帥俊坤 綜述 吳金玉 陳 軍 審校

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)外科, 連云港 222002)

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是世界范圍內(nèi)造成45歲以下人群死亡和嚴(yán)重殘疾的主要原因[1]，全球每年大約有5000萬人發(fā)生TBI[2]，2017年在美國TBI造成約61 131人死亡[3]，成為威脅全球健康的重大醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生問題，給社會(huì)及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。進(jìn)展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury，PHI)在TBI患者中發(fā)生率為21%～74%[4～7]，TBI合并 PHI的多項(xiàng)研究[6,8～10]證實(shí)，PHI患者具有更高的臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)和更差的預(yù)后，使臨床不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[11]。因此，明確PHI發(fā)生的高危因素，早期識(shí)別PHI高危患者，預(yù)防PHI的發(fā)生或盡早進(jìn)行干預(yù)，對(duì)降低TBI患者致死、致殘，改善預(yù)后有重要意義。本文對(duì)TBI后發(fā)生PHI的高危因素進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)，以期對(duì)PHI的高?；颊弑M早識(shí)別和處理。

1 PHI概述

1.1 歷史起源

目前，對(duì)TBI后繼發(fā)性顱內(nèi)出血并沒有統(tǒng)一的術(shù)語進(jìn)行描述。1891年Bollinger首次根據(jù)尸檢結(jié)果將其記錄為“繼發(fā)性顱內(nèi)血腫”；1938年Doughty率先提出“遲發(fā)性顱內(nèi)出血”的概念[12]；1993年Stein等[13]根據(jù)動(dòng)態(tài)CT掃描結(jié)果描述“進(jìn)展性腦損傷”，但定義并不明確；2002年Oertel等[12]將PHI描述為顱腦外傷后24 h內(nèi)，復(fù)查CT證實(shí)顱內(nèi)的出血性病灶有擴(kuò)大；2004年Sanus等[14]將復(fù)查CT中出現(xiàn)新的出血病灶或者首次CT上出血性病灶擴(kuò)大超過25%，診斷為PHI；2006年梁玉敏等[15]將PHI較全面的總結(jié)為“腦外傷一段時(shí)間后經(jīng)過再次CT掃描或者手術(shù)證實(shí)，顱內(nèi)血腫較前擴(kuò)大或出現(xiàn)新的出血灶”，并廣為大家接受。王洪生等[16]指出PHI嚴(yán)格意義上應(yīng)該包括外傷性遲發(fā)性顱內(nèi)血腫和外傷性進(jìn)展性顱內(nèi)血腫2個(gè)部分。本文關(guān)注TBI患者出血的進(jìn)展,采用PHI進(jìn)行闡述，包含原有顱內(nèi)出血擴(kuò)大和新發(fā)顱內(nèi)出血2個(gè)方面。

1.2 PHI的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

綜合文獻(xiàn)[11～16]將PHI定義為:頭顱在受到創(chuàng)傷打擊后的幾個(gè)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)，經(jīng)過再次CT掃描證實(shí)，與傷后首次CT掃描相比，出現(xiàn)新的出血性病灶或原有的出血性病灶明顯擴(kuò)大(較傷后首次CT掃描增加25%或更多)。血腫體積=A×B×C/2, A、B、C為血腫3個(gè)徑線的最長徑。包括硬膜下血腫(subdural hematoma，SDH)、硬膜外血腫(epidural hematoma，EDH)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、腦內(nèi)出血(intracerebral hemorrhage，ICH)、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)挫傷(intraparenchyma contusion，IPC)、挫傷出血進(jìn)展(hemorrhagic progression of contusion，HPC)、多發(fā)性顱內(nèi)血腫等，可單獨(dú)或合并出現(xiàn)。

