馬勝男 王志鵬 曹 芳

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，山東 濟(jì)南 250014)

美國癌癥協(xié)會(huì)(ACS)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2019年乳腺癌的新發(fā)病例在美國女性十大主要癌癥類型中居首位[1]。中國國家癌癥中心《2018年全國最新癌癥報(bào)告(上)》[2]指出，當(dāng)前中國女性發(fā)病率最高的腫瘤為乳腺癌，其發(fā)病率逐年上升，并呈年輕化趨勢(shì)。中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤心理學(xué)專業(yè)委員會(huì)在《中國腫瘤心理治療指南(2016)》[3]中指出，乳腺癌患者的焦慮、抑郁在心理問題中占主導(dǎo)地位。近年來，隨著生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展及普及，臨床醫(yī)生逐漸意識(shí)到焦慮、抑郁等情緒因素對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后均存在一定影響。

情志伏邪理論是中醫(yī)學(xué)特色理論，頗受歷代醫(yī)家重視，在各種疾病診治過程中發(fā)揮著重要作用。臨床中大多數(shù)乳腺癌患者具有不同程度的情緒問題，對(duì)癌癥的恐懼，巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，治療后身體的變化，給患者帶來很大的心理負(fù)擔(dān)。茲基于情志伏邪理論探究乳腺癌病因病機(jī)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 伏邪與情志伏邪致病理論

1.1 伏邪理論淵源 伏邪為“潛藏在體內(nèi)而不立即發(fā)作的病邪”，屬于中醫(yī)病因?qū)W內(nèi)容。其最早起源于《內(nèi)經(jīng)》，于漢晉時(shí)期初步形成，唐宋時(shí)期進(jìn)一步豐富發(fā)展，明清時(shí)期其理論逐漸成熟、完善。《伏邪新書》首次提出“伏邪”概念，“感六淫而即發(fā)病者，輕者謂之傷，重者謂之中。感六淫而不即病，過后方發(fā)者，總謂之曰伏邪。已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪。有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時(shí)假愈，后仍作者，亦謂之曰伏邪。有已治愈，而未能除盡病根，遺邪內(nèi)伏，后又復(fù)發(fā)，亦謂之曰伏邪”。清代王燕昌在《王氏醫(yī)存》言“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之”?？梢姺耙延赏飧蟹鞍l(fā)展為外感內(nèi)傷皆可伏而發(fā)之的理念。在現(xiàn)代，梁宏[4]認(rèn)為伏邪是一種潛在的致病因素，包括七情所傷、飲食失宜、痰濁、瘀血、內(nèi)毒等，影響疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，同時(shí)也是促使疾病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的本源。張?chǎng)蔚萚5]認(rèn)為，伏邪具有隱匿性、動(dòng)態(tài)時(shí)空、自我積累等特性。人體感受邪氣，若未能及時(shí)祛邪外出，或邪氣隱藏于正虛之所不易祛除，則邪氣積累，潛藏于人體，待時(shí)而發(fā)，待機(jī)而作。

1.2 情志伏邪致病理論

1.2.1 情志伏邪內(nèi)涵 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志是一種特定的情緒體驗(yàn)、情緒表情，以及相應(yīng)的生理和行為變化，內(nèi)外環(huán)境變化是其產(chǎn)生的條件，主要包括怒、喜、憂、思、悲、恐、驚，一般情況下情志不會(huì)產(chǎn)生疾病，只有長期處于不良情緒刺激或突然強(qiáng)烈的情緒刺激超出機(jī)體生理和心理的承受能力，才會(huì)產(chǎn)生疾病[6]。情志伏邪屬內(nèi)傷伏邪范疇，是指機(jī)體長久處于不良情緒刺激中，如持續(xù)的郁悶不舒、焦慮煩躁、思慮過度等，且機(jī)體不能依靠自身調(diào)節(jié)，使其產(chǎn)生的邪氣長久伏于人體，進(jìn)而影響機(jī)體氣機(jī)、陰陽、氣血等，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

