劉 鑫 綜述 張 靜 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科 幽門螺桿菌感染及上胃腸疾病防治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

胃癌的早診早治有助于改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量。在診斷早期胃癌(early gastric cancer,EGC)方面，內(nèi)鏡檢查和活檢鉗鉗夾活檢發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但是，傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡(white light endoscopy，WLE)獲取病灶形態(tài)特征的能力有限，因此，需要通過敏感性和特異性更高的內(nèi)鏡技術(shù)提高早期胃癌的檢出水平。圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡是指為了增強(qiáng)對比度而在內(nèi)鏡檢查中使用染料、光學(xué)和(或)電子方法的內(nèi)鏡技術(shù)，可分為染料染色內(nèi)鏡和電子染色內(nèi)鏡。相比于染料染色內(nèi)鏡的操作耗時(shí)、染料聚集于凹陷病灶影響觀察等缺點(diǎn)，電子染色內(nèi)鏡以電子信號形式獲取圖像并使用多種圖像處理技術(shù)加以分析，臨床應(yīng)用更為方便[1]。本文旨在總結(jié)電子染色內(nèi)鏡下早期胃癌診斷、邊界判定、分化程度評估及浸潤深度判定的研究資料，為提高內(nèi)鏡醫(yī)師早期胃癌診斷水平提供合理建議。

抗RecQ解旋酶單克隆抗體6H5在幾種腫瘤細(xì)胞中的初步應(yīng)用 … ………… 張榮紅，等(10):1209

1 電子染色內(nèi)鏡的概述

電子染色內(nèi)鏡以窄帶成像(narrow band imaging，NBI)、藍(lán)激光顯像(blue laser imaging，BLI)、聯(lián)動(dòng)成像(linked color imaging，LCI)等為代表。NBI通過濾光器濾除標(biāo)準(zhǔn)紅、綠、藍(lán)光中的紅色部分，將以415 nm和540 nm為中心的藍(lán)、綠光的光譜帶寬從50～70 nm減小到20～30 nm，短波長的光穿透黏膜的深度淺，而血紅蛋白在415 nm處出現(xiàn)吸收峰可強(qiáng)烈吸收藍(lán)光。上述機(jī)制使淺表微血管對比度增加，黏膜表面結(jié)構(gòu)更清晰[2]。BLI通過將波長為410 nm和450 nm的2種激光結(jié)合，450 nm激光作用于頂端熒光粉后產(chǎn)生相當(dāng)于氙光源的白光照明，另一種激光通過410 nm藍(lán)光光譜可提供更多黏膜表面信息[3]。LCI是一種特殊的色彩增強(qiáng)技術(shù)，能保證顏色信息得到同時(shí)擴(kuò)展或減少，使發(fā)紅的黏膜更紅而發(fā)白的黏膜更白[3]。在臨床實(shí)踐中，電子染色內(nèi)鏡多與放大內(nèi)鏡聯(lián)合應(yīng)用，通過觀察微血管、微表面等細(xì)微結(jié)構(gòu)，從而獲取更多病灶形態(tài)特征。

