崔雪飛 綜述 許官學(xué)，馬懿 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義 563300

心力衰竭(heart failure，HF)是心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能受損而致的一種綜合征，炎癥反應(yīng)、纖維化和心臟重構(gòu)是其病理生理學(xué)的主要特征[1-2]。在我國的患病率高達(dá)0.9%，且有逐年增加的趨勢，患者的年齡也不斷年輕化[3]，主要特點(diǎn)是反復(fù)住院、預(yù)后不佳和死亡率高，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。為了降低死亡率和改善發(fā)病率，及時識別疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后，從而進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，是心力衰竭管理的關(guān)鍵組成部分。在這一背景下，近年來心力衰竭患者對生物標(biāo)志物的使用越來越多，在諸多新的心力衰竭生物標(biāo)記物候選中，最獨(dú)特的是可溶性ST2 (sST2)。sST2與心肌纖維化和心臟重構(gòu)相關(guān)[4]，與常用HF 標(biāo)志物腦利鈉肽(BNP) 和N 端前腦鈉肽(NT-proBNP)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)相比，sST2與年齡、性別、腎功能、體質(zhì)量指數(shù)等多因素?zé)o顯著相關(guān)性，故可作為目前主要生物標(biāo)志物的輔助指標(biāo)，以幫助HF診斷更全面、治療更及時及預(yù)后評估更準(zhǔn)確。本文就sST2 在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及預(yù)測預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的生物學(xué)特性

1.1 ST2 及IL-33 的生物學(xué)特性 ST2 是Toll 樣受體(Toll-like)/白細(xì)胞(IL-1)受體家族成員，PASCUALFIGAL等[5]于1989年首次在人類染色體2Q12上發(fā)現(xiàn)的ST2 基因以4 種異構(gòu)體表達(dá)，其主要包括跨膜受體(ST2 配體或ST2L)和sST2[6]。sST2 主要由胞外結(jié)構(gòu)域組成，故可于血清中檢測，主要表達(dá)于粒細(xì)胞；具備跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)成分的ST2L，其主要表達(dá)于輔助性T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，其余細(xì)胞不表達(dá)[7]。sST2 與ST2L 亞型失衡就會產(chǎn)生一系列復(fù)雜級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)心肌纖維化及心室重構(gòu)等。IL-33 于2005年首次被發(fā)現(xiàn)，其mRNA存在于許多器官和細(xì)胞類型中，其中在成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等非造血細(xì)胞中表達(dá)最強(qiáng)[8]。IL-33作為ST2的特異性配體，具有雙重功能，不但能以轉(zhuǎn)錄因子定位于細(xì)胞核內(nèi)，而且可通過分泌到細(xì)胞外與ST2L結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞因子作用[9]。心肌細(xì)胞內(nèi)間隙中生物激活的IL-33的目的是促進(jìn)細(xì)胞存活，防止促凋亡和促纖維化信號，特別是通過激活和招募2 型輔助性T 細(xì)胞(Th2)免疫反應(yīng)，以減少有害的細(xì)胞外基質(zhì)重排[10]。

1.2 IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的在心力衰竭中的作用 有研究表明IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可啟動復(fù)雜的心肌保護(hù)級聯(lián)反應(yīng)，對抗肥大和纖維化過程，進(jìn)而起到保護(hù)細(xì)胞避免凋亡和心室重構(gòu)[11]。TSENG等[12]也證實了IL-33/ST2 信號通路在心力衰竭中的表達(dá)，其表達(dá)與心肌纖維化和促纖維化信號蛋白有關(guān)。活化的IL-33 的生物學(xué)效應(yīng)僅受ST2 跨膜異構(gòu)體(ST2L)和ST2L/IL-33 復(fù)合物的影響，ST2L/IL-33 復(fù)合物通過髓樣分化因子88 (MyD88)、白細(xì)胞介素1/4 受體相關(guān)激酶(IRAK1/4)和TNF 受體相關(guān)因子6 (TRAF6)激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以促進(jìn)細(xì)胞存活；這些途徑隨后激活活化B 細(xì)胞的核因子κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)、p38 和c-jun 氨基末端激酶(JNK)，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致Th2 效應(yīng)細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13 等釋放，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能[12]。IL-33/ST2L 信號由sST2 可溶性異構(gòu)體調(diào)節(jié)，主要由心臟成纖維細(xì)胞分泌，以響應(yīng)心臟壓力和容量超負(fù)荷[13]，目的是阻止IL-33/ST2L信號，將IL-33從細(xì)胞外隔離出來，作為誘餌可溶性受體來避免IL-33 的過度刺激。當(dāng)sST2 誘餌受體異常提高其循環(huán)水平，沉默IL-33/ST2L信號通路從而促進(jìn)促纖維化和促凋亡信號[14]，增加心室重構(gòu)和心室功能障礙，致使心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步增加心力衰竭患者死亡風(fēng)險。

