聶佳歡 侯世科 程明

肝癌是癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，5年生存率為18%，其中肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌的90%，慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、酒精中毒引起的肝硬化是HCC的主要危險因素，其次是非酒精性脂肪性肝炎[1]。HCC的生物學(xué)行為較為惡性，但由于肝臟的代償能力較強(qiáng)，在HCC早期并沒有較為明顯的癥狀，大多數(shù)在臨床發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于進(jìn)展期，且常合并嚴(yán)重的并發(fā)癥，而根治性手術(shù)治療，如肝臟移植、腫瘤切除及射頻消融等只適合部分早期患者(大約30%)，2/3的患者確診時已無法進(jìn)行手術(shù)切除，因此選擇合理的治療方案十分重要[2]。對于晚期HCC患者，常規(guī)的全身化療并不能改善患者的生存益處，臨床三期試驗(yàn)研究顯示：單用多柔比星、PIAF方案(順鉑、IFN-α、多柔比星和氟尿嘧啶)和FOLFOX4方案(氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑)對HCC患者的臨床治療效果均顯示為陰性，甚至可能增加部分患者的毒性[3]。近年來，分子靶向藥物治療成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，該類藥物與傳統(tǒng)化療藥物相比，具有靶向性、高特異性、不易耐藥、療效顯著且副作用小等優(yōu)點(diǎn)，而目前用于HCC治療的分子靶向藥物主要分為一線藥物(如索拉非尼、侖伐替尼)與二線藥物(如瑞格非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗及免疫檢查點(diǎn)靶向藥物等)[4]。

1 肝細(xì)胞癌的一線分子靶向治療藥物

1.1 索拉非尼 索拉非尼(Sorafenib)是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示索拉非尼可將晚期HCC患者的總體生存中位數(shù)從7.9個月提高到10.7個月，但索拉非尼組患者的腹瀉、體重減輕、掌跖紅腫綜合征和低磷血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高[5]。有薈萃分析顯示，索拉非尼對所有HCC亞組患者均有益處，其中對于腫瘤局限于肝臟(無肝外轉(zhuǎn)移)、丙型肝炎病毒陽性、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值較低的HCC患者，索拉非尼的治療益處更大[6]。

目前，索拉非尼主要適用于肝功能保存良好(Child-Pugh A級)和巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer-stage， BCLC)C期或B期在局部治療后有所進(jìn)展的晚期HCC患者，在評估索拉非尼臨床安全性和耐受性的研究中顯示，使用索拉非尼治療的BCLC B期HCC患者的中位總生存期為15～20個月[7]，Child-Pugh A級患者的總生存期中值為13.6個月[8]。索拉非尼已被廣泛用于治療不可切除的肝癌(HCC)，大多數(shù)研究也是在肝功能完好的Child-Pugh A級患者中進(jìn)行的，Leal等[9]比較了Child-Pugh B HCC患者與Child-Pugh A HCC患者使用索拉非尼治療的總體生存期及其耐受性，結(jié)果顯示，Child-Pugh A患者的中位生存期(12個月)明顯長于Child-Pugh B患者(6個月)(P=0.046)，而該研究中所有患者的總體生存期為10個月，其中Child-Pugh B患者總體生存期為6.5個月，表明Child-Pugh B患者可以耐受治療，并也可能受益于索拉非尼。

