韓榮輝 綜述 夏正遠(yuǎn) 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 湛江 524000

隨著人口老齡化和生活方式的改變，缺血性心臟病的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，而且今后10年的患病人數(shù)將快速增長，尤其是農(nóng)村居民的死亡大幅增加，給家庭和社會(huì)帶來了巨大的精神壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。臨床上，常用溶栓治療、急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)以及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)等再灌注療法挽救瀕死的心肌。雖然再灌注意味著心肌缺血的終止，并且對(duì)于細(xì)胞存活和恢復(fù)正常功能至關(guān)重要，但實(shí)際上再灌注反而會(huì)對(duì)細(xì)胞造成進(jìn)一步損傷，這種損傷稱為心肌缺血/再灌注損傷(MIRI)[2]。

缺血/再灌注往往進(jìn)一步加重患者的心肌損傷，甚至導(dǎo)致再灌注性心律失常、心肌頓抑等并發(fā)癥，并且顯著增加患者圍術(shù)期的死亡率。因此，如何有效減輕MIRI 是圍術(shù)期心肌保護(hù)的重要環(huán)節(jié)。越來越多的證據(jù)表明，吸入和靜脈麻醉藥均可產(chǎn)生一定的心血管保護(hù)作用，從而減少圍手術(shù)期中MIRI 的發(fā)生[3-4]。異丙酚(2,6-二異丙基苯酚)是一種脂溶性麻醉藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于酚類自由基清除劑如維生素E[4]。異丙酚最早于1977年被發(fā)現(xiàn)具有麻醉活性，其應(yīng)用在心臟手術(shù)中已有近三十年的歷史[5]。異丙酚已被證明可以減少心肌梗死面積和組織學(xué)變性，并改善缺血后心肌功能。此外，異丙酚還被證明可以改善糖尿病性MIRI，且其與氣體麻醉藥如異氟醚或七氟醚聯(lián)合使用時(shí)可加強(qiáng)心肌保護(hù)效應(yīng)。本文就近些年來關(guān)于異丙酚對(duì)MIRI的保護(hù)作用及其機(jī)制作一綜述，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)和參考。

1 異丙酚在心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型中的實(shí)驗(yàn)研究

眾所周知，活性氧(ROS)通過氧化含有磷脂和蛋白質(zhì)的細(xì)胞成分對(duì)細(xì)胞造成損傷。缺血/再灌注可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆的氧化應(yīng)激損傷。研究表明，異丙酚在體外和體內(nèi)均可以清除氧自由基，從而改善心肌細(xì)胞氧化損傷。最新的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在體外模擬MIRI 的心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型中，異丙酚主要通過抑制ROS生成減輕過度氧化應(yīng)激導(dǎo)致的系列損傷，其中包括DNA損傷和線粒體分裂，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞凋亡的效果[6]。而異丙酚抗氧化應(yīng)激的機(jī)制則在于兩個(gè)方面：(1)通過其自身的酚羥基清除多余的ROS；(2)通過負(fù)調(diào)控蛋白激酶B(Akt)和腺苷5'-單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)抑制重要的抗氧化途徑—叉頭盒蛋白O 1(FoxO1)磷酸化并增加其核轉(zhuǎn)位實(shí)現(xiàn)[7]。

高糖環(huán)境會(huì)增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)缺血/再灌注損傷的敏感性，是誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生過度氧化應(yīng)激的另一個(gè)重要因素。FAN 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，體外高糖與缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激增強(qiáng)、線粒體功能障礙及凋亡均與小窩蛋白-3(Cav-3)的蛋白表達(dá)水平降低有關(guān)，12.5～50 μmol/L濃度的異丙酚通過在高糖處理期間上調(diào)Cav-3 表達(dá)減弱線粒體損傷和改善線粒體生物發(fā)生，從而抵消心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷，而用化學(xué)方法破壞Cav-3則可以消除異丙酚的保護(hù)作用。

