科學家首次揭示細胞焦亡的抗腫瘤免疫功能

3月11日，北大化院應用化學系劉志博研究團隊和北京生命科學研究所邵峰研究團隊共同于《自然》雜志在線刊文，揭示少部分的腫瘤細胞發(fā)生焦亡，就足以有效調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，進而激活T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

在活體內實現(xiàn)腫瘤選擇性的蛋白功能調控，目前仍是化學生物學領域長期存在的一項挑戰(zhàn)。該研究前期工作中，劉志博實驗室發(fā)現(xiàn)一類含硼氨基酸探針（18F-硼氨酸）在腫瘤上有顯著且特異的攝取，并將其用于臨床中腦瘤的早期診斷和精確劃界。研究人員發(fā)現(xiàn)硼氨酸上的三氟化硼基團可直接用于硅烷的脫除反應。在此基礎上，研究人員在細胞以及活體水平上構建了苯丙硼氨酸（Phe-BF3）介導的生物正交剪切系統(tǒng)，賦予硼氨酸探針激活功能，并通過“雙靶向激活”策略實現(xiàn)了腫瘤選擇性的蛋白功能調控。該系統(tǒng)具有普適性，但對于需要在腫瘤細胞內選擇性釋放的蛋白更具優(yōu)勢，而Gasdermin蛋白就是一個范例。

邵峰實驗室近年研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin家族蛋白是細胞焦亡的執(zhí)行分子。Gasdermin蛋白在細胞內被激活后，其N端結構域在細胞膜上寡聚成孔，最終導致細胞裂解性死亡，誘導強烈的炎性反應。研究人員將該生物正交系統(tǒng)應用到Gasdermin蛋白后，實現(xiàn)了腫瘤原位且可控性地激活細胞焦亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中引發(fā)細胞焦亡可誘導機體高效的抗腫瘤免疫活性，進而清除腫瘤。

該研究一方面展現(xiàn)了基于三氟化硼脫硅反應的“雙靶向激活”策略效率高、生物正交性好的優(yōu)勢，另一方面揭示了將探針改造為激活劑這一設想在活體蛋白激活上的巨大潛力。（來源：中國科學報）

我國學者發(fā)現(xiàn)驅動腫瘤發(fā)生的表觀遺傳調控新機制

中國科學技術大學生命學院張華鳳課題組、高平課題組聯(lián)合軍事醫(yī)學科學院段小濤課題組的研究發(fā)現(xiàn)驅動了腫瘤發(fā)生的表觀遺傳調控新機制，研究成果日前在線發(fā)表于《自然·代謝》期刊上。

癌基因cMyc是一個重要的轉錄因子，調控約15%的人類基因表達，在腫瘤細胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發(fā)揮重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復合酶（SDH complex）中的重要亞基SDHA乙?；约癝DH復合酶失活，導致底物琥珀酸（succinate）的積累，進而上調組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表達。

機制方面，發(fā)現(xiàn)cMyc通過泛素連接酶SKP2促進線粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導致SDHA的乙?；仙?。通過質譜進一步鑒定出SDHA受調控的乙?；稽cK335，小鼠實驗顯示SDHA的K335位點乙?；赾Myc誘導腫瘤過程中起重要作用。進一步分析臨床患者彌散性大B細胞瘤（DLBCL）樣本發(fā)現(xiàn)，高表達cMyc的DLBCLs中，SIRT3發(fā)揮著抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA發(fā)揮著促進腫瘤的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了cMyc驅動的腫瘤發(fā)生過程中SDHA乙?；揎棸l(fā)揮的重要病理學作用。SDHA被認為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經(jīng)結瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯(lián)系。

這項研究表明，至少在彌散性大B細胞淋巴瘤中，SDHA通過乙?；Щ疃鴺O大地促進了cMyc異常表達的腫瘤的進展。因此，靶向SDHA的乙?；瘜⒖赡転榇祟惸[瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。（來源：科技日報）

拮抗多效性可用于靶向腫瘤耐藥性

美國杜克大學Kris C.Wood、法國巴黎大學Alexandre Puissant等研究人員合作，利用拮抗多效性設計出化療誘導的進化陷阱從而靶向癌癥耐藥性。相關論文于2020年3月16日在線發(fā)表于《自然—遺傳學》，題為“Title Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapyinduced evolutionary trap to target drug resistance in cancer”。

研究人員在經(jīng)過各種化學療法處理的急性髓細胞白血?。ˋML）細胞中進行了CRISPR-Cas9組合篩選，以繪制適應性權衡的藥物依賴性遺傳基礎，這一概念被稱為拮抗多效性（AP）。

他們將PRC2-NSD23介導的MYC調控軸確定為藥物誘導的AP途徑，其可賦予對溴結構域抑制的抗性和對BCL-2抑制的敏感性，從而作為一種進化陷阱。在不同的AML細胞系和患者來源的異種移植模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)通過該途徑獲得的對溴結構域抑制抗性同時也暴露了對BCL-2抑制的超敏反應。因此，可以利用藥物誘導的AP設計進化陷阱，從而選擇性靶向腫瘤中的耐藥性。（來源：科學網(wǎng)）