2 PHI的高危因素

2.1 年齡

Folkerson等[17]報(bào)道279例TBI發(fā)生PHI的年齡(平均44歲)明顯大于未發(fā)生者(平均35歲)(P<0.001)，指出年齡是PHI患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Yuan等[18]報(bào)道TBI患者發(fā)生與未發(fā)生PHI的平均年齡分別為52、42歲(P=0.000)，年齡≥57歲和<57歲的患者PHI發(fā)生率依次為43.5%、21.9%(P=0.000)，年齡≥57歲是PHI患者的一個(gè)預(yù)測(cè)因子及預(yù)后因素。Oertel等[12]報(bào)道≥50歲和<50歲的患者PHI發(fā)生率分別是57%、40%(P=0.01)。關(guān)于TBI患者多大的年齡更易發(fā)生PHI雖尚無統(tǒng)一定論，但多數(shù)研究顯示年齡是PHI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而且是PHI的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子及預(yù)后因素，可能與年齡增大血管硬度和脆性增加有關(guān)，且高血壓、糖尿病等容易影響血管結(jié)構(gòu)病變的疾病在老年患者中也很常見，此外，高齡患者更易出現(xiàn)凝血功能障礙，促進(jìn)PHI的發(fā)生。因此，對(duì)高齡TBI患者更要注意預(yù)防發(fā)生PHI或及早進(jìn)行干預(yù)。

2.2 性別

關(guān)于性別是否是PHI發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚存爭議。Oertel等[12]報(bào)道PHI男女發(fā)生率分別為48%、18%(P=0.01)。Sanus等[14]報(bào)道PHI患者男女發(fā)生率分別為70%、30%，但發(fā)生PHI的男女比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Carnevale等[7]對(duì)726例創(chuàng)傷性腦挫傷分析顯示，男女發(fā)生PHI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44)，大多數(shù)研究者[4,17,18,35]的研究也得出了類似的結(jié)論。Adediran等[19]對(duì)2511例TBI進(jìn)行回顧性分析，65歲以上的TBI患者，女性預(yù)后更好。支持性別和PHI發(fā)生有關(guān)的學(xué)者認(rèn)為，女性雌激素和孕激素對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用，但也有研究[20]指出，女性在受到創(chuàng)傷打擊時(shí)，焦慮、抑郁等不良情緒往往比男性更敏感，同樣不利于其預(yù)后。總之，PHI與性別和性激素之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

2.3 格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow Coma Scale，GCS)

初始GCS評(píng)分在一些研究[7,21～23]中被確定為PHI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。White等[21]報(bào)道低GCS評(píng)分TBI患者較GCS評(píng)分正?；蚪咏５腡BI患者發(fā)生PHI的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。Carnevale等[7]報(bào)道入院時(shí)GCS≤8分的患者比GCS> 8分的患者出血進(jìn)展更快。Laleva等[22]指出中重度TBI患者PHI發(fā)生率相對(duì)較高，發(fā)生PHI的TBI患者有較高的死亡率，與未發(fā)生PHI的TBI患者死亡率差異有顯著性(P<0.001)。Mendelow等[23]的臨床試驗(yàn)表明GCS評(píng)分13～15分的TBI患者預(yù)后良好，可安全觀察，病情惡化時(shí)才需開顱。然而，也有學(xué)者[4,12,24]報(bào)道初始GCS評(píng)分、隨后GCS評(píng)分與PHI預(yù)測(cè)之間沒有相關(guān)性，這可能與初始GCS評(píng)分由于受種種因素的影響不可靠，或由于鎮(zhèn)靜會(huì)干擾入院患者的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，因此，初始GCS評(píng)分用于預(yù)測(cè)PHI的臨床應(yīng)用或許會(huì)受限制。我們認(rèn)為不必過度糾結(jié)初始GCS評(píng)分是否是PHI的危險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)指標(biāo)，更應(yīng)重視評(píng)估GCS評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化，尤其在受傷后4～6 h，作為有無出血進(jìn)展觀察的重要指標(biāo)，可能在臨床工作中更顯優(yōu)勢(shì)。