索拉非尼對晚期HCC患者的有效性，促進(jìn)了索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞或作為輔助治療的研究。在中期HCC患者試驗(yàn)中，索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞對比安慰劑聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞，結(jié)果顯示2組的總體反應(yīng)率與疾病控制率分別為55.9%、41.3%與89.2%、76.1%，而2組的腫瘤進(jìn)展時間(分別為169 d、166 d；HR=0.797,P=0.072)與總體生存期(HR=0.898,P=0.295)均無明顯差異，表明索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞是安全的，但并不能顯著改善患者預(yù)后[10]。另一項(xiàng)研究同樣顯示，通過納入399名Child-Pugh A級的HCC患者，索拉非尼聯(lián)合TACE組的無進(jìn)展生存期(238.0 d)與安慰劑組(235.0 d)相比無明顯差異(HR=0.99，P=0.94)，表明索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞并不能改善無進(jìn)展生存期[11]。 Bruix等[12]評估了手術(shù)切除(900例)或局部消融(214例)治療后的HCC患者輔助治療索拉非尼或安慰劑的療效與安全性，結(jié)果顯示索拉非尼組的無復(fù)發(fā)生存時間為33.3個月，而對照組為33.7個月(HR=0.940，P=0.26)，表明索拉非尼在HCC手術(shù)切除或消融治療后的輔助治療并不是一種有效的干預(yù)措施。

在不良反應(yīng)中，掌跖紅腫綜合征是索拉非尼常見的不良反應(yīng)，且有時可導(dǎo)致索拉非尼治療的終止。為了允許索拉非尼繼續(xù)使用，Naganuma等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，評估了口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑(包含β-羥基-β-甲基丁酸，L-精氨酸和L-谷氨酰胺)對索拉非尼導(dǎo)致掌跖紅腫綜合征的預(yù)防作用，結(jié)果顯示預(yù)防組掌跖紅腫綜合征發(fā)生率(32%)顯著低于對照組(60%)(P=0.047)，表明預(yù)防性補(bǔ)充β-羥基-β-甲基丁酸，L-精氨酸和L-谷氨酰胺可有效預(yù)防晚期HCC患者索拉非尼治療導(dǎo)致的掌跖紅腫綜合征。

1.2 侖伐替尼 侖伐替尼(Lenvatinib)屬于多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，還可抑制其他促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)及其受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor ，PDGF)受體PDGFRα、KIT和RET，其中對FGFR4的抑制被認(rèn)為是其抗腫瘤作用的關(guān)鍵因素[14]。

Ⅱ期臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期HCC患者后，腫瘤進(jìn)展時間為7.4個月，客觀反應(yīng)率為37%，疾病控制率為78%，總體生存期為18.7個月，常見的不良反應(yīng)包括高血壓(76%)、掌跖紅腫綜合征(65%)、食欲下降(61%)和蛋白尿(61%)，表明侖伐替尼治療晚期HCC患者具有臨床療效，且不良反應(yīng)可接受[15]。而Ⅲ期臨床試驗(yàn)通過納入1 492名患者，對比了晚期HCC患者分別使用侖伐替尼或索拉非尼的療效，結(jié)果顯示，侖伐替尼組的中位生存時間為13.6個月，并不低于索拉非尼組(12.3個月)，同時侖伐替尼組在無進(jìn)展生存期(7.4個月)、進(jìn)展時間(8.9個月)和客觀反應(yīng)率(24.1%)方面均顯著高于索拉非尼組(分別為3.7個月、3.7個月、9.2%)(P<0.05)，表明侖伐替尼是治療晚期肝細(xì)胞癌的一種潛在的新治療方案[16]。而亞組分析中國人群顯示，侖伐替尼和索拉非尼組的中位生存時間分別為15.0和10.2個月(HR=0.73，P=0.02620)，與索拉非尼組相比，侖伐替尼治療還顯著延長了疾病進(jìn)展時間(中位數(shù)分別為9.2、3.6個月，HR=0.45,P<0.00001)以及客觀反應(yīng)率明顯高于索拉非尼組(43.8%比13.2%，P<0.00001)[16]。因此侖伐替尼被視為索拉非尼的替代一線治療選擇，隨后，2018年8月16日FDA批準(zhǔn)侖伐替尼可作為一線治療用于不可切除HCC患者。

