黃顯雯，羅捷，陳永斌*，劉啟華，鄒玲，李南方

(1.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學，廣西 南寧 530021)

現(xiàn)代醫(yī)學對缺血性腦卒中已有較為深入的研究[1-2]，腦蛋白水解物、依達拉奉，奧拉西坦等藥物主要針對神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸細胞及NO毒性作用、自由基、酶障礙等分子損傷機制，組織纖溶酶原激活劑、阿司匹林、氯吡格雷等藥物主要針對血管壁病變、血液成分和血液動力學發(fā)生改變等病理改變進行治療，可一定程度上緩解腦組織損傷，但由于藥物從單一病因、單一環(huán)節(jié)對腦卒中進行治療，其療效與中醫(yī)藥“整體論治”的治療方式相比是相對有限的。

近年來中醫(yī)以整體觀念、辨證論治為原則，通過隨癥加減，辨證施藥應對腦卒中不同階段的疾病變化情況，治療缺血性腦卒中取得較為顯著的臨床療效?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為，中醫(yī)的辨證論治是利用中醫(yī)藥多成分、多靶點的作用特點，具有整體調(diào)節(jié)，多環(huán)節(jié)綜合治療的優(yōu)勢，一些中藥及其有效成分發(fā)揮作用的機制研究[3-4]提示中醫(yī)藥可能通過促進或抑制自噬程度，調(diào)節(jié)炎癥、免疫、促血管新生、活性氧等相關(guān)通路后起減輕炎癥反應、減輕腦損傷、保護神經(jīng)、恢復缺血灶腦組織的血供、促血管新生的作用。

1 自噬在缺血性腦中風中的作用

自噬在營養(yǎng)缺乏、缺血缺氧、氧化應激等情況下被激活，通過自噬小體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解包裹的受損細胞器、錯誤蛋白和其他代謝物質(zhì)等維持細胞穩(wěn)態(tài)[5]。LU Q等[6]研究發(fā)現(xiàn)缺血缺氧大鼠的海馬切片自噬水平和活性氧(ROS)水平升高，應用自噬抑制劑可有效的抑制自噬體形成，并降低了細胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白L輕鏈3(LC3)水平，神經(jīng)細胞凋亡明顯減少，因此認為抑制自噬有助于減輕缺血缺氧造成的腦損傷。有研究者[7]在實驗研究中發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞移植(BMSCs)在缺血性腦損傷大腦模型的大鼠正常行為恢復較快，腦細胞凋亡數(shù)量和腦梗死體積均減少，此種作用與LC3和Beclin-1的表達降低有關(guān)。CARLOMI S等[8]用缺糖缺氧方法處理新生大鼠，并分別給予3-MA與渥曼青霉素、自噬激動劑雷帕霉素(rapamycin)后，發(fā)現(xiàn)3-MA及渥曼青霉素抑制細胞自噬反應，可見細胞壞死數(shù)量明顯增多；而雷帕霉素激活細胞自噬時，細胞凋亡數(shù)明顯減少，腦損傷減輕，且進一步研究表明雷帕霉素通過PI3K-AKT-mTOR通路介導自噬保護缺血腦中風。在一系列的研究中可見適度的自噬可減輕細胞損傷，不足或過度的自噬則影響細胞內(nèi)物質(zhì)代謝循環(huán)、炎癥反應、凋亡等過程。

2 中醫(yī)藥辨證論治與細胞自噬

早在《內(nèi)經(jīng)·素問》就有:“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居榮衛(wèi)。榮衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨留，發(fā)為偏枯”，認為正氣虛弱，虛邪易襲；榮衛(wèi)不和，氣血俱虛，風邪趁虛入絡(luò)，若血行受阻則瘀結(jié)腦脈，若津液代謝失常則化為痰飲，瘀血與痰飲互結(jié)致氣機不行，營血不能通達經(jīng)脈，筋肉失養(yǎng)加重而肢體偏枯，故中風者多虛多瘀多痰。據(jù)此，中醫(yī)通常治以益氣活血、化痰祛瘀通絡(luò)、醒神開竅，并根據(jù)癥狀辨證施治，可以顯著提高中風患者的生活質(zhì)量，獲得較好的療效[9]。近年來，越來越多的學者關(guān)注了細胞自噬與中醫(yī)藥治療中風機制之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)細胞自噬的雙向調(diào)節(jié)作用與中醫(yī)所認為的“陰陽平衡”相符合，并經(jīng)過諸多實驗研究后發(fā)現(xiàn)細胞自噬與中醫(yī)藥治療中風存在密切聯(lián)系[10]。