2 sST2的來源

既往研究提示心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞是應(yīng)激或損傷反應(yīng)中sST2 的來源，但最近的證據(jù)表明，組織的ST2 濃度和循環(huán)中的ST2 濃度之間存在脫節(jié)，部分研究發(fā)現(xiàn)有心外ST2 蛋白的產(chǎn)生。PASCUAL-FIGAL等[15]利用大鼠永久性左前降支閉塞的實驗?zāi)Ｐ停麄儨y定了預(yù)先指定時間點(diǎn)的肺、腎和肝組織樣本中sST2mRNA的含量，肝臟和腎臟都沒有參與sST2的產(chǎn)生，肺組織中sST2mRNA 表達(dá)顯著上調(diào)，結(jié)果支持肺是HF 中sST2 的相關(guān)來源。此外sST2 免疫染色在肺泡上皮細(xì)胞中有較強(qiáng)的表達(dá)，并由原代人Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌。心源性肺水腫患者肺抽吸物中的sST2水平顯著高于支氣管肺炎[中位數(shù)，2.5 (四分位數(shù)范圍：1.6～6.5)]和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[中位數(shù)，2.9 (四分位數(shù)范圍：1.7～10.1)，P＜0.001]。研究數(shù)據(jù)表明，心肌可能不是循環(huán)sST2 的主要來源，sST2 水平似乎很大程度上受肺和血管內(nèi)皮細(xì)胞動態(tài)作用的影響。作為對血流動力學(xué)和炎癥狀態(tài)改變的反應(yīng)，肺和血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是心力衰竭患者sST2水平升高的主要來源。

有研究表明，sST2在變態(tài)反應(yīng)性和自身免疫性疾病患者中也升高，在小鼠哮喘模型中，sST2 主要由白細(xì)胞產(chǎn)生[16]；在過敏反應(yīng)小鼠中，sST2 由肥大細(xì)胞釋放，包括來自外周血和骨髓的肥大細(xì)胞[17]。此外，在其他與炎癥相關(guān)的疾病，如膿毒癥、創(chuàng)傷、中風(fēng)或慢性阻塞性肺疾病中，循環(huán)中的sST2 也顯著增強(qiáng)。因此sST2缺乏疾病特異性，可作為NT-proBNP等傳統(tǒng)指標(biāo)的診斷補(bǔ)充手段[18]，在心力衰竭中進(jìn)行危險分層及評估預(yù)后發(fā)揮獨(dú)特作用。

3 sST2在心力衰竭中呈晝夜變化

隨著生物標(biāo)記物越來越多地被應(yīng)用于HF的納入標(biāo)準(zhǔn)、替代終點(diǎn)和治療靶點(diǎn)研究中，能精確地在24 h內(nèi)的一個或幾個時間點(diǎn)測定其濃度水平，以便有效地評估疾病和治療效果顯得十分重要[19]。晝夜節(jié)律在每種類型的心血管組織中的作用已得到證實，它影響其正常功能(如心率和血壓)以及疾病的發(fā)生和嚴(yán)重程度[20]。sST2作為心臟病理的標(biāo)志物也可能受生物鐘的調(diào)控，推測sST2 對心臟保護(hù)性IL-33/ST2L 途徑的抑制也具有時間依賴性。sST2 的濃度隨著疾病狀態(tài)的變化而迅速變化，雖然臨界值為35 ng/mL，然而達(dá)成的共識臨界值沒有考慮到其濃度可能存在生物24 h 變化[21]，故其指導(dǎo)臨床診斷及治療有所偏差。

