程玉峰 王運良

解放軍第960醫(yī)院，山東 淄博 255300

帕金森病(PD)是一種最常見的運動障礙疾病，自從詹姆斯·帕金森在1817年發(fā)表關于震顫性麻痹的經典論文以來，神經病學家對PD進行了廣泛的研究，大量的研究文章和專著相繼出現[1]。大多數早期的研究似乎都傳遞出單一的信息，即PD是一種運動系統(tǒng)疾病，其中震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、手臂擺動喪失、彎腰和短步態(tài)蹣跚、面具臉和聲音過低是主要癥狀，而非運動癥狀(NMS)往往被忽略[2]。最近幾十年對PD的NMS關注增加，已經無可爭議地證明NMS的頻繁出現、棘手和無處不在，部分研究者已開始懷疑這種疾病是否應該被重新定義為帕金森病綜合征或帕金森病復合體[3]。

1 帕金森病與性欲低下

性功能障礙(SDs)是PD中最容易被忽視、極少報道和認識不足的癥狀之一，具有多方面原因[4]。多數患者在面對神經科醫(yī)生提出這個問題時會感到局促不安和尷尬。此外，患者認為性沖動和行為下降在老年人不可避免；而部分患者認為在面對疾病的運動和NMS癥狀時，SDs變得無關緊要，往往忽視了健康的性關系是幸福、滿足生活和正常社會交往的關鍵因素之一[5]。同樣，神經科醫(yī)生對此關注較低，超過50%的醫(yī)生未與PD患者討論過性生活問題，而是將其原因歸結于診斷時間有限、患者及其照料者的態(tài)度，甚至沒有意識到這些癥狀可能是患者最痛苦的事情，且發(fā)生于明顯的運動癥狀之前。性沖動、性活動和性頻率隨著年齡、疾病和心理社會因素而減弱[6]。18～70歲的正常女性性欲下降的比例約為35%，而40～70歲的男性受試者勃起功能障礙占52%。此外，30%的18～59歲的受試者出現早泄。然而PD患者的性功能受損更普遍，高達80%的男性PD患者可出現一系列SDs，包括性欲下降和勃起功能障礙，而女性患者的性欲下降和性高潮困難分別達到84%和75%[7]。

在PD中，SD的主要原因包括運動癥狀，如強直、動作遲緩、床上翻身困難、情緒不穩(wěn)定、認知缺陷、睡眠障礙以及抗帕金森藥物的不良反應。流涎、出汗過多、皮脂溢出、睡眠不足等癥狀常使患者感到難堪，睡眠障礙，如快速眼動障礙、睡眠周期性腿部運動和不寧腿綜合征會迫使夫妻分床甚至分房睡眠[8]。抑郁可能是PD的另一個影響因素，BRONNER等[9]報道，患者由于害怕被拒絕而不愿與伴侶發(fā)生性關系，而其配偶則認為自己被忽視。性喚起、行為和性高潮問題在病程較長的年輕男性很常見，PD患者性交頻率降低、勃起功能障礙和難以達到高潮。女性最常見的SDs癥狀是性欲下降、性喚起困難、陰道干燥、痙攣和性欲減退[10]。隨著性欲的急劇下降，女性患者無法達到高潮，且隨著疾病的進展而增加。此外男性PD患者對女性伴侶的欲望、喚醒和高潮產生負面影響，其性功能改善與女性伴侶更好的性滿足相關。性功能自我報告量表研究發(fā)現，PD患者的女性伴侶在性滿足的五個方面如性喚醒、行為、性高潮、幻想和驅動力降低，而男性自主神經功能障礙是PD勃起功能障礙的重要原因[11]。

2 帕金森病與性欲亢進(HS)

中樞多巴胺能通路在男性性功能中起重要作用，包括性欲和勃起活動的增強或下降，左旋多巴可改變射精和性高潮的潛伏期[12]。在多巴胺能藥物中，溴隱亭和培高利特分別降低大鼠的射精潛伏期和誘發(fā)自發(fā)射精，而阿撲嗎啡則導致大鼠陰莖勃起。由于抑郁癥是一種常見的NMS，抗抑郁藥物經常用于PD患者，已發(fā)現選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)可導致SD，而三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林和大劑量SSRIs致則射精延遲。非典型抗精神病藥如利培酮和氯氮平則阻斷多巴胺和5-羥色胺受體，也導致射精延遲問題[13]。