2 早期胃癌的診斷

在區(qū)分癌性病灶和非癌性病灶方面，Yao等[4]提出的血管表面分類系統(tǒng)被廣泛認(rèn)可。通過對微血管和微表面結(jié)構(gòu)分別加以評估，可分為規(guī)則型、不規(guī)則型和缺失型。2016年提出的放大內(nèi)鏡下早期胃癌簡易診斷類型[5]指出，對于WLE發(fā)現(xiàn)的可疑病灶，第一步需要確定病灶黏膜和背景黏膜之間有無分界線。如果分界線缺失，可以診斷為良性病變。如果分界線存在，則進(jìn)一步確定微血管和微表面情況。如果在分界線內(nèi)存在不規(guī)則的微血管和(或)微表面結(jié)構(gòu)，則可診斷為早期胃癌。該類型目前廣泛應(yīng)用于放大NBI或放大BLI相關(guān)研究中，作為早期胃癌的內(nèi)鏡診斷依據(jù)，但也存在一定局限性。具體而言，其證據(jù)多源自腸型胃癌相關(guān)研究，對于彌漫型胃癌的診斷能力尚不清楚。若病變發(fā)生接觸性出血或被黏液覆蓋，則難以獲得清晰圖像，從而影響準(zhǔn)確判斷[5]。未分化型早期胃癌在WLE下多表現(xiàn)為白色、淺表凹陷或平坦病灶，其浸潤生長時(shí)可以不破壞黏膜上皮或上皮下毛細(xì)血管，表現(xiàn)出無分界線、規(guī)則微血管和微表面結(jié)構(gòu)的假陰性結(jié)果[6]，因此，對于此類病變需及時(shí)活檢避免漏診。

Yu等[7]使用高分辨WLE和放大NBI觀察3675處病灶，結(jié)果顯示高分辨WLE診斷早期胃癌的敏感性為71.2%(183/257)，特異性為99.1%(3387/3418)，準(zhǔn)確性為97.1%(3570/3675)，而放大NBI分別為87.2%(224/257)、98.6%(3369/3418)、97.8%(3593/3675)。該研究表明放大NBI診斷早期胃癌的敏感性和準(zhǔn)確性較高，在以高分辨WLE進(jìn)行早期胃癌篩查的基礎(chǔ)上使用放大NBI有助于進(jìn)一步提高可疑病灶診斷的準(zhǔn)確性。

Yokoyama等[25]提出了“小葉內(nèi)環(huán)形”的概念：小葉內(nèi)環(huán)形1指不規(guī)則乳頭狀腺管、微血管呈環(huán)狀絨毛腺樣；小葉內(nèi)環(huán)形2指不規(guī)則乳頭狀腺管、絨毛腺樣微血管分離。該研究連續(xù)納入223處分化型早期胃癌和34處未分化型早期胃癌，依據(jù)微血管和淺表腺體結(jié)構(gòu)，將放大NBI圖像分為四類：細(xì)網(wǎng)狀、螺旋形、小葉內(nèi)環(huán)形1和小葉內(nèi)環(huán)形2。在分化型早期胃癌中，細(xì)網(wǎng)型、小葉內(nèi)環(huán)形1、小葉內(nèi)環(huán)形2和螺旋形分別占15.7%、59.6%、24.2%和0.5%，提示分化型早期胃癌主要表現(xiàn)為細(xì)網(wǎng)狀或小葉內(nèi)環(huán)形；在未分化型早期胃癌中，小葉內(nèi)環(huán)形2占41.2%，螺旋形占58.8%，提示未分化型早期胃癌均表現(xiàn)為小葉內(nèi)環(huán)形2和螺旋形。

正確判定早期胃癌病灶邊界是開展ESD的前提，水平切緣陽性者發(fā)生腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[13]。不同分化程度胃癌的浸潤生長方式存在差異，由于未分化型早期胃癌擴(kuò)展到增殖區(qū)，所以其病灶邊界較分化型早期胃癌更難判斷。有無幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,HP)感染以及是否接受根除治療，對內(nèi)鏡下早期胃癌邊界判定也有一定的影響。HP根除后分化型胃癌病灶上皮可呈低級別異型或病灶被非癌性上皮覆蓋，出現(xiàn)胃炎樣表現(xiàn)，導(dǎo)致病灶邊界不清及缺乏癌性黏膜特征[14]，根除HP還可使分化型早期胃癌病灶變平[15]，進(jìn)而影響內(nèi)鏡診斷。