但是目前侖伐替尼的臨床使用經(jīng)驗(yàn)仍不足，有研究報(bào)道對于機(jī)械心臟瓣膜患者同時患有不可切除的HCC，該患者在經(jīng)過介入放射治療后，聯(lián)合使用侖伐替尼與華法林，但經(jīng)過4 d聯(lián)合治療后，凝血酶原時間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值上升到4.13，但肝功能并沒有影響，從而不得不停止治療[17]。因此由于侖伐替尼和華法林聯(lián)合治療可導(dǎo)致凝血酶原時間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高，對不能切除的HCC患者進(jìn)行倫伐替尼和華法林鉀聯(lián)合治療應(yīng)慎重，并應(yīng)密切監(jiān)測凝血酶原時間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。

2 肝細(xì)胞癌的二線分子靶向治療藥物

2.1 瑞格菲尼 瑞格非尼(Regorafenib)與索拉非尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相似之處，但對VEGFR激酶具有更強(qiáng)的抑制，并且具有更廣泛的活性，可阻斷或抑制血管生成、腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫的蛋白激酶的活性，最早用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤。2017年，Bruix等[18]首先通過評估瑞格非尼對索拉非尼治療期間進(jìn)展的HCC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示瑞格非尼可改善索拉非尼治療期間進(jìn)展的HCC患者的總生存期，其中位生存期為10.6個月，而安慰劑組為7.8個月(6.3～8.8)(Hr=0.63，P<0.0001)，無進(jìn)展生存期也顯著優(yōu)于安慰劑組(3.1月比1.5個月，Hr=0.46，P<0.0001)，所有瑞格非尼組的所有患者(共374例，100%)、安慰劑組患者中179例患者(共193例，93%)出現(xiàn)了不同程度不良反應(yīng)，其中瑞格非尼組中分別出現(xiàn)了高血壓(15%)、掌跖紅腫綜合征(13%)、疲勞(9%)、腹瀉(3%)，表明證明瑞格非尼對接受索拉非尼治療期間的HCC患者具有生存益處，而不良反應(yīng)可接受。隨后在2017年，瑞格非尼獲得批準(zhǔn)用于治療索拉非尼失敗后的晚期HCC。

Finn等[19]研究了使用索拉非尼后，再服用瑞格非尼治療HCC的療效，結(jié)果顯示瑞格非尼組(索拉非尼治療后再服用瑞格非尼)從索拉非尼治療開始到死亡的中位時間事26.0個月，而安慰劑組(索拉非尼治療后再服用安慰劑)治療后的中位時間為19.2個月，而自索拉非尼開始治療36個月后，瑞格非尼組的存活率為31%，安慰劑的存活率為20%，表明索拉非尼治療后使用瑞格非尼治療HCC可以延長生存期，且與索拉非尼治療前疾病的進(jìn)展速度及索拉非尼劑量無關(guān)。

有研究進(jìn)一步分析了瑞格非尼治療HCC患者的血漿和腫瘤樣本，以研究與瑞格非尼反應(yīng)相關(guān)的遺傳、microRNA (miRNA)和蛋白生物標(biāo)志物，通過評估266種蛋白，其中有5種蛋白(血管生成素1、胱抑素B、轉(zhuǎn)化生長因子β-1、氧化低密度脂蛋白受體1、C-C趨化因子配體3)的降低與瑞格非尼治療后總生存時間的延長顯著相關(guān)(P<0.05)，而血漿中的甲胎蛋白和c-MET水平與瑞格非尼治療無關(guān)，評估的9種血漿miRNA(MIR30A，MIR122，MIR125B，MIR200A，MIR374B，MIR15B，MIR107，MIR320和MIR645)水平與瑞格非尼的總生存時間顯著相關(guān)，腫瘤組織的測序分析顯示27種致癌基因或腫瘤抑制基因中有49種突變，在10例HCC進(jìn)展患者中發(fā)現(xiàn)3例存在CTNNB1突變，在7例治療有反應(yīng)的患者中發(fā)現(xiàn)1例VEGFA擴(kuò)增，表明上述生物標(biāo)志物的水平和腫瘤的遺傳特征可用于鑒定最可能對瑞格非尼治療有效的HCC患者[20]。

