賈潤(rùn)梅 圖 雅 王育民

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院兒內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000

抽動(dòng)障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童或青少年時(shí)期的一種以不自主、重復(fù)、突發(fā)、無(wú)節(jié)律性的一個(gè)或多個(gè)部位運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和（或）發(fā)聲抽動(dòng)為主的神經(jīng)精神障礙性疾病[1]。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者更認(rèn)可DSM-5的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，根據(jù)病程長(zhǎng)短和臨床特點(diǎn)分成3種類型，短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（Tourette syndrome，TS）。TD的起病年齡為2～21歲，好發(fā)年齡5～10歲，10～12歲最嚴(yán)重，男女之比為3～5∶1[3]，少數(shù)患兒至青春期可自行緩解，有的患兒可延續(xù)至成人[4]。TD患兒可伴有不同程度認(rèn)知缺陷，智力發(fā)展不均衡，易伴發(fā)多種共患病，常影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育和心理健康。其發(fā)病與遺傳、中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡、感染、免疫、心理及社會(huì)因素、微量元素異常等密切相關(guān)。近年來(lái)，我國(guó)TD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[5]，充分認(rèn)識(shí)TD的發(fā)病機(jī)制，及時(shí)預(yù)防和控制抽動(dòng)的發(fā)生非常關(guān)鍵，本文就該病在中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)概述

神經(jīng)遞質(zhì)主要在神經(jīng)元中合成，而后儲(chǔ)存于突出前囊泡內(nèi)，引起信息從突觸前傳遞至突觸后，作用于效應(yīng)細(xì)胞上的受體使其發(fā)生特異性功能改變的一類活性物質(zhì)。它是機(jī)體主要的調(diào)節(jié)途徑之一，對(duì)人的行為、情緒、心理活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)能力的調(diào)節(jié)都有著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)遞質(zhì)分為四類，即單胺類、氨基酸類、肽類、其他類。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是最先被發(fā)現(xiàn)的一類，是大腦重要的神經(jīng)傳遞物質(zhì)，包括多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、腎上腺素（adrenaline，E）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptrmine，5-HT）。近年來(lái)越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平影響著許多神經(jīng)精神疾病的發(fā)生[6]。

2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與抽動(dòng)障礙的關(guān)系研究

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元軸突投影可涉及到每個(gè)腦區(qū)[7]，對(duì)情緒、情感、應(yīng)激行為等生理活動(dòng)產(chǎn)生重要影響，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)TD患兒發(fā)病與單胺遞質(zhì)失衡的報(bào)道居多，根據(jù)目前研究結(jié)果，考慮TD發(fā)病與DA、NE及5-HT水平紊亂相關(guān)。

2.1 DA

DA 80%分布作用于黑質(zhì)-紋狀體束，少數(shù)分布于中腦-大腦皮質(zhì)、中腦-邊緣葉，對(duì)軀體生理功能及精神和情緒活動(dòng)具有明顯調(diào)節(jié)作用。TD患者DA功能異常學(xué)說(shuō)[8]最早誕生在20世紀(jì)60年代。目前更傾向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)度及多巴胺受體（DAR）的超敏學(xué)說(shuō)，也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)是DA釋放減少出現(xiàn)神經(jīng)元功能的減退，導(dǎo)致抽動(dòng)的發(fā)生，因此DA在TD發(fā)病中具體參與機(jī)制仍有待深入研究。

2.1.1 DA受體的超敏學(xué)說(shuō) 目前已有較多臨床雙盲實(shí)驗(yàn)證實(shí)DAR抑制劑氟哌啶醇治療TD的確切療效[9]。其機(jī)制是突觸后DAR超敏狀態(tài)抑制了DA的釋放，在使用氟哌啶醇阻斷DAR后削弱其敏感性，使突觸后神經(jīng)元興奮，增加DA的釋放。衛(wèi)利等[10]通過(guò)對(duì)破壞實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的DA系統(tǒng)，使DAR出現(xiàn)病理性超敏狀態(tài)，動(dòng)物則出現(xiàn)抽動(dòng)癥狀，繼而使用DAR抑制劑后抽動(dòng)癥狀緩解。Cheon等[11]研究采用光子發(fā)射斷層掃描檢測(cè)9例TD兒童和8例正常兒童的DAR密度，結(jié)果TD患兒基底節(jié)DAR密度明顯增高，同時(shí)受體區(qū)的DA含量也增高。但部分學(xué)者研究不支持該觀點(diǎn)，目前DA受體超敏學(xué)說(shuō)揭示TD發(fā)病機(jī)制仍有不足。