2.1 益氣活血

清代名醫(yī)王清任在《醫(yī)林改錯》一書中認為中風之根本在于氣虛，標在血瘀，因而特創(chuàng)“補陽還五湯”針對氣虛血瘀型中風患者，至今仍廣泛運用。補陽還五湯全方由黃芪、赤芍、川芎、當歸、地龍、桃仁、紅花組成，具有益氣活血，化瘀通絡(luò)之效。臨床應用中[9,11]，缺血性腦中風氣虛血瘀型患者在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應用補陽還五湯能夠有效降低血小板聚集率,促進腦部供血改善神經(jīng)功能,提高患者日常生活能力,改善預后。ZHANG Z Q等[12]研究表明補陽還五湯可增加腦缺血大鼠的腦組織神經(jīng)生長因子(NGF)、PI3K及Akt免疫反應陽性細胞數(shù)，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值減小提示自噬升高，認為補陽還五湯可能通過調(diào)節(jié)自噬信號通路PI3K/Akt抑制神經(jīng)元遲發(fā)性死亡。黃芪在補陽還五湯中為君藥，大劑量的使用意在補氣，張志鑫等[13]觀察到黃芪的有效成分黃芪甲苷改善動脈粥樣硬化小鼠血管結(jié)構(gòu)，局部鈣化顆粒體積、斑塊、泡沫細胞及脂質(zhì)較模型組明顯減輕，LC3-Ⅱ和Beclin-1蛋白表達水平明顯上調(diào)，說明黃芪甲苷可通過誘導自噬，抑制炎癥反應，減少血管粥樣硬化斑塊的形成，而目前有研究指出動脈粥樣硬化(AS)也是引起腦梗死的重要因素之一，因此減輕血管粥樣硬化可降低中風發(fā)生幾率。馮容等[14]發(fā)現(xiàn)益氣活血化瘀的龍蛭湯能顯著升高氣虛血瘀模型大鼠腦組織內(nèi)血管新生因子Ang-2、HIF-1α的表達水平，增強自噬因子的表達，觀察到大鼠腦組織微血管形成數(shù)量明顯較增多，因此認為龍蛭湯可能通過增強機體自噬，激活血管新生通路，增強自身活血化瘀能力，氣血通暢則可將精微物質(zhì)化生能量，化有形為無形，有助于血管新生。

2.2 平肝熄風化痰

風痰阻絡(luò)、風陽上擾者因體內(nèi)痰濁積存已久，若肝風內(nèi)動則氣血逆亂，氣血兼挾痰濁上蒙腦竅發(fā)為中風，正如《素問·生氣通天論》中所述:“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”，治宜平肝熄風、化痰通絡(luò)，代表方藥為天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風湯。多項臨床研究[15-16]表明陰虛陽亢型中風患者給予天麻鉤藤飲治療聯(lián)合西藥較單純的西醫(yī)治療效果更顯著，有實驗研究[17]結(jié)果發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲可能通過上調(diào)神經(jīng)細胞自噬活性，清除由于神經(jīng)細胞損傷產(chǎn)生過量核蛋白，發(fā)揮神經(jīng)保護作用?，F(xiàn)代病理研究顯示[18]，中風患者閉塞血管內(nèi)動脈粥樣硬化改變、血管炎或血栓形成，其發(fā)生與炎癥因子相關(guān)，解曉靜等[19]臨床應用鎮(zhèn)肝熄風湯治療糖尿病合并腦梗死急性期患者可明顯改善患者急性期風證、陰虛陽亢證候，減輕神經(jīng)功能缺損，同時發(fā)現(xiàn)腦梗死急性期患者經(jīng)治療后白細胞介素-6(IL-6)水平降低，且研究提示風證、陰虛陽亢證動態(tài)變化與炎癥因子IL-6變化趨勢相似，因此認為鎮(zhèn)肝熄風湯可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子減輕急性腦梗死損傷。楊苗[20]經(jīng)體內(nèi)外實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制IL-6分泌水平可增加缺血性腦損傷海馬神經(jīng)元自噬小體數(shù)量，升高LC3和Beclin-1自噬水平，促進神經(jīng)元細胞的存活，亦提示炎癥因子與缺血缺氧時自噬作用密切相關(guān)。由此可見，鎮(zhèn)肝熄風湯可能通過炎癥因子介導自噬通路減輕腦損傷，保護神經(jīng)。