2.2 卡博替尼 卡博替尼(Cabozantinib)可抑制多種酪氨酸激酶，包括肝細(xì)胞生長因子受體MET、VEGFR-1、-2和-3、AXL、FLT-3、KIT、MER、RET、ROS1、Tie-2、TrkB和Tyro3。在臨床前研究中，卡波贊替尼顯示了抗血管生成的作用，在體外還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的形成、HCC腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，并抑制HCC細(xì)胞向小鼠肺和肝的轉(zhuǎn)移[21]， 最早作為進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性髓樣甲狀腺癌和晚期腎細(xì)胞癌的二線治療[22]。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，Abou-Alfa等[23]通過納入707名先前接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者(且至少接受一次全身治療后病情仍發(fā)生進(jìn)展)，結(jié)果顯示卡博替尼組的總體生存期顯著高于安慰劑組，卡博替尼的中位生存期為10.2個月，安慰劑組為8.0個月(Hr=0.76，P=0.005)，卡博替尼組的中位無進(jìn)展期為5.2個月，安慰劑組為1.9個月(Hr=0.44，P<0.001)，卡博替尼組的客觀反應(yīng)率為4%，而安慰劑組的客觀反應(yīng)率低于1%(P=0.009),在不良反應(yīng)方面，卡博替尼組的發(fā)生率為68%(掌跖紅腫綜合征17%、高血壓16%、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高12%、疲勞10%、腹瀉10%)，安慰劑組為36%(掌跖紅腫綜合征0%、高血壓2%、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高7%、疲勞4%、腹瀉2%)，表明卡波贊替尼可顯著提高晚期HCC患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，但不良反應(yīng)發(fā)生率是安慰劑組的2倍。與其他Ⅱ期臨床試驗(yàn)相比，本次試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的主要區(qū)別在于納入了接受過2次以上系統(tǒng)性治療的患者，因此無法與瑞格非尼或雷莫蘆單抗進(jìn)行直接比較。

雖卡博替尼的臨床療效得到肯定，但其成本效益分析顯示，卡博替尼的治療成本較高，至少為每片50美元才能具有成本效益，因此卡博替尼并不是HCC二線治療中經(jīng)濟(jì)有效的治療方法[24]。另外，與卡博替尼相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，可能需要對使用這種藥物治療的晚期HCC患者進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測。

2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種重組IgG1單克隆抗體和VEGFR-2拮抗劑，也是惟一已進(jìn)入HCC臨床試驗(yàn)晚期的抗血管生成單克隆抗體。目前，雷莫蘆單抗已被批準(zhǔn)作為晚期胃或胃食管交界區(qū)腺癌(單一用藥或與紫杉醇聯(lián)合)、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中(聯(lián)合FOLFIRI方案)、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(聯(lián)合多西紫杉醇治療)的二線治療。

Ⅰ期研究確定雷莫蘆單抗最大耐受劑量(MTD)是從2 mg/kg/周到20 mg/kg/3周不等，隨后Ⅱ期試驗(yàn)中，在42例晚期HCC患者中測試了雷莫蘆單抗作為一線單藥治療，顯示中位無進(jìn)展生存期為4.0個月，客觀反應(yīng)率為9.5%，中位總生存期為12.0個月。雷莫蘆單抗治療HCC的第一階段Ⅲ期試驗(yàn)稱為REACH試驗(yàn)，試驗(yàn)中雷莫蘆單抗作為二線治療進(jìn)行了試驗(yàn)，納入565例Child-Pugh A級HCC和BCLC-B期或C期的晚期HCC患者，并且對一線索拉非尼不耐受或治療失敗，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗組的中位無進(jìn)展生存期(2.8個月)、腫瘤進(jìn)展的中位時間(3.5個月)、客觀反應(yīng)率(7%)、疾病控制率(56%)均顯著高于安慰劑組(中位無進(jìn)展生存期為2.1個月、腫瘤進(jìn)展的中位時間為2.6個月、客觀反應(yīng)率為<1%、疾病控制率為46%)(P<0.05)。然而在主要終點(diǎn)方面，雷莫蘆單抗組中位總生存期(9.2個月)與安慰劑組(7.6個月)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.87，P=0.14)，即REACH試驗(yàn)是一項(xiàng)陰性試驗(yàn)，但亞組分析中，對于基線甲胎蛋白濃度≥400 ng/ml的患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的生存益處(中位總生存期7.8個月比4.2個月；HR=0.674，P=0.006)，且具有良好的安全性，但基線甲胎蛋白<400 ng/ml的患者未觀察到生存益處[25]。在總體人群中，甲胎蛋白血濃度升高被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志，因此上述研究表明在血清甲胎蛋白值高的患者亞群中，他們可能受益于雷莫蘆單抗。