CRNKO 等[22]在固定的七個時間點(diǎn)(上午9 點(diǎn)、下午1點(diǎn)、下午5點(diǎn)、晚上9點(diǎn)、凌晨1點(diǎn)、上午5點(diǎn)和上午9 點(diǎn))測定HF 患者血清sST2 水平，結(jié)果顯示每名受試者的sST2濃度范圍從最小的7.8%到最大的34.2% (平均19.4%，n=16)，白天的濃度都是最高的(模擬值：下午5 點(diǎn)，對于13/32 名受試者)，夜間下降至最低值(模擬值：上午5點(diǎn)，18/32名受試者)。此項研究表明sST2濃度在心力衰竭中存在晝夜節(jié)律，具有可預(yù)測的峰值和低谷時間，這一發(fā)現(xiàn)對HF 患者sST2 濃度水平的臨床應(yīng)用具有重要意義，故可以通過在指定和一致的采樣時間來精煉其診斷和預(yù)后價值，避免預(yù)測預(yù)后的假陰性。除了對臨床治療和臨床試驗的影響外，sST2的這種晝夜波動也為進(jìn)一步研究其詳細(xì)作用機(jī)制提供了線索，有待進(jìn)一步深化機(jī)制研究指導(dǎo)新的治療策略，循環(huán)NT-proBNP沒有類似現(xiàn)象。

4 sST2與心力衰竭的治療

在各種HF 治療中，如β受體阻滯劑、血管緊張素受體抑制劑等已被證明有利于影響sST2水平，故監(jiān)測其濃度變化可能有助于評估患者對治療的反應(yīng)，可進(jìn)一步的調(diào)整治療方案[23]。PROTECT(PRO-BNP 門診定制CHF 治療)小組[24]評估了sST2 對藥物的反應(yīng)，對sST2 最實質(zhì)性的影響是由于β受體阻滯劑的滴定，基線sST2濃度升高的患者獲得更高的β受體阻滯劑劑量(相當(dāng)于美托洛爾＞50 mg/d)，與滴定到較低β受體阻滯劑劑量的患者相比，心血管(Cardiovascular，CV)事件的風(fēng)險顯著降低，而在基線sST2 濃度較低的患者中，滴定到較高劑量的β受體阻滯劑與風(fēng)險的降低相關(guān)，但相對和絕對受益要小得多。在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中，β受體阻滯劑劑量每增加一次，sST2 就會下降，在sST2＞35 ng/mL 的患者中，大劑量β受體阻滯劑的絕對益處最大。

在Valsartan 心力衰竭試驗的分析中也看到類似的結(jié)果，基線血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑都與較低的sST2 濃度具有一定相關(guān)性[25]。在該研究中，盡管在安慰劑患者中，隨著時間的推移，sST2的值有顯著上升趨勢(每年14.7 ng/mL)，但Valsartan的治療將這一趨勢顯著降低到可以忽略不計的0.8 ng/mL·年。因此可通過監(jiān)測sST2 水平變化，評估HF 患者的藥物治療效果，根據(jù)病情調(diào)整治療方案。

5 sST2與心力衰竭的預(yù)后

近年來，sST2 逐漸成為監(jiān)測CHF 的重要指標(biāo)，同時也是HF 預(yù)后管理的新型生物標(biāo)志物[26]，2017 美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)關(guān)于HF 管理的指南指出，在急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF) (Ⅱb 級，證據(jù)A 級)和CHF(Ⅱb 級，證據(jù)B 級)的病患中，sST2 可以提供關(guān)于風(fēng)險分層的附加值[27]。與傳統(tǒng)指標(biāo)不同，sST2 與年齡、性別、腎功及體質(zhì)量指數(shù)無明顯相關(guān)性[28]。 據(jù)一項研究顯示sST2濃度從不到35 ng/mL變化到35 ng/mL或以上與第一次CV 事件發(fā)生的時間顯著縮短(HR 3.64，95%CI 1.37～9.67，P=5.009)[29]。一項薈萃同樣肯定了sST2 濃度對預(yù)測CHF 的重要性，在這項6 372 例CHF患者的分析中，sST2對全因死亡的HR為1.75 (95%CI為1.37～2.22)，對 于CV 死 亡 的HR 為1.79 (95% CI：1.22～2.63) (均為P＜0.001)[30]。