研究發(fā)現近20 a來多巴胺能藥物治療后出現一種奇怪的并發(fā)癥，稱為多巴胺調節(jié)障礙綜合征(DDS)，包括多巴胺能藥物成癮、強迫使用、重復行為和享樂主義平衡失調[14]。DDS發(fā)病率3%～5%，其特點是強迫性行為模式，如病理性賭博和網絡賭博、不斷擺弄物品、拆解和重組物品和性行為增強，如性成癮、性強迫、性沖動和對性的興趣增加。這種行為異常稱為沖動控制障礙(ICD)，其危險因素包括男性、發(fā)病年齡較輕、個人和家族吸毒史、雙相情感障礙、賭博特征和沖動性格[15]。一項多中心研究發(fā)現，3.5% PD患者有HS問題，ICD的發(fā)生率增加2～3.5倍，尤其是接受多巴胺能藥物治療的患者。同時服用左旋多巴、發(fā)病年齡小、未婚、吸煙史和家族賭博史是其他危險因素。勃起頻率增加、性欲增強、強迫性手淫和性需求行為是該綜合征的特征，伴有諸如賭博、強迫購物、強迫進食、強迫性嗜好和重復性無目的行為[16]。某些患者可能會產生強烈的嫉妒感和自殺意念，而性欲倒錯，或在社會不適當的環(huán)境中重復和強烈的性沖動也有發(fā)生，需法律干預。也有報道性行為性質的改變，如易裝癖，或性別認同障礙[17]。有趣的是，雖然大部分ICD會隨著多巴胺能治療的中斷而消失，但HS會持續(xù)更長時間。研究報道PD患者的HS發(fā)病率較低，可能與左旋多巴或多巴胺激動劑劑量較低有關，由于直立性低血壓的影響使部分患者不能耐受大劑量左旋多巴[18]。

ICD和HS認為與額葉抑制有關，多巴胺缺乏后前額葉皮質和紋狀體之間的回路中斷與這種現象的發(fā)生有關。推測為獎賞系統(tǒng)的原發(fā)性退化與左旋多巴和其他相關藥物對多巴胺能系統(tǒng)刺激后的繼發(fā)性變化，是導致該綜合征發(fā)生的原因，而去神經超敏反應導致左旋多巴和多巴胺能藥物的興奮性增強被認為是另一種假說[19]。另外，強迫使用左旋多巴可能累及伏隔核回路中多巴胺能投射的神經性適應，導致多巴胺從腹側層或黑質致密部過度釋放。長期服用左旋多巴或相關藥物導致習慣化，隨之而來的愉悅感或享樂主義迫使個體進一步增加劑量[20]。一項對常規(guī)劑量服用左旋多巴和服用過量左旋多巴PD患者的比較發(fā)現，大多數患者都經歷一不愉快的“關”期，伴有煩躁不安，盡管出現痛苦的運動障礙，也被迫恢復使用更高劑量的藥物。作者認為這是對左旋多巴的某種不適應依賴，多巴胺能通路的參與促進對紋狀體中的多巴胺受體的損害，從而損害精神功能和增強對多巴胺能治療的敏感性[21]。HS在PD中的確切機制尚不清楚，認知異常的主要原因是沖動控制不足，無法從錯誤和失敗中學習，以及在記憶測試中的表現不佳。盡管人們知道潛在的不良后果，但即時愉悅行為的問題仍然存在。

3 PD患者HS的神經生物學

對于PD中的HS是行為問題、ICD的個例還是強迫癥的變異，目前仍有不同看法。類似于禁欲一段時間后服用阿片類藥物的快感狀態(tài)，強烈暗示HS的成癮性，如渴望、對尋找樂趣和享受的源源不斷的渴望、忽視不良后果、對欲望的自制力減弱以及強迫性表現等都強烈地模擬成癮行為[22]。通過腦功能成像研究，左旋多巴治療后中腦邊緣系統(tǒng)D3和其他多巴胺能受體的比例增加，中腦邊緣獎勵系統(tǒng)、紋狀體和腹側前額葉皮層在性放縱、成癮和病態(tài)賭博中的重要性已經被確立[23]。值得注意的是，多巴胺能藥物和左旋多巴之間的區(qū)別之一是對D3受體的親和力，在很大程度上解釋了多巴胺激動劑治療后HS和ICD的高風險[24]。

關于HS機制的另一假設集中在抑制喪失的概念上。BANCROFT等[25]提出性興奮和性抑制的雙重性理論，假設在面對其他挑戰(zhàn)性任務時，抑制機制接管并導致興奮減弱，而這種內在抑制的破壞會導致魯莽的越軌行為和性行為的不愉快。研究者認為一般人群的HS與沖動有關，因為沖動集中在右額下回的去甲腎上腺素能連接處，前額葉病變通常會導致性欲過激行為，伴隨執(zhí)行障礙，如場景轉換、計劃和情緒控制的喪失。