為了進(jìn)一步證實(shí)甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期HCC患者使用雷莫蘆單抗的益處，又進(jìn)行了REACH-2試驗(yàn)，結(jié)果顯示相比于安慰劑組，雷莫蘆單抗組的中位總生存期(8.5個月比7.3個月，HR=0.710，P=0.0199)、無進(jìn)展生存期(2.8個月比 1.6個月，HR=0.452，P<0.0001)均顯著改善，而2組的客觀反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5%比1%，P=0.1677)，另外雷莫蘆單抗組中有3名患者的死亡與研究治療有關(guān)(1名患有急性腎損傷、1名患有肝腎綜合征、1名患有腎功能衰竭)，但仍然使甲胎蛋白≥400 ng/ml患者的總體死亡風(fēng)險降低了29%。結(jié)果表明REACH-2是一次陽性試驗(yàn)，即雷莫蘆單抗可提高先前進(jìn)行了索拉非尼治療且甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期HCC患者的總體生存期[26]。進(jìn)一步的亞組分析顯示對于男性、65歲以下的患者、白人和亞洲患者、非乙肝或丙型肝炎患者以及肝外轉(zhuǎn)移的患者，雷莫蘆單抗的療效明顯更好，此外，無微血管侵犯的患者、BCLC評分為B或C的患者、先前接受局部治療的患者以及因疾病進(jìn)展而停止使用索拉非尼的患者也證明了雷莫蘆單抗的益處[26]。有研究進(jìn)一步將REACH試驗(yàn)與REACH-2試驗(yàn)中甲胎蛋白高的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行合并處理分析，共542名患者(REACH試驗(yàn)中250名患者、REACH-2中292名患者)中，316名患者使用雷莫蘆單抗治療， 226使用安慰劑，結(jié)果與REACH-2試驗(yàn)中的結(jié)果類似，雷莫蘆單抗可顯著改善甲胎蛋白高的HCC患者的總體生存期(8.1個月比5個月，HR=0.694，P=0.0002)[27]。

2.4 免疫檢查點(diǎn)靶向藥物 HCC是一種典型的炎性相關(guān)癌癥，HCC在腫瘤微環(huán)境中可誘發(fā)相關(guān)免疫應(yīng)答和多種免疫因子，從而導(dǎo)致HCC的免疫逃避。而近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已在包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤治療中取得了顯著的療效，免疫檢查點(diǎn)是在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)的表面蛋白，主要提供免疫抑制信號。而人體內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)主要包括：程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)、B/T淋巴細(xì)胞衰減因子(B and T lymphocyte attenuator，BTLA)、T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3 (T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3)等，因此阻斷上述分子的單克隆抗體對多種人類癌癥表現(xiàn)出抗腫瘤活性[28,29]。臨床研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑可顯著抑制多種腫瘤，并延長患者的生成時間，目前美國FDA已批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、霍基金淋巴瘤、腎癌等多種惡性腫瘤的治療，而免疫檢查點(diǎn)靶向藥物在HCC中的臨床研究中也同樣顯示一定的治療療效。

