼球向右凝視，瞳孔正常，對光反射遲鈍；雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕羅音。入院輔助檢查示：頭部CT顯示右側(cè)丘腦出血并破入腦室系統(tǒng)、腦積液；肺部CT顯示左肺下葉感染，雙肺底少許條索影，雙側(cè)胸膜局部增厚；血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)（WBC）12.28×109／L，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）85.4%。入院診斷：右側(cè)丘腦出血破入腦室；高血壓（3級，極高危組）；肺部感染。

2 治療經(jīng)過

患者入院急診行“雙側(cè)腦室外引流術(shù)”，術(shù)后予尼卡地平控制血壓，呋塞米、甘露醇降顱內(nèi)壓及消除腦水腫，奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)腦神經(jīng)，丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，雷貝拉唑抑酸護(hù)胃，頭孢唑肟抗感染。入院第3天，意識漸好轉(zhuǎn)，呈嗜睡狀，能自主咳痰，雙下肺可聞及明顯濕羅音；血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.12×109／L，NEUT% 82.9 %。入院第5天，出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.2℃，呈昏睡狀，精神差，咳嗽咳痰明顯，雙下肺可聞及明顯濕羅音；血常規(guī)示W(wǎng)BC 18.7×109／L，NEUT% 88.3%；腦脊液常規(guī)示W(wǎng)BC 1 215×106／L；腦脊液生化示糖1.85 mmol／L，氯118 mmol／L，蛋白177.28 mg／dL?？紤]繼發(fā)顱內(nèi)感染和肺部感染未得到有效控制，停用頭孢唑肟，改為哌拉西林他唑巴坦3.375 g靜脈滴注（每6 h 1次）加強(qiáng)抗感染。入院第7天，意識好轉(zhuǎn)，仍有咳嗽咳痰，停用甘露醇、呋塞米、雷貝拉唑及丙戊酸鈉，繼續(xù)使用哌拉西林他唑巴坦抗感染。入院第8天，體溫恢復(fù)正常，意識及顱內(nèi)感染癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 13.1×109／L，NEUT% 83.5%；腦脊液常規(guī)示W(wǎng)BC 426×106／L；腦脊液生化示糖2.13 mmol／L，氯121 mmol／L，蛋白87.61 mg／dL；腦脊液培養(yǎng)見肺炎鏈球菌；藥物敏感性試驗(yàn)對青霉素耐藥，對頭孢曲松、頭孢噻肟、左氧氟沙星、莫西沙星、萬古霉素等敏感。入院第11天，再次出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫39.2℃），發(fā)熱出現(xiàn)在靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦0.5 h后，精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽，雙下肺未聞及明顯濕羅音；頭部CT示右側(cè)丘腦出血破入腦室，右側(cè)腦室引流術(shù)后改變，與前片比較，腦室積血基本吸收；胸部CT示雙肺下葉感染，與前片比較，明顯吸收；血常規(guī)示W(wǎng)BC 9.7×109／L，NEUT% 78.1%；腦脊液常規(guī)示W(wǎng)BC 148×106／L；腦脊液生化示糖2.39 mmol／L，氯125 mmol／L，蛋白60.42 mg／dL；血培養(yǎng)、尿常規(guī)、真菌G試驗(yàn)、相關(guān)抗體及腫瘤標(biāo)志物檢查均提示正常。臨床藥師參與會診，考慮為藥物熱，建議停用哌拉西林他唑巴坦，改為口服莫西沙星片400 mg（每日1次）抗感染。入院第12天未再次發(fā)熱，入院第19天，患者血常規(guī)、腦脊液生化常規(guī)無明顯異常，病情好轉(zhuǎn)，出院。

3 討論

3.1 考慮為藥物熱的依據(jù)

患者入院第11天再次出現(xiàn)發(fā)熱，臨床藥師會診，查看患者用藥情況、臨床癥狀，排除顱內(nèi)和肺部感染的加重和擴(kuò)散、二重感染，排除非感染性疾病引起的發(fā)熱，考慮為哌拉西林他唑巴坦引起的藥物熱，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。依據(jù)有以下3點(diǎn)。