2.1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)度 國(guó)外學(xué)者研究表明TD對(duì)患者尸檢發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)DA含量增高，同時(shí)在病理學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)殼核的突觸前及尾狀核的DA含量增高。Tamara等[12]應(yīng)用核磁共振發(fā)現(xiàn)TD患者與正常兒童相比左頂葉、左側(cè)丘腦額葉內(nèi)側(cè)DA的活動(dòng)增強(qiáng)，靜脈注入左旋多巴后上述部位DA活動(dòng)可恢復(fù)正常。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）可將DA從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)，中斷DAR信息傳遞，由此使突出間隙中DA維持穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持DA神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定[13]。國(guó)內(nèi)學(xué)者白曉紅等[14]對(duì)抽動(dòng)障礙模型小鼠腦內(nèi)DA系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，服用藥物文靜湯后降低腦內(nèi)DA含量，增加DAT對(duì)DA的轉(zhuǎn)運(yùn)，使DA能神經(jīng)元功能亢進(jìn)受到抑制，改善實(shí)驗(yàn)小鼠的抽動(dòng)癥狀。上述研究從病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究角度闡述了抽動(dòng)障礙患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)度的改變，可能導(dǎo)致了抽動(dòng)癥狀的發(fā)生。

2.1.3 神經(jīng)元功能的減退 部分學(xué)者報(bào)道，DA釋放減少神經(jīng)元功能減退可能與TD的發(fā)病有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者胡蓮清等[15]研究了38例TD患者血清DA含量并與22例正常兒童進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TD患者血清DA較正?；純簼舛鹊停町惥哂酗@著性，這與Segawa[16]研究一致，使用DA激動(dòng)劑培高利特治療TD有效緩解抽動(dòng)癥狀，由此推測(cè)TD患兒可能存在DA水平低下的情況。姚陽(yáng)等[17]建立小鼠模型測(cè)定紋狀體內(nèi)DA和HVA含量，實(shí)驗(yàn)組與健康對(duì)照組紋狀體DA， HVA含量降低。還有研究發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)元功能減退，但該結(jié)論并未得到大量明確可靠的驗(yàn)證，其差異可能源于不同實(shí)驗(yàn)患兒臨床病理變化不同，納入的實(shí)驗(yàn)對(duì)象個(gè)體存在外周或中樞遞質(zhì)的差異，該假說(shuō)對(duì)于全面揭示TD發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步完善。

2.2 NE

NE不僅參與人體學(xué)習(xí)、記憶、情緒調(diào)控，還與睡眠-覺(jué)醒循環(huán)、注意力調(diào)節(jié)有關(guān)，參與維持中樞遞質(zhì)之間的動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)正常的運(yùn)動(dòng)能力，NE濃度過(guò)高會(huì)引起躁狂癥，過(guò)低則會(huì)出現(xiàn)抑郁癥，目前臨床實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NE含量異常與TD發(fā)生相關(guān)。