3 早期胃癌邊界的判定

內(nèi)鏡醫(yī)師在進(jìn)行早期胃癌篩查時(shí)，需要通過黏膜的粗糙不平和顏色變化來發(fā)現(xiàn)可疑病灶，沒有黏膜粗糙改變的平坦或淺表凹陷病灶常難以識別，因此，需要借助適當(dāng)內(nèi)鏡技術(shù)顯示顏色的細(xì)微差別。Kanzaki等[10]使用LCI對42例43處分化型早期胃癌病灶進(jìn)行研究，認(rèn)為LCI比WLE更容易發(fā)現(xiàn)病灶與背景黏膜間的顏色差異。針對顏色進(jìn)行量化分析，病灶與周圍黏膜在顏色值上有很大重疊，難以通過單一顏色值判斷出癌性病變，提示檢出早期胃癌的關(guān)鍵在于二者的顏色差值。Fujiyoshi等[11]使用LCI和WLE對39例43處早期胃癌病灶進(jìn)行觀察，認(rèn)為對于平坦或凹陷病灶，LCI的早期胃癌檢出水平明顯優(yōu)于WLE。該研究利用國際照明委員會(huì)1976L*a*b*顏色空間對癌性與非癌性區(qū)域的顏色差異進(jìn)行量化評估，以a*≥24作為截?cái)嘀翟\斷癌性病變，其敏感性為76.7%，特異性為93.0%，準(zhǔn)確性為84.9%。對黏膜表面至350 μm深的區(qū)域進(jìn)行CD31免疫組化染色，癌性病灶的血管密度高于非癌性區(qū)域，這與LCI下癌性病灶發(fā)紅的特征相符合[11]。LCI下早期胃癌病灶多呈橙紅色、橙黃色或橙白色，與周圍的紫色黏膜形成強(qiáng)烈對比[12]。上述研究表明，LCI是診斷早期胃癌的有效工具，有利于突顯癌性與非癌性黏膜間的顏色差異，但是，大部分研究對象是分化型黏膜內(nèi)癌，對未分化型癌和黏膜下層癌是否適用尚待進(jìn)一步研究。

等到孩子一進(jìn)家門，阿姨便使出自己的十八般武藝，又是紅燒肉，又是酸菜魚……各種拿手的家常菜，一天換一個(gè)樣兒。

醫(yī)院信息網(wǎng)絡(luò)故障或社保信息結(jié)算交換系統(tǒng)慢或系統(tǒng)數(shù)據(jù)上傳交換故障，影響患者及時(shí)結(jié)算，患者等候時(shí)間長或無法直接劃卡結(jié)算引起不滿而投訴。

根除HP對未分化型早期胃癌邊界的影響有待研究。Horiuchi等[21]對60處≤20 mm、無轉(zhuǎn)移、無潰瘍的經(jīng)活檢診斷未分化型早期胃癌病灶進(jìn)行研究，HP根除組的診斷率[92.6%(25/27)]明顯高于未根除組[60.6%(20/33)]。根除組中病灶和周圍正常黏膜平均隱窩間距的比值(1.94)高于未根除組(1.59)。盡管背景黏膜在腸上皮化生或萎縮方面無顯著差異，但中性粒細(xì)胞浸潤程度在根除組明顯減輕。根除HP能減少腫瘤組織周邊的炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而減少周圍正常黏膜的隱窩間距離，使正常黏膜和受腫瘤細(xì)胞浸潤的病灶黏膜之間在隱窩間距離上的對比增加，從而在一定程度上有利于識別未分化型早期胃癌邊界。