第一，患者入院時存在肺部感染和術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染，經(jīng)哌拉西林他唑巴坦抗感染治療7 d后，顱內(nèi)感染癥狀、肺部感染癥狀及體征明顯緩解，血常規(guī)、腦脊液生化與常規(guī)指標(biāo)明顯下降，頭、胸部CT提示吸收明顯，可排除顱內(nèi)感染及肺部感染的擴(kuò)散和加重導(dǎo)致的發(fā)熱；患者血培養(yǎng)及尿常規(guī)陰性，基本可排除繼發(fā)血流感染及泌尿系統(tǒng)感染等導(dǎo)致的發(fā)熱；患者無腹瀉，真菌G試驗(yàn)陰性，可排除二重感染導(dǎo)致的發(fā)熱；同時完善相關(guān)抗體及腫瘤標(biāo)志物檢查，可排除結(jié)締組織疾病及腫瘤等非感染性疾病引起的發(fā)熱。

第二，易致藥物熱的藥物類別較多，包括抗感染藥物、中藥制劑、神經(jīng)系統(tǒng)與血液系統(tǒng)用藥等，抗感染藥物占比較高，其中又以β-內(nèi)酰胺類最高[2-5]。查閱文獻(xiàn)，在β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱中，有1／3～1／2是由哌拉西林及其復(fù)合制劑引起的，而最常見的是哌拉西林他唑巴坦[6-7]。查看患者用藥情況，再次發(fā)熱時僅使用了奧拉西坦和哌拉西林他唑巴坦2種藥物。據(jù)國外報道，奧拉西坦的不良反應(yīng)少見，偶見皮膚瘙癢、惡心、精神興奮、頭暈、頭痛、睡眠紊亂，但癥狀較輕，停藥后可自行恢復(fù)。故考慮藥物熱由哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致。

第三，患者再次發(fā)熱發(fā)生在靜脈使用哌拉西林他唑巴坦0.5 h后，與使用藥物存在時間相關(guān)性。國內(nèi)外大量的文獻(xiàn)報道，哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱與患者性別、年齡無關(guān)，也無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，但與用藥時間、累積天數(shù)（7～14 d）、單位累積用量（1.3～2.7 g／kg）存在一定相關(guān)性，其作用機(jī)制為藥物作為抗原或半抗原進(jìn)入體內(nèi)后，與體內(nèi)載體物質(zhì)（白蛋白、變性DNA或細(xì)菌代謝產(chǎn)物）結(jié)合，形成抗體-抗原循環(huán)免疫復(fù)合物，復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬后，釋放內(nèi)源性熱原，導(dǎo)致發(fā)熱；患者使用哌拉西林他唑巴坦7 d，單位累積用量1.55 g／kg，用藥時間及累積用量與文獻(xiàn)報道一致[8-9]。在原有感染未擴(kuò)散及加重，且未明確新增感染時，該二次發(fā)熱應(yīng)首先考慮藥物熱。

故臨床藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦，1 d后患者體溫恢復(fù)正常，印證前述推斷正確。

3.2 抗感染治療方案的確定

抗感染治療是否繼續(xù)：本例患者非單純的藥物熱，本身合并感染，入院第11天腦脊液生化、常規(guī)仍提示感染，患者仍有咳嗽咳痰癥狀。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》（以下簡稱《原則》），對于肺炎鏈球菌引起的顱內(nèi)感染，應(yīng)在體溫恢復(fù)正常后繼續(xù)用藥10～14 d，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會2013年發(fā)布的《神經(jīng)外科重癥管理專家共識》，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染一般建議使用長療程治療。因此，該患者抗感染治療的療程不足，需繼續(xù)抗感染治療。