2.4 血壓與血糖

入院時(shí)較高的收縮壓與PHI有關(guān)[25]，但較多的研究[4,26]更傾向于認(rèn)為高血壓病史和TBI后整體血壓水平與PHI關(guān)系密切，有高血壓病史和住院的整體血壓水平可能比單次血壓測(cè)量更為重要。Wan等[4]報(bào)道181例創(chuàng)傷性腦出血, PHI組與非PHI組高血壓患者構(gòu)成比分別是23.5%、8%(P=0.007),入院時(shí)收縮壓>140 mm Hg的PHI組和非PHI組差異無顯著性(P=0.56)，有高血壓病史的患者出現(xiàn)出血進(jìn)展的可能性高4.5倍，并指出高血壓病史是挫傷進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能的解釋是由于慢性原發(fā)性高血壓誘發(fā)血管重塑和內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，發(fā)生TBI后顱內(nèi)壓升高而導(dǎo)致收縮壓升高，顱內(nèi)的毛細(xì)血管也將承受更高的壓力，從而增加腦出血和水腫的可能性。此外，相繼有學(xué)者[18,27]報(bào)道入院時(shí)葡萄糖≥10 mmol/L是PHI發(fā)生及預(yù)后的危險(xiǎn)因素，具體影響機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

2.5 血脂水平

Kim等[26]指出甘油三脂(triglyceride,TG)<150 mg/dl的患者易出現(xiàn)PHI，風(fēng)險(xiǎn)將增加4倍,其報(bào)道的TBI病例中，發(fā)生PHI與未發(fā)生PHI患者TG平均值分別為133.8、193.2 mg/dl(P=0.043)，原因可能是TG水平低，血管內(nèi)皮細(xì)胞較脆弱，在發(fā)生TBI時(shí)容易破裂出血，其次，低TG水平可能有易出血傾向，因?yàn)楦缓琓G的脂蛋白會(huì)伴隨Ⅶ因子凝血活性、纖溶酶原激活物抑制劑和血液黏度的升高。一項(xiàng)meta分析[28]報(bào)道TG水平與腦微出血呈負(fù)相關(guān)。Wan等[27]報(bào)道載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)ε4和PHI有關(guān)，34例攜帶至少一個(gè)APOEε4等位基因，其中25例發(fā)生PHI，PHI組和非PHI組比較差異有顯著性(P=0.008)。APOE是大腦主要的載脂蛋白之一，微膠質(zhì)細(xì)胞合成并分泌APOEε4，可能會(huì)損害血腦屏障的完整性并促進(jìn)炎癥，包括補(bǔ)體和炎癥前細(xì)胞因子的增加損傷后分泌，導(dǎo)致血管通透性和炎癥，從而導(dǎo)致進(jìn)展性顱內(nèi)出血。

2.6 凝血功能障礙

TBI后異常凝血發(fā)生率為40%～80%，多項(xiàng)研究[4,8,25,29～32]表明凝血異常是PHI的重要危險(xiǎn)因素和獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與PHI有關(guān)的凝血指標(biāo)主要有凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、部分凝血活酶時(shí)間(PTT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)等，但各凝血指標(biāo)與PHI 的關(guān)系及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值尚存爭議。Stein等[13]指出PT、PTT增加和PLT計(jì)數(shù)減少是PHI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Oretel等[12]報(bào)道只有初始PTT值延長與PHI相關(guān)(P<0.05)。Tong等[29]報(bào)道PHI組初始PT延長、D-二聚體升高和纖維蛋白原(Fg)降低，非PHI組未出現(xiàn)上述現(xiàn)象，但2組在APTT、TT或PLT方面差異無顯著性(P=0.8770，P=0.1756，P=0.1638)。Juratli等[30]報(bào)道PLT<100×109/L與PHI風(fēng)險(xiǎn)增加近6倍相關(guān)。此外，多數(shù)研究者[4，27，31]證實(shí)INR升高是PHI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yuan等[31]meta分析顯示INR>1.2，PLT<100×109/L與PHI顯著相關(guān)(P<0.001)，未發(fā)現(xiàn)APTT、PT與PHI有關(guān)(P=0.24,P=0.45)。INR每增加一個(gè)單位，發(fā)生PHI的風(fēng)險(xiǎn)將增加7倍，INR>1.2的患者發(fā)生PHI的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是INR≤1.2患者的3倍[4,32]。綜上，不同的凝血指標(biāo)預(yù)測(cè)PHI并不統(tǒng)一，仍需大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。近年來，有不同的研究者報(bào)道和凝血有關(guān)的物質(zhì)對(duì)預(yù)測(cè)PHI的發(fā)生有利。Esnault等[8]研究表明入院時(shí)纖維蛋白單體(FM)水平對(duì)重度TBI患者發(fā)生PHI有相當(dāng)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，F(xiàn)M≥131.7 μg/ml與PHI的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，臨床研究中發(fā)生與未發(fā)生PHI患者的FM平均值為151、120.5 μg/ml(P<0.0001)。