1.2.2 情志致病特點(diǎn) 情志致病一方面具有復(fù)雜性，是自然、社會(huì)、心理、生理等多重因素共同作用的結(jié)果[7]；另一方面又具有個(gè)體性，個(gè)體對(duì)外界精神刺激的承受能力和自我調(diào)節(jié)的能力是決定情志是否發(fā)病的重要原因[8]。魏盛等[9]認(rèn)為，情志是否致病，一是取決于先天稟賦是否正常，是否遺傳自父母先天胎毒；二是自身正氣是否充盛。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，五臟的精氣是情志產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。情志在內(nèi)，與五臟相應(yīng)，“肝在志為怒，心在志為喜，脾在志為思，肺在志為憂，腎在志為恐”[10]，不同的情志變化可直接傷及其對(duì)應(yīng)的臟腑，打破機(jī)體的陰陽平衡，導(dǎo)致臟腑氣機(jī)紊亂，進(jìn)而引起精氣血津液代謝失常，久之則會(huì)產(chǎn)生血瘀、痰飲、濕郁、食郁等，而痰飲與瘀血互結(jié)，又可致癥瘕積聚。

1.2.3 情志伏邪與腫瘤的相關(guān)性 楊霖等[11]認(rèn)為，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展即為伏邪致病的過程，伏邪易侵襲人體虛弱之處，因久伏于人體，既暗耗氣血陰陽津液，又能瘀而化熱，產(chǎn)生痰、飲、瘀血等病理產(chǎn)物，加重機(jī)體氣血津液代謝異常，如此反復(fù)可致機(jī)體正氣衰竭，導(dǎo)致腫瘤?！鹅`樞·百病始生》曰“內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六俞不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”?？梢娗橹痉芭c腫瘤關(guān)系密切。

2 情志伏邪與乳腺癌古今論述

2.1 古代中醫(yī)文獻(xiàn)論述 中醫(yī)古代文獻(xiàn)中也有關(guān)于情志對(duì)乳腺癌發(fā)病及預(yù)后影響的相關(guān)記錄?！叭閹r”之名最早見于陳自明《婦人大全良方》，載“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉，棋子，不赤不痛。積之歲月漸大……此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖”。《外科正宗》曰“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核”。《馮氏錦囊秘錄》有載“婦人有憂怒抑郁，朝夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，氣血虧損，筋失榮養(yǎng)，郁滯與痰結(jié)成隱核……積之漸大，數(shù)年而發(fā)，內(nèi)潰深爛，名曰乳巖”。王維德在《外科全生集》中也曾對(duì)乳巖作如下描述“初起乳中生一小塊，不痛不癢，癥與瘰疬惡核相若，是陰寒結(jié)痰，此因哀哭憂愁，患難驚恐所致”。《問齋醫(yī)案》載“乳房結(jié)核，數(shù)載方潰，為乳巖,以其形似巖穴故也。未有不因憂思?xì)饨Y(jié)，肝郁脾傷所致……是證，遍考前賢諸論，皆言不治。蓋由情志乖離，人心不能如寒灰槁木故也。若能心先身死，則人活病除，雖有此說，未見其人也”?；谏鲜鑫墨I(xiàn)，一方面可見歷代醫(yī)家早已意識(shí)到情志異常與乳腺癌發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，及時(shí)調(diào)暢情志可改善乳腺癌預(yù)后；另一方面可見異常情志具有多樣性，憂、怒、恐、悲皆可致巖，且對(duì)機(jī)體的影響具有積累性特征，乳腺癌又因初起時(shí)無明顯癥狀，與伏邪致病特點(diǎn)不謀而合。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究論述 據(jù)報(bào)道，情緒控制狀態(tài)與女性乳腺癌的發(fā)生密不可分，憤怒、焦慮及抑郁等不良情緒可能增加乳腺癌的發(fā)病率[12]。Winnie KW So等[13]對(duì)218例乳腺癌患者的精神狀態(tài)進(jìn)行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者存在不同程度情緒問題，焦慮、抑郁、焦慮合并抑郁的發(fā)病率分別為21.4%、34.4%和15.6%。李曉曼等[14]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁、焦慮等負(fù)性情緒會(huì)影響機(jī)體的內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)的正常功能，造成機(jī)體自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，內(nèi)分泌失調(diào)，免疫功能下降，造成惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，這也從側(cè)面說明負(fù)性情緒確實(shí)與乳腺癌發(fā)生有關(guān)。張露瑩等[15]研究指出，消極情緒與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，互為因果。