放大NBI下未分化型早期胃癌的邊界標(biāo)志包括隱窩間中間部分?jǐn)U大、存在波浪狀微血管和螺旋形結(jié)構(gòu)。Horiuchi等[19]的研究納入符合ESD擴(kuò)大適應(yīng)證(≤20 mm、不伴潰瘍、未分化型、黏膜內(nèi)癌)的早期胃癌76例，使用氬等離子凝固標(biāo)記病灶的口側(cè)和肛側(cè)邊界，與ESD術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行比較，可接受的誤差設(shè)定為1 mm。放大NBI診斷未分化型早期胃癌邊界的正確率為81.6%(62/76)，與WLE相比增加27.6%(21/76)。對于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤程度較輕的病灶，其診斷準(zhǔn)確率更高。Horiuchi等[20]對于超出ESD適應(yīng)證而行腹腔鏡胃切除的74處未分化型早期胃癌進(jìn)行類似研究，并對邊界判斷正確組和錯(cuò)誤組的黏膜表面至增殖區(qū)長度、隱窩間距離、炎癥細(xì)胞浸潤進(jìn)行比較。在74處病灶中，放大NBI診斷邊界的正確率為83.8%(62/74)，與使用WLE相比增加36.5%(27/74)。邊界判斷正確組和錯(cuò)誤組的隱窩間平均距離分別是周圍正常黏膜的1.9倍和1.3倍，正確組的萎縮程度輕，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤少。由此可見，放大NBI可提高對未分化型早期胃癌邊界的診斷能力，建議在ESD術(shù)前使用放大NBI進(jìn)行邊界判定，而癌性黏膜與非癌性黏膜隱窩間距離差距減小以及炎癥細(xì)胞明顯浸潤是影響放大NBI準(zhǔn)確性的主要原因。

Horii等[18]在ESD術(shù)前使用放大NBI確定早期胃癌的邊界后，從邊界外約5 mm的非癌性區(qū)域取至少4塊活檢進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，以活檢陰性率反映放大NBI的準(zhǔn)確程度。共納入不同分化類型早期胃癌病灶330處，總體活檢陰性率為96.7%(319/330)。病灶<20 mm的活檢陰性率[98.9%(265/268)]明顯高于病灶>20 mm者[87.1%(54/62)]，位于胃上部病灶的活檢陰性率[91.4%(53/58)]明顯低于位于胃中部和胃下部病灶[97.8%(266/272)]，高分化早期胃癌的活檢陰性率[98.1%(257/262)]明顯高于中分化和低分化早期胃癌[91.2%(62/68)]。分析放大NBI準(zhǔn)確程度的影響因素，一是病灶>20 mm使內(nèi)鏡檢查時(shí)無法在同一視圖下完全顯示出分界線，二是因內(nèi)鏡操作相對困難以致無法直視觀察胃上部病灶，三是部分中～低分化腺癌可擴(kuò)散到固有層和非癌性上皮下從而表現(xiàn)為規(guī)則的萎縮黏膜和規(guī)則的微血管。

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4 早期胃癌分化程度的鑒別

有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定早期胃癌治療方式選擇的關(guān)鍵因素。未分化型早期胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較分化型早期胃癌高[22]，為更嚴(yán)格把握ESD的適應(yīng)證，需要術(shù)前盡可能準(zhǔn)確判斷病灶的分化類型。Ok等[23]使用放大NBI在術(shù)前對105處分化型早期胃癌和55處未分化型早期胃癌的微血管和微表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察：在微表面結(jié)構(gòu)方面，分化型早期胃癌中，橢圓形和(或)管狀65處(61.9%)，破壞型22處(21.0%)，乳頭狀13處(12.4%)，缺失型5處(4.8%)；未分化型早期胃癌中，缺失型24處(43.6%)，橢圓形和(或)管狀18處(32.7%)，破壞型12處(21.8%)，乳頭狀1處(1.8%)。在微血管結(jié)構(gòu)方面，分化型早期胃癌中，細(xì)網(wǎng)格狀50處(47.6%)，環(huán)形43處(41.0%)，螺旋形12處(11.4%)；未分化型早期胃癌中，螺旋形50處(90.9%)，細(xì)網(wǎng)格狀3處(5.5%)，環(huán)狀2處(3.6%)。分化型早期胃癌主要表現(xiàn)為卵圓形和(或)管狀的微表面結(jié)構(gòu)，細(xì)網(wǎng)格狀或環(huán)狀的微血管結(jié)構(gòu)；未分化型早期胃癌主要表現(xiàn)為微表面結(jié)構(gòu)缺失和螺旋形的微血管結(jié)構(gòu)。張金寶等[24]使用放大NBI對52處分化型早期胃癌和15例未分化型早期胃癌進(jìn)行評估，其結(jié)果驗(yàn)證了Ok等[23]的研究，且進(jìn)一步分析了放大NBI下早期胃癌形態(tài)對鑒別分化型和未分化型的診斷效力：對于診斷分化型早期胃癌，橢圓形和(或)管狀微表面結(jié)構(gòu)具有較高的敏感性(71.2%)，環(huán)狀和細(xì)網(wǎng)格狀微血管的特異性較高(均為93.3%)。對于診斷未分化型早期胃癌，螺旋形微血管具有較高的準(zhǔn)確性(94.0%)、敏感性(86.7%)和特異性(96.2%)。組織學(xué)上，分化型早期胃癌通常伴有腫瘤間質(zhì)組織內(nèi)的血管增生，表現(xiàn)為血管豐富而腺體結(jié)構(gòu)保持不變，而未分化型早期胃癌常因腫瘤細(xì)胞浸潤破壞正常的黏膜血管和腺體結(jié)構(gòu)。