2.7 纖溶指標(biāo)異常

纖溶指標(biāo)異常是預(yù)測(cè)PHI發(fā)生的可靠指標(biāo)，尤其是纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體增高的變化意義更大，可以作為PHI發(fā)生的預(yù)判指標(biāo)[9,10,33]。Fair等[34]報(bào)道PHI患者在TBI發(fā)生后48 h內(nèi)，D-二聚體在6 h達(dá)到峰值后逐漸下降，而在非PHI患者中始終保持較低水平，D-二聚體的升高并不是凝血酶過量產(chǎn)生的結(jié)果。Peng等[33]報(bào)道PHI組D-二聚體水平(5.34±1.35)mg/L明顯高于非PHI組(1.37±0.33)mg/L(P<0.001)，隨著昏迷程度的加重和PHI的惡化，D-二聚體水平不斷增加：輕、中、重度昏迷的PHI患者D-二聚體水平分別為(4.63±1.14)、(5.30±1.30)、(6.13±1.34)mg/L，表明D-二聚體參與PHI的發(fā)生和發(fā)展。鄭金意等[35]、王武盛等[36]報(bào)道D-二聚體值升高提示PHI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。雖然大多數(shù)的研究指出早期D-二聚體升高對(duì)TBI患者的病情變化和進(jìn)展密切相關(guān)，但關(guān)于推算D-二聚體濃度的最佳臨界值并無統(tǒng)一，多數(shù)認(rèn)為D-二聚體≥5 mg/L作為預(yù)測(cè)指標(biāo)具有良好的靈敏度和特異度，但仍需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笞诓±右则?yàn)證。我們建議對(duì)于損傷初期凝血功能異常的患者，尤其是D-二聚體明顯較高的患者，在治療過程中更早的進(jìn)行重復(fù)CT掃描，盡早發(fā)現(xiàn)PHI可能具有潛在的價(jià)值。