同樣，BOISOT 等[31]研究表明，在急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)住院患者中，sST2 在住院期間未能下降至少15%與90 d 內(nèi)死亡風(fēng)險增加有關(guān)。BREIDTHARDT 等[32]觀察到入院48 h 內(nèi)預(yù)后良好的患者sST2 值顯著降低，其中存活患者的中位數(shù)下降42%，死亡患者的中位數(shù)下降25%。在另一項針對ADHF 患者的薈萃分析中，大量生物標(biāo)記物也被相互比較[33]，在晚期HF患者中，只有sST2可以預(yù)測90 d的死亡或移植(風(fēng)險比為5.53)，而NT-proBNP、腎臟生物標(biāo)記物、hs肌鈣蛋白和炎癥生物標(biāo)記物則沒有這種預(yù)測能力[34]。

此外，sST2 也是一個強(qiáng)有力的死亡率預(yù)測因子。1 年內(nèi)死亡的HF 患者的數(shù)值高于存活者(1.08 ng/mL vs 0.18 ng/mL)，sST2水平與死亡率之間存在明顯的關(guān)聯(lián)，濃度越高，風(fēng)險越高。同時，在多變量分析中，無論是否罹患心力衰竭，sST2依舊是1年死亡率的確切預(yù)測因子[35]。

6 sST2動態(tài)監(jiān)測與心力衰竭

sST2 濃度的較低變異系數(shù)使sST2 與其他生物標(biāo)記物相比，在心力衰竭患者的檢測中具有潛在的優(yōu)勢。心力衰竭是一種動態(tài)、進(jìn)行性的疾病，炎癥反應(yīng)、心臟纖維化和重構(gòu)是一個持續(xù)的過程，與單次測量相比，重復(fù)sST2 測量更能準(zhǔn)確地反映HF 的動態(tài)和漸進(jìn)過程[36]，故不能在1 個時間點(diǎn)的單個生物標(biāo)志物評估中捕捉到準(zhǔn)確信息。VAN VARK 等[37]檢測sST2 在AHF人群中預(yù)測預(yù)后價值，在一年的隨訪中計劃進(jìn)行多達(dá)7次sST2測量，住院期間測量3次，門診隨訪時在預(yù)定時間點(diǎn)再評估4 次。這項研究清楚地表明，重復(fù)的sST2 測量是AHF 患者1 年隨訪期間全因死亡率或再入院的復(fù)合終點(diǎn)的非依賴性預(yù)測因子。因此，隨訪期間sST2 的動態(tài)變化提供了有效的預(yù)測價值，單變量、較高水平的sST2作為連續(xù)變量是全因死亡率和心臟死亡率的主要預(yù)測因子。故未來的研究應(yīng)該集中在sST2 檢測的時間和頻率上，動態(tài)監(jiān)測sST2 在心力衰竭預(yù)后判斷中至關(guān)重要。

7 結(jié)語

在HF 的背景下，生物標(biāo)志物成為有價值的臨床工具，能幫助醫(yī)生更高效地針對疾病的不同階段進(jìn)行管理，從早期檢測和診斷、風(fēng)險預(yù)測以及指導(dǎo)治療。目前使用較為廣泛的標(biāo)志物是BNP和NT-proBNP，關(guān)于它們使用的具體建議已在國際指南中發(fā)布，然而，這些標(biāo)志物在管理心力衰竭方面有一定局限性，因此更新生物標(biāo)記物性迫在眉睫。sST2 是近些年的研究熱點(diǎn)之一，因其生物變異性相對穩(wěn)定，在心力衰竭的預(yù)后評估中有著其獨(dú)特的優(yōu)勢，可為目前常用的標(biāo)記物提供有用的附加信息。然而，在sST2可以納入日常臨床實踐之前，需要更多的工作和研究來評估其在HF中的價值及提供循證依據(jù)。