3 從情志伏邪角度論述不同情緒狀態(tài)致乳腺癌病因病機(jī)

3.1 思慮過度 思慮過度是指患者平素善疑，甚則神魂不寧的一種精神狀態(tài)?！镀⑽刚摗份d“凡怒忿、悲思、恐懼，皆損元?dú)狻?。《外科正宗》言“七情六欲者，盜人元?dú)庵\也”。因脾在志為思，若過度思慮，則易致脾損傷，脾為后天之本，氣血化生之源，主運(yùn)化，主統(tǒng)血。脾氣受損，運(yùn)化失常，既影響機(jī)體內(nèi)氣血津液輸布，又影響體內(nèi)水谷精微生成，使后天乏源?！队卓祁愝汀吩弧捌⑽竷?nèi)弱,每生虛氣”。故思慮過度可加重人體正虛狀態(tài)，從而產(chǎn)生“虛氣”。高維等[16]指出，虛氣起病隱匿，機(jī)體難以發(fā)現(xiàn)和清除，故虛氣易滯留潛伏機(jī)體。虛氣因其性黏滯,容易阻滯機(jī)體氣血津液運(yùn)行，形成痰濕、血瘀等“病理產(chǎn)物”，虛氣又可與痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，使臟腑失去濡養(yǎng)，虧虛加重，從而致“虛氣”加重，形成“虛氣”與“瘀滯”的惡性循環(huán)。痰濁、血瘀日久無法宣化，可蘊(yùn)而化火生毒成癌腫，聚于乳房則為乳巖。《靈樞·口問》云“故邪之所在，皆為不足”。《外證醫(yī)案匯編》載“正氣虛則成巖”。可見乳腺癌發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)因虛致實(shí)(癌)、因?qū)?癌)更虛、虛實(shí)夾雜的過程，其實(shí)質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)[17]。

3.2 煩躁焦慮 煩躁焦慮是一種復(fù)雜的情緒狀態(tài)，可包含緊張、恐懼、膽怯、煩躁等，具體是指長期遇事煩躁易怒，過于擔(dān)心、緊張、惴惴不安，過度警惕，難以入睡，易激怒，還會(huì)坐立難安，如不停摩擦雙手、不停走動(dòng)、不能靜坐、手指顫抖、抖腿或自感戰(zhàn)栗等。七情所傷，必氣機(jī)乖戾，而氣有余便是火，《素問·至真要大論》載“諸躁狂越，皆屬于火”，可見煩躁焦慮狀態(tài)易滋生火邪作用于人體。情志致病責(zé)之于過極，達(dá)則可發(fā)病，不達(dá)則邪氣潛伏，伺機(jī)作祟。煩躁焦慮狀態(tài)產(chǎn)生的火邪，因邪尚弱，正雖虛，尚可控制；另一方面，基于同氣相求的原理，機(jī)體“認(rèn)賊作父”，心為陽中之陽，火又為陽邪，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“其在天為熱，在地為火，在體為脈，在臟為心”，故可伏于心中，不發(fā)病。畢文霞等[18]指出，伏火與心相通，易擾心神，加重情志失調(diào)。伏于人體的火邪屬于陽邪，易生風(fēng)動(dòng)血，火邪入血，煎灼血中津液，導(dǎo)致血液黏稠運(yùn)行不暢，而致瘀血形成。《素問·陰陽應(yīng)象大論》指出“壯火食氣”，火邪若長久伏于人體，可暗耗人體陰血津液，致氣血虧虛，氣虛無力推動(dòng)津液血液的正常運(yùn)行，津液虧虛也無力充養(yǎng)血脈，導(dǎo)致痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物形成。日久痰濁、血瘀無以宣化，與伏于機(jī)體的火邪相互膠結(jié)，蘊(yùn)而化毒，聚于乳房成癌腫。