2.8 影像學(xué)因素

在探究PHI的危險(xiǎn)/預(yù)測(cè)因素時(shí)，以往不少研究者[4，12，13，18，24，29，37～39]報(bào)道首次頭顱CT掃描時(shí)間、血腫類型、初始血量、中線移位、顱骨骨折等與PHI發(fā)生有關(guān)。Tong等[29]報(bào)道發(fā)生PHI和未發(fā)生PHI患者傷后首次CT掃描平均時(shí)間分別是(1.17 ±0.67)、(1.43 ±1.24)h(P<0.01)。Allison等[37]報(bào)道傷后首次CT掃描的時(shí)間PHI組(2.0±0.8)h，非PHI組(2.5±1.5)h(P<0.001)。上述研究均顯示從受傷到首次CT掃描時(shí)間越早，越容易在后續(xù)CT上發(fā)現(xiàn)出血的進(jìn)展情況。Stein等[13]報(bào)道首次CT掃描顯示為SDH的患者, 較其他類型血腫更可能發(fā)生PHI。Oretel等[12]報(bào)道首次CT掃描顯示為ICH、EDH、SDH和SAH者PHI發(fā)生率分別為 51%、22%、11%和 17%。有研究[24,37，38]指出SDH的存在使PHI風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，SAH的存在使風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍。Cepeda等[38]報(bào)道初次血腫體積>10 ml，PHI發(fā)生機(jī)率更大。Yuan等[18]報(bào)道中線移位≥5 cm的TBI患者發(fā)生PHI的可能性更大。Wan等[4]報(bào)道初始CT顯示有線性骨折的患者是PHI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，現(xiàn)階段越來越多的研究通過首次CT掃描的征象來預(yù)測(cè)出血，有研究[33，39]指出CTA掃描的滲漏征及斑點(diǎn)征高度提示血腫擴(kuò)大的可能；平掃CT存在黑洞征和(或)分葉征、混雜征、漩渦征、島征的患者,預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大具有較高的敏感性[40，41]。總之，CT平掃或CTA影像標(biāo)志在預(yù)測(cè)自發(fā)性腦出血方面的作用被廣泛證實(shí)，有潛力提高對(duì)創(chuàng)傷性腦出血和PHI高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期識(shí)別，在臨床上還有待加以驗(yàn)證和重視,目前，許多顱腦損傷的處理指南[12，29]強(qiáng)烈建議在損傷后24 h內(nèi)進(jìn)行重復(fù)CT掃描。有研究者[42～44]主張對(duì)于臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的輕度TBI患者，可將重復(fù)CT檢查延遲至48 h，對(duì)于中重度顱腦損傷、臨床癥狀不穩(wěn)定或首次CT掃描發(fā)現(xiàn)有可能有進(jìn)展出血的患者仍推薦4～6 h或8 h內(nèi)進(jìn)行重復(fù)或連續(xù)的CT檢查，及早發(fā)現(xiàn)PHI。

2.9 其他

Kim等[26]報(bào)道吸煙是TBI患者易發(fā)生PHI的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，使PHI的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，這可能與吸煙容易引起腦卒中的發(fā)生機(jī)制相似，即吸煙易引起血管動(dòng)脈粥樣硬化，使血管的脆性增加，還可引起顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成、生長和破裂，使TBI患者更容易出現(xiàn)PHI。Allison等[37]指出早期輸血患者發(fā)生進(jìn)展性出血的風(fēng)險(xiǎn)降低，Vedantam等[25]指出嚴(yán)重TBI后較高的輸血閾值會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重PHI事件的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于輸血閾值為10 g/dl的患者，發(fā)生PHI風(fēng)險(xiǎn)要高2.3倍。10 g/dl的輸血閾值會(huì)影響某些血液動(dòng)力學(xué)結(jié)果，頻繁過量的輸血還可能導(dǎo)致微血管損傷增加，誘發(fā)PHI的發(fā)生。這也提示在臨床工作中要加強(qiáng)對(duì)輸血閾值的把控，維持較低的血紅蛋白輸注閾值而又不損害腦灌注，降低嚴(yán)重TBI后發(fā)生PHI和相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Vedantam等[25]報(bào)道較高的初始顱內(nèi)壓可增加PHI的風(fēng)險(xiǎn)，這些結(jié)果支持對(duì)重度TBI患者進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)也有警示意義。

3 小結(jié)

了解PHI高危因素(年齡、性別、GCS評(píng)分、血壓與血糖、血脂水平、凝血功能障礙、纖溶指標(biāo)異常、影像學(xué)表現(xiàn)、其他)，對(duì)高危患者及早識(shí)別或盡早進(jìn)行干預(yù)，制定個(gè)體化的預(yù)防及治療措施，降低PHI的發(fā)生，減少TBI患者的不良預(yù)后，提高其遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量具有重要的臨床和社會(huì)意義。