2 異丙酚在MIRI動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)研究

異丙酚是一種作用迅速、半衰期短的靜脈麻醉誘導(dǎo)劑，常用于麻醉的誘導(dǎo)與維持，其給藥方式一般分為預(yù)處理和后處理，兩者均可有效保護(hù)心肌抵抗缺血/再灌注損傷，并且具有長時(shí)間效應(yīng)。SHIN等[9]觀察了大鼠MIRI模型再灌注48 h后異丙酚是否仍對(duì)局部心肌提供保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異丙酚具有延遲作用，說明異丙酚可以在較長的時(shí)間內(nèi)保護(hù)心??；而且無論預(yù)處理或是后處理，異丙酚都可以顯著縮小缺血/再灌注后的心肌梗死面積，主要?dú)w因于其可以抑制心肌細(xì)胞凋亡。

氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)互為因果并相互促進(jìn)，炎癥反應(yīng)是MIRI 發(fā)生和發(fā)展的重要病理機(jī)制之一，心肌缺血及再灌注誘發(fā)的炎癥反應(yīng)及炎癥介質(zhì)均可加重MIRI。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示，異丙酚保護(hù)心肌細(xì)胞的分子機(jī)制主要與其調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。異丙酚在體內(nèi)可以調(diào)節(jié)與葡萄糖氧化或糖代謝相關(guān)酶類如葡萄糖氧化酶(GOX)、糖原合成酶激酶-3 β(GSK-3β)的活性，從而抑制氧化應(yīng)激[10-12]。核因子kappaB (NF-κB)激活可促進(jìn)多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，ZHAO 等[13]發(fā)現(xiàn)異丙酚可抑制NF-κB 激活，下調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3 (caspase-3)的表達(dá)，從而抑制MIRI過程中心肌細(xì)胞的凋亡，這可能是其心肌保護(hù)作用的分子機(jī)制之一。心臟肥大細(xì)胞的激活也參與MIRI 的過程，加重心肌梗死的發(fā)生。YU等[14]報(bào)道，心肌缺血/再灌注后炎癥細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶-MB (CK-MB)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)的表達(dá)明顯增加，此外，梗死區(qū)的肥大細(xì)胞脫顆粒增加，同時(shí)類胰蛋白酶升高；C48/80 對(duì)肥大細(xì)胞的脫顆粒作用進(jìn)一步加重了心肌缺血/再灌注損傷，而異丙酚預(yù)處理可減輕C48/80介導(dǎo)的損傷加重；這些發(fā)現(xiàn)說明異丙酚保護(hù)心肌的部分原因是抑制了心臟肥大細(xì)胞的激活。高遷移率族蛋白B1 (HMGB1)是一種重要的炎癥介質(zhì)，被釋放到胞外可啟動(dòng)并維持炎癥反應(yīng)，加劇炎癥惡化[15]。LI 等[16]用異丙酚在再灌注前預(yù)處理大鼠，發(fā)現(xiàn)異丙酚通過上調(diào)的miR-451 靶向HMGB 1減輕缺血/再灌注誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，并減小梗死面積；該研究發(fā)現(xiàn)首次證明了異丙酚介導(dǎo)的對(duì)MIRI 的心臟保護(hù)作用依賴于miR-451/HMGB1，為異丙酚預(yù)防麻醉時(shí)缺血/再灌注損傷提供了新的靶點(diǎn)。今后的研究尚需要進(jìn)一步探索異丙酚如何調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)之間的交互作用，及其關(guān)鍵靶點(diǎn)在MIRI中的作用機(jī)制。

另有研究證實(shí)，異丙酚還可通過調(diào)節(jié)自噬和一氧化氮合酶(NOS)活性保護(hù)遭受缺血/再灌注損傷的心肌。NOH等[17]在大鼠MIRI模型中研究了異丙酚對(duì)自噬性細(xì)胞死亡的影響，結(jié)果顯示，異丙酚通過抑制缺血/再灌注誘導(dǎo)的唯BH3 域自噬蛋白(Beclin1)表達(dá)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)磷酸化減輕心肌細(xì)胞的自噬性死亡。SUN 等[18]用大鼠心臟通過Langendorff灌流裝置模擬缺血/再灌注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異丙酚預(yù)處理對(duì)缺血/再灌注后心臟功能和冠脈血流均有顯著改善，而且還明顯提高一氧化氮(NO)的含量和NOS的活性，提示異丙酚不僅保護(hù)心肌還對(duì)血管功能具有調(diào)控作用。