3.3 郁悶抑郁 郁悶不舒是指患者心情低落、沉重，郁郁寡歡，可從悶悶不樂到悲痛欲絕，不自覺流淚，甚至悲觀厭世的一種情緒狀態(tài)。情志活動(dòng)屬于中醫(yī)學(xué)中“神”的范疇，彭計(jì)紅等[19]認(rèn)為，神的產(chǎn)生、存亡與陰陽關(guān)系密切，神在本質(zhì)上是陰陽活動(dòng)的表現(xiàn)，基于此，可將情志活動(dòng)分為陰陽。其中陰主寧靜、憂郁、悲傷、抑郁，《素問·宣明五氣》指出“陽入之陰則靜,陰出之陽則怒”，陽氣虧虛或陰盛常見精神萎靡，思維遲鈍，易致抑郁，“陰盛則寒”，故抑郁狀態(tài)下易生寒邪?！鹅`樞·百病始生》言“積之始生，得寒乃生”，《諸病源候論》認(rèn)為“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也”?？梢?，寒邪在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，劉瑞等[20]也指出內(nèi)生寒邪是腫瘤發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)?！动彲兘?jīng)驗(yàn)全書》曰“陰極陽衰，血無陽安能散，致血滲入心經(jīng)而生乳巖”，《外科全生集》指出“乳癌是由于陰寒結(jié)痰”，可見陽氣不足、陰寒過盛是乳腺癌的基本病機(jī)之一。乳腺癌特有的腫塊堅(jiān)硬如石，局部平塌下陷，皮膚晦黯，伴有疼痛、面色無華、舌質(zhì)青紫等癥，與陰寒凝滯病機(jī)契合[21]。寒屬陰邪，陰在中醫(yī)學(xué)中具有收斂、潛藏的特性，寒邪若長久潛伏機(jī)體，因寒性凝滯，使機(jī)體氣血津液凝滯，局部氣機(jī)逆亂，阻塞經(jīng)絡(luò)，終致瘀血內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，日久生毒，搏結(jié)于乳中而成塊；寒為陰邪，易傷陽氣，可加重機(jī)體陰陽失調(diào)，造成陽愈虛、陰愈盛的惡性循環(huán)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展；寒邪凝聚氣血，使局部陽氣郁閉于內(nèi)，日久郁而化火，前期郁火可與痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物進(jìn)一步相互搏結(jié)，蘊(yùn)而化毒，成癌腫聚于乳房，后期則引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，風(fēng)挾毒流竄造成腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 基于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)(NIM)網(wǎng)絡(luò)的情志伏邪與乳腺癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制研究

不良情緒刺激人體，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為應(yīng)激狀態(tài)，分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激，急性應(yīng)激為不超過24 h的應(yīng)激，慢性應(yīng)激則指超過24 h的持續(xù)或反復(fù)應(yīng)激。慢性應(yīng)激可通過改變神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的功能，從而引起一系列生理改變，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生[22]，也是情志伏邪致瘤的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制。

NIM網(wǎng)絡(luò)的宏觀假說，最早于1977年由Besedovsky提出，經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證，NIM網(wǎng)絡(luò)學(xué)說日益完善[23]。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素，通過豐富的神經(jīng)突觸對(duì)免疫系統(tǒng)起作用，而免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和激素樣物質(zhì)作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。經(jīng)證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的細(xì)胞表面存在著相關(guān)受體接受對(duì)方傳來的各種信息，從而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，共同維持機(jī)體的穩(wěn)定狀態(tài)[24]。