4 PD患者抑郁量表評價

在治療SD時應考慮患者所屬群體或社區(qū)的文化和社會狀態(tài)，應考慮患者伴侶參與，并調查夫婦對性生活的期望。目前還沒有經過驗證的儀器可以對PD的SD或ICD進行無可爭議的診斷，明尼蘇達沖動障礙項目檢查包括性行為，但不是完全可靠的測試。一旦診斷為SD，首要的第一步是確診患者是否屬于性喚起不足、性欲減退、勃起功能障礙、陰道痙攣，還是社會上不能接受的HS或ICD[26]。在確定PD的發(fā)病和進展之前，應明確疾病的性質，包括性活動的類型和時間，并了解其性史。診斷測試范圍從血糖、血脂和激素水平的常規(guī)檢查，到更廣泛的神經生理學和血管檢查，包括肌電圖、神經傳導研究、熱和振動閾值、球海綿體潛伏期、陰莖容積描記術、多普勒超聲、陰莖動脈造影、夜間陰莖膨大檢查和藥理學海綿體造影等[27]。重要的是要考慮共病，如心血管病、糖尿病、高脂血癥、高血壓、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、抑郁、焦慮以及個人生活習慣，如吸煙、茶或咖啡的攝入量、酒精或任何物質濫用。診斷測試范圍從血糖、血脂和激素水平的常規(guī)檢查，到更廣泛的神經生理學和血管檢查，包括肌電圖、神經傳導研究、熱和振動閾值、球海綿體潛伏期、陰莖容積描記術、多普勒超聲、陰莖動脈造影、夜間陰莖膨大檢查和藥理學海綿體造影等[28]。

5 PD的SDs治療

在PD中須尋求一種多維的SD治療方法，意味著神經科醫(yī)生應積極參與識別危險因素和討論治療方案，需要個體化治療[29]。一般來說，勃起功能障礙對環(huán)磷酸鳥苷磷酸二酯酶抑制劑(PDE5抑制劑)如西地那非或相關藥物他達拉非或伐地那非有效。西地那非在PD顯示出顯著的效果，當處方PDE5抑制劑時，建議監(jiān)測直立性低血壓[30]。這些藥物增強海綿體中一氧化氮介導的舒張通路，從而增加相關組織環(huán)磷酸鳥苷的可用性[31]。因此這些藥劑不會增加興奮度，只能幫助維持勃起。當口服藥物失敗時，建議舌下給予阿撲嗎啡、海綿體內注射罌粟堿或前列腺素E1、尿道內應用血管擴張劑如前列地爾、真空收縮泵和陰莖假體。SSRIs抗抑郁藥可以延遲射精，某些需要心理治療和咨詢，如增加開放性的性交流，練習舒適的姿勢，訓練親密關系，強調前戲等都值得在難治病例中嘗試[32]。

PD患者HS管理相當復雜，首先是減少左旋多巴或多巴胺激動劑的劑量，可使用另一種藥物替代多巴胺激動劑也有幫助，或考慮使用具有不同多巴胺受體譜的多巴胺激動劑[33]。但研究發(fā)現這些患者可能出現多巴胺激動劑戒斷綜合征，包括嚴重焦慮、恐慌、社交恐懼、廣場恐怖、煩躁、抑郁、疼痛、直立性低血壓、渴望藥物和自殺意念，這些癥狀均不能通過替換左旋多巴或多巴胺激動劑而減輕[34]。深部腦刺激與ICD之間的關系相當復雜，盡管丘腦底核刺激對這一問題的嚴重程度有所減弱，但也可能與減少多巴胺能藥物劑量有關[35]。手術后ICD和HS惡化，將其歸因于Luys丘腦底核內側和下部損害導致對鄰近下丘腦的刺激。新型非典型抗精神病藥和抗抑郁藥物如SSRIs、喹硫平、奧氮平或利培酮的作用還不穩(wěn)定，臨床使用主要依賴于醫(yī)生的個人臨床經驗[36]。

PD和SD相當復雜，SD是PD中一個未被充分認識的問題，無論是勃起和射精功能障礙的性質，還是性喚起、動力或性高潮以及更令人尷尬的ICD。目前證實，長時間大劑量多巴胺能治療或DBS手術與較高的性功能障礙的發(fā)生率有關。關注患者和伴侶在性欲減退的咨詢、性功能治療、行為治療、性教育和態(tài)度轉變等方面教育對改善患者性生活有很大幫助，有助于勃起和延遲射精的藥物值得一試。對于ICD和HS的治療，神經科醫(yī)師盡可能減少擬多巴胺藥物的劑量，這是預防這種災難性并發(fā)癥的重要步驟。如有必要，必須減少和停止使用多巴胺能藥物。在出現ICD和HS的跡象時，應仔細權衡利弊，嚴密觀察PD和DDS的嚴重程度。目前，PD的SDs治療仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的問題。