此外，異丙酚對(duì)糖尿病合并MIRI 也有改善功能，其作用機(jī)制與上述機(jī)制類似，主要通過抗炎、增加NO含量及減內(nèi)皮素-1(ET-1)抑制高血糖條件下缺血/再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[19-20]。

3 異丙酚對(duì)抗MIRI的臨床研究

異丙酚對(duì)抗MIRI 的臨床研究主要聚焦于主動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)，然而，不同的再灌注手術(shù)方式、缺血預(yù)處理方式，以及異丙酚的使用劑量、給藥方法和處理時(shí)機(jī)可能會(huì)帶來不同結(jié)局。

研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)心臟停搏液相比，補(bǔ)充與人體臨床環(huán)境相關(guān)濃度的異丙酚可以改善血液動(dòng)力學(xué)功能，減少氧化應(yīng)激與再灌注損傷。PLUMMER 等[21]評(píng)估了異丙酚心臟停搏液(ProMPT)對(duì)接受非緊急孤立冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或主動(dòng)脈瓣置換術(shù)以及心肺轉(zhuǎn)流術(shù)患者的心臟保護(hù)作用，結(jié)果顯示，補(bǔ)充ProMPT 3個(gè)月后心肌鈣蛋白T(cTnT)釋放平均降低了15%，但是異丙酚可能導(dǎo)致患者術(shù)后腎功能較差，有延長重癥監(jiān)護(hù)的趨勢(shì)。

患有糖尿病或術(shù)前低心室射血分?jǐn)?shù)的高齡患者發(fā)生MIRI 的風(fēng)險(xiǎn)升高。ANSLEY 等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)2期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，確定采用常溫體外循環(huán)和血液停搏液時(shí)異丙酚是否對(duì)2型糖尿病患者提供圍手術(shù)期心肌保護(hù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異丙酚增加心肌中的B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)蛋白表達(dá)，降低冠狀竇cTnI閾值預(yù)測(cè)的心肌梗死發(fā)生率，并減少心力衰竭事件，說明異丙酚在常溫心肺流轉(zhuǎn)術(shù)和血液停搏條件下對(duì)2型糖尿病患者可能是一種先發(fā)心臟保護(hù)劑。

遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理(RIPC)可保護(hù)心肌免受缺血/再灌注損傷[23-25]，但在異丙酚麻醉期間RIPC卻不能保護(hù)心臟。因此，KOTTENBERG 等[26]在一項(xiàng)前瞻性研究中，分析了患有3 支血管病變排除糖尿病的冠狀動(dòng)脈疾病患者，在異丙酚麻醉期間有或沒有接受RIPC 時(shí)的一組心臟保護(hù)蛋白的磷酸化水平。該研究也證實(shí)，異丙酚麻醉期間RIPC 不能減輕MIRI，雖然再灌注后幾種蛋白激酶的磷酸化水平較基線值有所增加，但信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5 (STAT5)的磷酸化沒有發(fā)生顯著變化，而且在有或沒有接受RIPC 的組間以上指標(biāo)無顯著差異，說明異丙酚可能與STAT5上游的心臟保護(hù)信號(hào)相互作用。

4 異丙酚與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用改善MIRI的研究

在心臟手術(shù)中使用靜脈麻醉藥還是吸入麻醉藥一直以來是研究的熱點(diǎn)問題。目前關(guān)于防治MIRI的研究中，異丙酚常與氣體麻醉藥如七氟醚或異氟醚等聯(lián)合應(yīng)用，此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道異丙酚聯(lián)合抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)或曲美他嗪(TMZ)改善心肌損傷。

異丙酚和異氟醚聯(lián)合應(yīng)用在MIRI 或心肺流轉(zhuǎn)術(shù)動(dòng)物模型中，雖然可以產(chǎn)生良好的心血管保護(hù)效應(yīng)，但TAO 等[27]的研究證實(shí)二者聯(lián)用并不產(chǎn)生額外的心臟保護(hù)作用。ASGERI 等[28]發(fā)現(xiàn)，異丙酚的作用是全局性的，參與了心肌非缺血區(qū)的代償性高收縮狀態(tài)，而異氟醚保護(hù)缺血區(qū)的心肌功能；若從存活率方面比較，異丙酚對(duì)心肌缺血恢復(fù)的貢獻(xiàn)較異氟醚小。在臨床研究中，給藥和處理方式可能對(duì)異丙酚和異氟醚干預(yù)MIRI 的效果產(chǎn)生影響。KOTTENBERG 等[29]使用異氟醚麻醉時(shí)RIPC 使cTnI 的ROC 曲線下面積減少，cTnI峰值及術(shù)后連續(xù)cTnI較異氟醚單獨(dú)使用時(shí)減少；相反，異丙酚麻醉期間RIPC 不產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。HUANG等[30]研究發(fā)現(xiàn)異氟醚預(yù)處理和異丙酚麻醉方案可以協(xié)同減輕行CABG患者的心肌損傷，主要表現(xiàn)為降低血漿cTnI、CK-MB 和心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(fFABP)，并促進(jìn)術(shù)后心肌功能恢復(fù)。