Makazu等[16]使用WLE和放大NBI對經(jīng)內(nèi)鏡切除或手術(shù)治療的639處分化型早期胃癌進(jìn)行觀察，WLE聯(lián)合染色內(nèi)鏡下有13處病灶超過90%的水平邊界無法識別，而放大NBI可識別其中的11處；隱窩間中間部分的寬度在癌性區(qū)域與非癌性區(qū)域間無顯著差異，但在癌性黏膜內(nèi)上皮下毛細(xì)血管數(shù)量更多，深度更淺；放大NBI利于發(fā)現(xiàn)癌性病灶的血管結(jié)構(gòu)異常，在判定分化型早期胃癌邊界方面更具優(yōu)勢。Akazawa等[17]使用放大NBI對100處分化型早期胃癌病灶邊界進(jìn)行評估，將腫瘤的整體邊界不能被識別的情況定義為分界線陰性，分界線陰性在HP根除組(11.8%，4/34)比HP感染組(1.5%，1/66)更常見。腫瘤存在高分化腺癌伴低級別異型增生以及病灶被非癌性上皮覆蓋是分界線陰性的主要原因。盡管如此，仍有88.2%的分化型早期胃癌在放大NBI下可被識別出分界線，提示放大NBI也可用于HP根除后分化型早期胃癌的術(shù)前評估。

Dohi等[8]在內(nèi)鏡黏膜下剝離(endoscopic submucosal dissection，ESD)術(shù)前對530例上消化道早期癌患者使用WLE和放大BLI觀察后新檢出127處病灶，WLE診斷早期胃癌的敏感性為46.9%(15/32)，特異性為80.0%(76/95)，準(zhǔn)確性為71.7%(91/127)，而放大BLI分別為93.8%(30/32)、91.6%(87/95)、92.1%(117/127)。張穎等[9]的研究顯示放大BLI診斷癌性病灶的敏感性為98.2%(56/57)，特異性為92.8%(246/265)，準(zhǔn)確性為93.8%(302/322)。由此可見，放大BLI是診斷胃部癌性病灶的有效方式，其診斷能力優(yōu)于WLE。

5 早期胃癌浸潤深度的評估

黏膜下層浸潤是預(yù)測早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[22]。術(shù)前判斷早期胃癌的浸潤深度，選擇適合內(nèi)鏡下治療的患者，是消化科醫(yī)師的重要工作。Ok等[23]使用放大NBI在術(shù)前對110處黏膜內(nèi)癌和50處黏膜下層癌進(jìn)行觀察，黏膜內(nèi)癌的微表面結(jié)構(gòu)主要為橢圓形和(或)管狀(67/110，60.9%)，黏膜下層癌的微表面結(jié)構(gòu)主要為破壞型(20/50，40.0%)。在微血管結(jié)構(gòu)上，二者無顯著差異。破壞型的微表面結(jié)構(gòu)提示黏膜下浸潤，該現(xiàn)象在分化型早期胃癌中比未分化型早期胃癌更明顯。由于分化型早期胃癌黏膜下層浸潤區(qū)域較周圍區(qū)域分化程度更差，存在促結(jié)締組織增生反應(yīng)，使腺體密度減低，所以分化型早期胃癌多表現(xiàn)為破壞型結(jié)構(gòu)。