藥物調(diào)整：患者的發(fā)熱考慮為哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的藥物熱，首先應(yīng)換用導(dǎo)致藥物熱可能性相對較小的抗菌藥物，同時避免使用在分子結(jié)構(gòu)上有相同或相似的基團(tuán)，防止發(fā)生“抗菌藥物交叉致熱”，可換用不同類型的抗菌藥物。該患者腦脊液培養(yǎng)出的肺炎鏈球菌，是神經(jīng)外科術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染的常見病原菌，符合《原則》；藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示，培養(yǎng)出的肺炎鏈球菌對莫西沙星敏感；該患者入院時存在肺部感染，病原菌可能為社區(qū)獲得性，根據(jù)《原則》，該患者肺部感染可能的病原菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等，莫西沙星抗菌譜可覆蓋可能的病原菌，為指南推薦用藥。綜上考慮，臨床藥師建議換用莫西沙星抗感染治療。

給藥劑量確定：顱內(nèi)感染一般使用抗菌藥物的最大治療劑量，但大劑量的抗菌藥物更易引起不良反應(yīng)。結(jié)合該患者的感染情況，根據(jù)《桑福德抗微生物治療指南》（新譯第46版），莫西沙星穿透能力強(qiáng)，腦脊液／血液濃度比超過50%，在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時單次予莫西沙星400 mg，腦脊液中AUC0→24h＝26.7 mg·h／L[10]，AUC0→24h／最低抑菌濃度（MIC）＝106.8，根據(jù)中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)／藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識》喹諾酮類AUC0→24h／MIC達(dá)30～200，可取得理想療效，提示對腦脊液中的肺炎鏈球菌有良好的抗菌活性。同時，該患者存在肺部感染，莫西沙星在肺內(nèi)上皮細(xì)胞襯液和肺泡巨噬細(xì)胞分布較好，單次予400 mg莫西沙星，痰液的AUC0→24h＝（138.04±78.29）mg·h／L[11]，上皮細(xì)胞襯液和肺泡巨噬細(xì)胞AUC0→24h分別為409.31和4 687.75 mg·h／L[12]，莫西沙星對患者肺部感染可能的病原菌均較敏感，對肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌的MIC分別為0.25，0.25，0.50，0.50，1.00μg／mL，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組《合理應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識》，喹諾酮類藥物對病原菌AUC0→24h／MIC＞100時可取得理想療效。故臨床藥師建議莫西沙星日給藥劑量為400 mg。

給藥方式選擇：患者發(fā)生藥物熱時給藥方式為靜脈滴注，為最易引發(fā)藥物熱的給藥方式（占60%），而抗菌藥物靜脈滴注更易引發(fā)藥物熱[13]。莫西沙星口服后可快速、幾乎完全吸收，絕對生物利用度總計約為91%，患者的顱內(nèi)及肺部感染已得到有效控制，口服給藥可在確保療效的同時降低因給藥方式導(dǎo)致藥物熱的發(fā)生率，故臨床藥師建議口服給予莫西沙星片。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

結(jié)合患者病情，有顱腦手術(shù)史，易誘發(fā)癲癇，因此對該患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，除重點(diǎn)關(guān)注是否再次出現(xiàn)藥物熱外，還應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，同時監(jiān)測電解質(zhì)情況及心電圖，關(guān)注QT間期是否延長，是否出現(xiàn)四肢疼痛，是否出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂，以及監(jiān)測大便，關(guān)注是否出現(xiàn)偽膜性腸炎。

在本病例中，臨床藥師通過評估患者顱內(nèi)和肺部感染控制情況、用藥情況、臨床表現(xiàn)，排除繼發(fā)其他系統(tǒng)感染、二重感染及結(jié)締組織疾病和腫瘤等非感染性疾病引起的發(fā)熱后，考慮為哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的藥物熱，及時停用可疑藥品，根據(jù)藥敏報告及避免發(fā)生“抗菌藥物交叉致熱”的原則，同時結(jié)合抗菌藥物藥代學(xué)／藥效學(xué)特點(diǎn)，重新制訂抗感染治療方案，保證了療效，可使患者受益。