七氟醚也屬于氣體麻醉藥，具有較小的血?dú)夥峙湎禂?shù)，較異氟醚排泄快[31]。LIU 等[32]在大鼠MIRI 模型中證實(shí)，異丙酚和七氟醚聯(lián)合治療可以通過降低絲裂原激活蛋白激酶激酶3 (MAP2K3)水平和上調(diào)Bcl-2/Bax途徑減少細(xì)胞凋亡來保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷。然而，該研究并未比較聯(lián)合用藥與單一用藥的差異。此外，SIRVINSKAS等[33]發(fā)現(xiàn)，麻醉期間應(yīng)用七氟醚和異丙酚處理在心臟停搏前和再灌注后的線粒體常規(guī)和狀態(tài)3呼吸率無顯著性差異，另外在機(jī)械通氣時(shí)間、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、ICU住院時(shí)間等方面也無顯著差異；雖然七氟醚對(duì)術(shù)后的臨床參數(shù)具有與異丙酚相似的影響，但七氟醚處理后的細(xì)胞色素C 較異丙酚顯著降低。這些研究發(fā)現(xiàn)提示，異丙酚與七氟醚聯(lián)合應(yīng)用于MIRI可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種含巰基的抗氧化劑，OKSUZ等[34]在一項(xiàng)研究中觀察并比較了異丙酚聯(lián)合NAC 與氯胺酮對(duì)心臟的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)NAC 與異丙酚合用對(duì)MIRI 的減輕作用優(yōu)于氯胺酮(在有或無NAC 的情況下)，表現(xiàn)為丙二醛水平明顯降低而過氧化氫酶水平升高，提示異丙酚可能協(xié)同增強(qiáng)NAC的抗氧化作用。TMZ是一種部分脂質(zhì)氧化抑制劑，通過選擇性抑制脂質(zhì)氧化的關(guān)鍵酶，及增加葡萄糖氧化，對(duì)缺血性損傷具有保護(hù)效果[35]。YAO 等[36]通過Langendorff 灌注模型首次證實(shí)，異丙酚和TMZ 的聯(lián)合應(yīng)用可以獲得更好的心臟保護(hù)效果，歸因于TMZ可以恢復(fù)低糖條件下異丙酚對(duì)心臟保護(hù)的敏感性。

5 展望

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，異丙酚預(yù)處理和后處理均可有效保護(hù)心臟和血管對(duì)抗MIRI，其作用機(jī)制主要為抗氧化、抗炎、抗凋亡和保護(hù)線粒體功能等。然而異丙酚應(yīng)用于臨床時(shí)，往往不能達(dá)到滿意的心臟保護(hù)效果。由于MIRI的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型只涉及左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后再開放，而臨床上患者的缺血性心臟病往往由冠狀動(dòng)脈病變發(fā)展而來，而且再灌注治療的方式也有所不同，因此患者發(fā)生MIRI 的病理生理學(xué)機(jī)制更為復(fù)雜。此外，單一用藥和給藥處理方式也影響異丙酚對(duì)MIRI 的療效?；谝陨细鞣N原因，導(dǎo)致基礎(chǔ)研究和臨床研究存在著明顯差異與分歧。因此，今后的研究應(yīng)多關(guān)注異丙酚在不同的再灌注治療手術(shù)中對(duì)MIRI 的作用，以及給藥的處理方式和時(shí)機(jī)對(duì)其療效的影響，此外，也需進(jìn)一步探究異丙酚與其他心臟保護(hù)藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制。