不良情志刺激可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，可能促進(jìn)腫瘤形成、免疫逃逸，使交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，進(jìn)而釋放神經(jīng)遞質(zhì)—兒茶酚胺物質(zhì)(包括腎上腺素和去甲腎上腺素)，而β腎上腺能受體能介導(dǎo)兒茶酚胺的許多生理效應(yīng)。Soon Young Park等[25]研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加和血管生成與腎上腺素能受體和缺氧誘導(dǎo)因子1α有關(guān)。經(jīng)普萘洛爾預(yù)處理過的腫瘤細(xì)胞可抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子及缺氧誘導(dǎo)因子1α蛋白的表達(dá)。LE CP等[26]發(fā)現(xiàn)，不良情緒刺激可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子C過度表達(dá)，腫瘤內(nèi)部和周圍淋巴管形成，為腫瘤逃逸提供途徑。

不良情緒刺激可通過多種方式影響機(jī)體免疫系統(tǒng)。一方面可激活下丘腦—垂體—腎上腺軸，使其分泌的糖皮質(zhì)激素增加，進(jìn)而抑制免疫功能，糖皮質(zhì)激素可降低自然殺傷(NK)細(xì)胞活性、淋巴細(xì)胞有絲分裂，以及減少免疫球蛋白A和抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)性等，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境免疫紊亂，增加促存活和促轉(zhuǎn)移分子表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移。另一方面可激活交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)軸，釋放兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而抑制個(gè)體的免疫功能，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[27]。S Ben-Eliyahu等[28]研究發(fā)現(xiàn)處于應(yīng)激刺激中的注射MDB106乳腺腫瘤的Fishce344大鼠,在NK細(xì)胞活性降低的同時(shí),腫瘤在肺部轉(zhuǎn)移率也加快。

張式興[29]在慢性應(yīng)激反應(yīng)對(duì)C3H/HeJ小鼠乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用研究發(fā)現(xiàn)，長期不良情緒刺激下可激活下丘腦—垂體—腎上腺系統(tǒng)，增加血漿皮質(zhì)酮，抑制脾臟產(chǎn)生的白細(xì)胞介素(IL-2)與NK細(xì)胞的活性，而這些變化伴隨乳腺腫瘤的增長加速，提示其可能參與應(yīng)激誘導(dǎo)的促進(jìn)乳腺癌生長的作用。Zhao Yawei等[30]發(fā)現(xiàn)，長期不良的情緒刺激可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞程序性死亡受體-1(PD-1)的表達(dá)，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，能顯著削弱NK細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。有研究表明，機(jī)體長期處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，產(chǎn)生的輔助性T淋巴細(xì)胞及抗體數(shù)量會(huì)下降，血漿IL-6水平升高，使機(jī)體免疫功能下降，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[24]。

可見若人體長期處于不良的情緒刺激中，會(huì)造成NIM系統(tǒng)的紊亂，機(jī)體內(nèi)環(huán)境被打破，免疫功能降低，從而導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，情志與乳腺癌的關(guān)系密切，二者互為因果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出，情緒可影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，良好的情緒可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，對(duì)腫瘤治療意義重大。情志伏邪對(duì)機(jī)體的影響，初起弱小、隱匿，不易察覺。中醫(yī)對(duì)疾病的防治原則為“未病先防，既病防變”，基于情志伏邪的特性，提示我們應(yīng)對(duì)乳腺癌患者甚至所有癌癥患者，入院期間進(jìn)行情緒測(cè)定，以便及時(shí)進(jìn)行情緒疏導(dǎo)，加強(qiáng)情志干預(yù)，調(diào)暢情志，祛邪外出，培固正氣，提高患者的生活質(zhì)量。