2.2.1 中樞NE能系統(tǒng)功能亢進(jìn) 有研究認(rèn)為TD與中樞NE能系統(tǒng)功能亢進(jìn)有關(guān)，肖光華等[18]發(fā)現(xiàn)TD患者血清NE含量高于正常對(duì)照組。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，TD患兒在應(yīng)激下抽動(dòng)癥狀會(huì)加重，同時(shí)檢測(cè)到患兒腦脊液中NE代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）水平增高，但在使用降低中樞NE能治療藥物，可以改善抽動(dòng)癥狀，支持NE能系統(tǒng)功能亢進(jìn)這一說(shuō)法。亦有部分研究存在分歧，有文獻(xiàn)研究顯示TD患兒和正常兒童腦脊液中MHPG的水平無(wú)明顯差異，但Bornstein等[20]研究發(fā)現(xiàn)24h尿NE與血漿HAV有關(guān)，但與血漿MHPG無(wú)關(guān)。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，TD病例前額皮質(zhì)區(qū)存在NEα2受體數(shù)目異常增多，使用α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定作用于藍(lán)斑核，抑制NE系統(tǒng)的活動(dòng)，從而減少NE的釋放，減輕抽動(dòng)癥狀，Egolf等[21]研究也支持該說(shuō)法。

2.2.2 外周NE含量減少 有研究學(xué)者認(rèn)為TD患兒存在外周NE含量減少，與上述結(jié)論相反。張驃等[22]對(duì)抽動(dòng)模型大鼠外周血漿NE含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抽動(dòng)模型組外周血中NE含量降低，認(rèn)為抽動(dòng)的發(fā)生與NE在外周含量減少相關(guān)，推測(cè)其中樞和外周NE含量的差異可能是由于中樞能亢進(jìn)反饋性抑制交感腎上腺系統(tǒng)，使外周釋NE放減少，興奮性降低。以上研究得出結(jié)論，TD患者血清NE含量增多或減少可能存在個(gè)體差異，或源于研究方法及TD患兒在應(yīng)用藥物治療后效果欠佳所致。

2.3 5-HT

5-HT是從中縫核發(fā)出，廣泛投射到腦內(nèi)的各個(gè)區(qū)域，如大腦皮質(zhì)、紋狀體、黑質(zhì)和海馬等。5-HT其在腦內(nèi)的代謝直接影響或關(guān)系到人體的精神及行為性活動(dòng)。

目前認(rèn)為TD發(fā)病與5-HT降低存在相關(guān)性[23]，5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代謝產(chǎn)物，國(guó)內(nèi)有報(bào)道TD患者腦脊液中5-HIAA明顯降低，且5-HIAA的濃度含量與抽動(dòng)的嚴(yán)重程度呈相關(guān)。國(guó)外學(xué)者Dustin等[24]通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)，TD患者基底節(jié)區(qū)確實(shí)存在5-HT含量的低水平。也有學(xué)者認(rèn)為TD發(fā)病5-HT含量增加有關(guān)[25]，推測(cè)可能是5-HT的異常增多， 引起系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致抽動(dòng)發(fā)生。亦有學(xué)者認(rèn)為5-HT含量的低水平導(dǎo)致抽動(dòng)，少數(shù)人認(rèn)為外周血中5-HT并不參與中樞神經(jīng)精神效應(yīng)，因而與TD的發(fā)病無(wú)直接關(guān)聯(lián)[26]。綜上所述，5-HT含量的增多或減少與TD發(fā)病的關(guān)系仍存在較多分歧，有待于進(jìn)一步大樣本的研究。

3 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與抽動(dòng)障礙的關(guān)系研究

氨基酸與兒童正常代謝及腦的營(yíng)養(yǎng)、發(fā)育、成熟都有著密切關(guān)系。氨基酸根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為興奮性氨基酸（EAA）：谷氨酸（GLU）、天冬氨酸（ASP）等；抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）等。近年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為這些發(fā)育異常受EAA神經(jīng)遞質(zhì)影響，EAA的過(guò)度活化可導(dǎo)致神經(jīng)元的損害，從而發(fā)生抽動(dòng)癥狀。