Kikuchi等[26]將擴(kuò)張血管作為評估指標(biāo)，具體是指血管直徑比病變中常見的不規(guī)則微血管直徑大3倍。該研究使用放大NBI對119例擬行ESD的早期胃癌進(jìn)行觀察，包括有擴(kuò)張血管組18例和無擴(kuò)張血管組101例，無擴(kuò)張血管組黏膜下層癌占9.9%(10/101)，有擴(kuò)張血管組黏膜下層癌占33.3%(6/18)。當(dāng)擴(kuò)張血管的存在作為黏膜下層癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其診斷的準(zhǔn)確性為81.5%(97/119)，敏感性為37.5%(6/16)，特異性為88.3%(91/103)。

朱敏等[27]使用WLE和放大NBI對207處早期胃癌進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、長徑>20 mm、存在擴(kuò)張血管是黏膜下浸潤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，依據(jù)矯正后回歸系數(shù)比重進(jìn)行賦分，構(gòu)建浸潤深度預(yù)測評分系統(tǒng)，對上述四項(xiàng)分別賦以5分、4分、4分、4分，該預(yù)測模型的理論分值為0～13分。當(dāng)界值為8分時(shí)，建模組及測試組診斷敏感性分別為83.3%和71.4%，特異性分別為76.2%和74.5%。但該研究中，分化型病灶198處占95.6%，而未分化型僅有4處占4.4%，因此，該模型對于未分化型早期胃癌浸潤深度的預(yù)測能力尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

大力發(fā)展農(nóng)村經(jīng)濟(jì)社會(huì)事業(yè)，就要?jiǎng)?chuàng)新發(fā)展新平臺。針對農(nóng)村社會(huì)事業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，按照“一個(gè)村莊和一個(gè)社區(qū)”的概念在農(nóng)村進(jìn)行建設(shè)。政府關(guān)注農(nóng)村問題，對農(nóng)村發(fā)展過程中出現(xiàn)的問題給予及時(shí)的政策支持。農(nóng)村經(jīng)濟(jì)社會(huì)事業(yè)的發(fā)展需要高新技術(shù)和人才的支持，因此，政府應(yīng)加大投資，引進(jìn)人才，更新農(nóng)業(yè)生產(chǎn)技術(shù)；建立糧食加工廠，讓一部分農(nóng)民在此就業(yè)；因地制宜，大力發(fā)展綠色農(nóng)業(yè)，提高農(nóng)業(yè)收益［4］。這樣可以使一部分農(nóng)民不用外出打工，可以留在家里照顧孩子，減少留守兒童數(shù)量，同時(shí)促進(jìn)農(nóng)民增收。

6 小結(jié)

電子染色內(nèi)鏡在早期胃癌的診斷、邊界判定、分化程度鑒別、浸潤深度評估方面展示出良好的應(yīng)用前景，為篩選出適合內(nèi)鏡下治療的患者提供幫助。熟悉電子染色內(nèi)鏡相關(guān)的微血管與微表面結(jié)構(gòu)特征、顏色差異變化，了解根除HP對早期胃癌病灶邊界的影響，有助于提高消化科醫(yī)師早期胃癌診治水平。部分研究結(jié)論尚需多中心、大樣本試驗(yàn)加以證實(shí)，以期在臨床實(shí)踐中得到進(jìn)一步的應(yīng)用與推廣。