螺旋藻“披上”磁性外衣 借光合作用靶向治療腫瘤

近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院/轉化醫(yī)學研究院周民研究團隊研制出了一款微納機器人。團隊以具有生物活性的螺旋藻作為活體支架，將其浸涂磁性涂層、“改裝”成微納米機器人后，再調節(jié)外部磁場、靶向輸送至腫瘤組織，成功改善了腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實現(xiàn)磁共振/熒光/光聲三模態(tài)醫(yī)學影像導航下的腫瘤診斷與治療。這項研究被刊登在材料領域期刊《先進功能材料》。

“尺度為微納米級別、可通過外部調控控制的超小型材料或器械通常被稱為微納機器人?！敝苊窠榻B。實驗團隊通過體外交變磁場將由微藻改裝成的微納機器人靶向運送并積累至腫瘤，通過體外光照，由光合作用在腫瘤原位產(chǎn)生氧氣來減輕腫瘤內部乏氧程度，從而提高放射療法的效率。團隊發(fā)現(xiàn)，在小鼠的原位乳腺癌模型中，經(jīng)增強的放療聯(lián)合治療展現(xiàn)了明顯的腫瘤生長抑制作用。

該研究的創(chuàng)新性在于無機材料與活性生物混合的微納體，選擇性把藥物輸送到腫瘤缺氧部位。微納機器人是一種光合生物雜交體系統(tǒng)，這個系統(tǒng)既保持了微藻高效的產(chǎn)氧活性，還兼有四氧化三鐵納米顆粒的定向磁驅能力。

“螺旋藻之類的微藻本身內部也包含葉綠素，而葉綠素是有熒光性能的。當微藻到腫瘤部位以后，通過微藻內部的葉綠素可以產(chǎn)生熒光?！敝苊裾f，藥物遇到熒光表達出來，無創(chuàng)性地監(jiān)測腫瘤治療情況和腫瘤微環(huán)境變化。據(jù)介紹，這一光合生物雜交體系統(tǒng)，在經(jīng)過射線處理后釋放的葉綠素能作為光敏劑，在外部紅光的照射下產(chǎn)生具有細胞毒性的活性氧來殺死腫瘤細胞，實現(xiàn)協(xié)同光動力治療。

課題組目前在嘗試做相關藥物的生物安全性實驗和大型動物實驗，同時還需要進一步提高磁場控制能力。周民表示：“我們目前利用的磁場是比較簡單磁性裝置，正在和浙江大學機械學院的教授合作，采用定向可控交變磁場，可以更精準控制藥物在腫瘤內部的運動。”（來源:科技日報）

小白菊內酯抗腫瘤作用機制研究取得進展

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system,UPS）是重要的藥物研發(fā)靶點，去泛素化酶USP7參與調控包括Wnt、Notch以及Hippo等在內的多個關鍵腫瘤信號通路，新的USP7抑制劑的發(fā)現(xiàn)對于腫瘤治療具有重要的意義。

小白菊內酯Parthenolide（PTL）是具有多種重要藥理活性的天然倍半萜內酯化合物，解析其作用機制和分子靶點對于推進其臨床研究和應用非常必要。中國科學院昆明植物研究所天然產(chǎn)物藥理學與新藥創(chuàng)制團隊李艷研究組博士生李雪等構建了以熒光探針Ub-AMC為底物的USP7抑制劑高通量篩選體系，通過篩選發(fā)現(xiàn)小白菊內酯可顯著抑制USP7酶活性，是嶄新的USP7抑制劑的化學結構骨架類型。利用Ub-VMEUb-PA探針標記、細胞熱轉變分析以及表面等離子共振技術等研究發(fā)現(xiàn)PTL能夠直接結合USP7，通過選擇抑制USP7的活性促進β-catenin的泛素化和降解，抑制Wnt通路活性以及結直腸腫瘤細胞增殖。研究進一步分析Costunolide和α-santonin對USP7及Wnt信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)α-亞甲基-γ-丁內酯可能是倍半萜內酯類化合物抑制USP7的活性基團，為改善其成藥性的結構改造提供了重要的理論依據(jù)。

研究成果以“Parthenolide inhibits ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7),Wnt signaling,and colorectal cancer cell growth”為題發(fā)表于生物化學期刊Journal of Biological Chemistry。（來源：中國科學院昆明植物所）

中國首個胃癌免疫腫瘤治療藥物獲批

3月13日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準歐狄沃（納武利尤單抗注射液）用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。據(jù)悉，這是繼非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌之后，中國首個免疫腫瘤（I-O）藥物歐狄沃在中國獲批的第三個適應證。

“作為第一個在中國獲批用于胃癌治療的免疫腫瘤藥物，納武利尤單抗注射液突破了中國胃癌治療‘后線缺藥’的僵局，具有里程碑意義?！北本┐髮W腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內科主任、教授沈琳表示。ATTRACTION-2研究結果證實，納武利尤單抗注射液（歐狄沃）用于胃癌三線或三線以上治療安全性良好，且這部分患者一旦獲益，其中有61.3%患者的生存期可延長至兩年以上。（來源：科技日報）