TD的發(fā)病可能與EAA過(guò)度及抑制性氨基酸不足有關(guān)。有研究表明[27]，TD患兒大腦抑制性氨基酸GABA濃度降低，降低程度與抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。TD患兒GABA-GLY-谷氨酰胺循環(huán)代謝變化的異常進(jìn)一步證實(shí)了其存在皮質(zhì)下興奮性和抑制性氨基酸失衡[28]。有影像學(xué)研究證實(shí)，TD的發(fā)作主要源于將運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)系統(tǒng)結(jié)合起來(lái)的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路異常激活[29]，這種情況可能是由于GABA缺乏，GABA致細(xì)胞功能減低，會(huì)引起谷氨酸能皮質(zhì)興奮，導(dǎo)致異常行為產(chǎn)生，導(dǎo)致抽搐動(dòng)作發(fā)生。于文靜等[30]發(fā)現(xiàn)TS患兒在治療前血清GLU水平較健康組明顯增高且GABA含量減少，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GLU升高水平與TS患兒的抽動(dòng)程度呈正相關(guān)。國(guó)外學(xué)者Draper等[31]應(yīng)用GABA受體激動(dòng)劑治療TS患兒，抽動(dòng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，說(shuō)明了TD的發(fā)病可能與氨基酸水平異常相關(guān)。

4 肽類神經(jīng)遞質(zhì)與抽動(dòng)障礙的關(guān)系研究

肽類神經(jīng)遞質(zhì)參與突觸的傳遞，不同的神經(jīng)肽調(diào)節(jié)機(jī)體不同的生理活動(dòng)。β-內(nèi)阿片肽作為調(diào)節(jié)性神經(jīng)介質(zhì)參與運(yùn)動(dòng)的控制，與DA系統(tǒng)和5-HT共同參與機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的平衡調(diào)節(jié)，因此TD患兒可能存在阿片肽的異常改變，導(dǎo)致TD的發(fā)生。國(guó)內(nèi)學(xué)者[32]對(duì)TD患兒腦脊液β-內(nèi)啡肽的變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果腦電圖異常組腦脊液中β-內(nèi)啡肽含量顯著高于腦電圖正常組，由此推測(cè)TD患兒的發(fā)病可能與阿片肽的含量增多相關(guān)。Wattum等[33]測(cè)定發(fā)現(xiàn)TD患者腦脊液中強(qiáng)啡肽和β-內(nèi)啡肽含量與正常對(duì)照組無(wú)明顯差異，認(rèn)為β-內(nèi)阿片肽與TD發(fā)病無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，因此肽類神經(jīng)遞質(zhì)與TD的關(guān)系尚無(wú)明確結(jié)論，相關(guān)報(bào)道較少，需要進(jìn)一步臨床及病理實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

5 其他神經(jīng)生化改變與抽動(dòng)障礙的關(guān)系

性激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期生長(zhǎng)、發(fā)育和發(fā)育成熟后繁殖起重要的調(diào)節(jié)作用。李靜[34]對(duì)TS患兒的血清性激素進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患兒睪酮水平高于正常兒童，催乳素水平較正常兒童下降?；純喊l(fā)生抽動(dòng)癥狀與性激素水平紊亂也有很大關(guān)系，翁?hào)|博[35]報(bào)道多發(fā)性抽動(dòng)癥血清睪酮水平高于對(duì)照組，雌二醇降低，這些結(jié)論表明TD可能與患兒體內(nèi)雄激素水平紊亂有關(guān)。

6 小結(jié)

綜上所述，TD患兒中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡的發(fā)病機(jī)制是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多種神經(jīng)遞質(zhì)共同作用的結(jié)果。隨著學(xué)者們對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)失衡與TD發(fā)病關(guān)系的關(guān)注，現(xiàn)已從臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病理以及尸檢等多方面開(kāi)展病因及發(fā)病機(jī)制的探究，但現(xiàn)有研究結(jié)果存在著差異，仍缺少相關(guān)大樣本前瞻性研究，亦由于發(fā)病的復(fù)雜性，個(gè)體間存在差異，研究報(bào)道無(wú)法統(tǒng)一。且臨床醫(yī)師對(duì)TD的理解認(rèn)識(shí)仍不足，因此充分認(rèn)識(shí)TD發(fā)生中樞神經(jīng)遞質(zhì)的具體機(jī)制，從根本上解決其治療問(wèn)題非常必要。