2.3 化痰通腑

中醫(yī)以為“百病多由痰作祟”，痰飲停滯體內(nèi)可致多種疾病，中風急性期時風動痰涌，氣血上逆痹阻腦脈，痰挾風、挾熱蒙蔽腦竅，遂致半身不遂伴神志不清。朱丹溪常以“治痰為先，次養(yǎng)血行血”治之，常用通腑化痰湯、星蔞承氣湯以通腑瀉下，化痰祛瘀。凌麗麗[21]通過星蔞承氣湯治療急性缺血性中風痰熱腑實證患者的研究，證實化痰通腑法能減小血清IL-6水平升高幅度，降低神經(jīng)功能缺損評分和改善中風的風、火、痰、瘀證候。由于氣血上逆而引起腦溢血中風的患者多為急性發(fā)作，單純的西醫(yī)治療效果不滿意，因此很多的臨床研究開始將通腑化痰湯與西醫(yī)基本治療聯(lián)合應用后，發(fā)現(xiàn)可減輕患者神經(jīng)功能損傷，改善臨床癥狀，療效較單純西醫(yī)治療更為顯著。李兵兵[22]治療100例急性腦梗死患者研究中，通腑化痰湯治療組神經(jīng)功能缺損評分、肢體活動能力評分優(yōu)于治療前，可見通腑化痰可有效的改善患者神經(jīng)功能及肢體活動能力，且用藥安全。王彩紅等[23]觀察到應用通腑化痰活血方治療急性期腦梗死患者的IL-6、C反應蛋白(CRP)水平較對照組明顯降低，認為通腑化痰活血方促進患者神經(jīng)功能恢復的作用機制可能與降低血清IL-6炎性因子水平有關(guān)。而IL-6與自噬表達水平密切相關(guān)，因此化痰通腑法可能通過抑制炎癥反應調(diào)控自噬通路，使得體內(nèi)痰飲、瘀血等“濁物”減少，達到化痰祛瘀的療效。

2.4 醒腦開竅

中風危急癥中以中臟腑之閉證多見，因患者正氣虛衰，痰濁、痰熱之邪內(nèi)閉經(jīng)絡(luò)，氣血上壅于腦，形成上部陰陽偏盛、下部陰陽偏衰的危機癥候。陽閉者“溫邪內(nèi)陷之證，必有黏膩穢濁之氣留戀于膈間”，當下急以安宮牛黃丸清熱解毒，豁痰開竅；陰閉者則以蘇合香丸合滌痰湯豁痰熄風、辛溫開竅。石菖蒲為安宮牛黃丸中的藥物之一，劉林等[24]發(fā)現(xiàn)其主要有效成分β-細辛醚下調(diào)缺血缺氧后大鼠腦組織內(nèi)Beclin-1水平，降低自噬的表達，減少腦梗死體積和神經(jīng)細胞凋亡數(shù)，改善腦損傷程度。黃貴華等[25]給予MCAO大鼠醒腦靜注射液治療，發(fā)現(xiàn)給藥后可抑制腦損傷引起的自噬反應，同時能協(xié)同3-MA抑制腦損傷引起的過量自噬，并拮抗雷帕霉素誘導的自噬，減小腦梗死體積，提高受損神經(jīng)細胞的存活率。文靜等[26]研究發(fā)現(xiàn)蘇合香降低MCAO大鼠腦組織促炎細胞因子TNF-α含量的同時，上調(diào)細胞自噬水平，升高血清中血管生長因子VEGF含量，能顯著降低缺血側(cè)腦組織含水量，改善半暗帶區(qū)神經(jīng)元細胞形態(tài)，減少神經(jīng)元變性細胞數(shù)，同時促進腦的微血管新生，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)。因此推測蘇合香丸可能通過促炎因子上調(diào)自噬水平后，激活下游的血管新生因子促進微血管新生。此外，根據(jù)諸多醫(yī)者臨床經(jīng)驗[27]，第一時間給予中風急性期昏迷者安宮牛黃丸能促進患者覺醒，減輕中風偏癱等癥狀，減輕神經(jīng)功能損傷，提高肢體活動能力。

3 結(jié)語

從古至今，中醫(yī)根據(jù)整體觀念及辨證論治的原則，對不同證型的缺血性中風患者辨證施治，促進中風偏癱肢體功能的恢復，顯著的提高患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥發(fā)揮療效的可能機制如自噬、凋亡、炎癥等逐漸被學者關(guān)注并進行相關(guān)的臨床及實驗研究。前述可見，自噬在中風疾病的發(fā)展中是變化的，證候不嚴重且處于早期者，自噬水平的升高可發(fā)揮保護作用；證候嚴重且病情發(fā)展后期，自噬水平過高后清除胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)過多，細胞超負荷運行，則加速病情發(fā)展。中藥或其有效成分可能通過上調(diào)或下調(diào)細胞自噬水平，減輕腦組織的細胞和血管微循環(huán)損傷，減少腦梗死面積。因此推測，中醫(yī)藥可能對細胞自噬具有雙向調(diào)節(jié)作用。但是關(guān)于細胞自噬與激活的相關(guān)通路的聯(lián)系仍未有確切的實驗研究數(shù)據(jù)，因此在以后的研究中，可以利用中醫(yī)藥多成分、多靶點的作用特點，對辨證論治用藥機制進行進一步的通路研究，可推進中醫(yī)藥治療中風病向更深一層次的進步與發(fā)展。