2.4.1 替西木單抗:替西木單抗(Tremelimumab)是一種完全人類IgG2單克隆抗體(mAb)，可與CTLA-4結(jié)合，并抑制CTLA-4介導(dǎo)的T細(xì)胞激活下調(diào)。一項(xiàng)納入20名晚期HCC的二期臨床研究，每90天給予15 mg/kg的替西木單抗，直到腫瘤進(jìn)展或嚴(yán)重毒性，結(jié)果顯示部分緩解率為17.6%，疾病控制率為76.4%。進(jìn)展時間為6.48個月(95% CI=3.95～9.14)，且患者體內(nèi)的乙肝病毒載量也顯著降低，表明單一藥物替西木單抗對HCC的治療安全、有效[30]。因此，Duffy等[31]進(jìn)一步研究了替西木單抗聯(lián)合射頻消融或化學(xué)消融對HCC的治療效果，結(jié)果顯示部分緩解率為26.3%(95% CI=9.1%～51.2%)，85.7%的HCC患者中的乙肝病毒顯著減少，而CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯增多，且6個月和12個月無腫瘤進(jìn)展生存率分別為57.1%和33.1%，腫瘤進(jìn)展的中位時間為7.4個月(95%CI=4.7～19.4個月)，中位總生存期為12.3個月(95%CI：9.3～15.4個月)，表明替西木單抗聯(lián)合腫瘤消融治療HCC是一種潛在新的有效治療方法。該研究還顯示，14例丙型肝炎患者中有12例的血清丙肝病毒載量下降了200倍以上，表明CTLA-4阻斷劑還可以控制HCC丙肝患者的病毒載量。

2.4.2 納武單抗:納武單抗(Nivolumab)也是一種完全人類IgG4單克隆抗體，是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可恢復(fù)被抑制的效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)國際性、多中心、開放標(biāo)簽的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究中，EI-Khoueiry等[32]通過納入262名HCC患者接受納武單抗治療，結(jié)果顯示客觀緩解率為20%(95%CI=15%～26%)，其中3名患者為完全緩解、39名患者為部分緩解，其緩解持續(xù)時間為9.9個月，中位疾病進(jìn)展時間為4.1個月，總生存期為15.6個月。不良反應(yīng)方面，25%發(fā)生3/4級治療相關(guān)的不良事件，6%患者發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(類天皰瘡、腎上腺機(jī)能不全、肝臟疾病)。結(jié)果表明，納武單抗具有治療HCC的潛在療效，其安全性可控?；谏鲜鲅芯浚{武單抗于2017年9月成為是第一個被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)作為二線藥物治療HCC的免疫檢查點(diǎn)靶向抑制劑，但尚未獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn)。而進(jìn)一步研究顯示，納武單抗在亞洲人群中的客觀緩解率為15%，其中乙型肝炎病毒陽性、丙型肝炎病毒陽性及未感染肝炎病毒患者的客觀緩解率分別為13%、14%和21%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為9.7個月，中位總體生存期為14.9個月，表明亞洲患者的治療反應(yīng)、安全性與總體治療人群相似[33]。Finkelmeier等[34]納入了34例晚期HCC患者，其中19名患者為Child-Pugh A期(55.9%)、14名患者Child-Pugh B期(41.2%)、1名患者為Child-Pugh C期(2.9%)，通過建立單因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示Child-Pugh分期(HR =7.742，95%CI=2.619～22.783，P<0.001)和ECOG評分(Hr=3.441，95%CI =1.049～11.268，P=0.041)是顯著影響Nivolumab治療晚期HCC患者生存危險因素，而納武單抗治療前進(jìn)行索拉非尼治療可降低HCC患者的生存風(fēng)險((HR =0.387，95%CI=0.152～0.988，P=0.047))，但在多變量模型中只有Child-Pugh分期仍是HCC患者存活的重要獨(dú)立危險因素，結(jié)果表明Child-Pugh 分期與HCC的預(yù)后顯著相關(guān)。

2.4.3 派姆單抗:派姆單抗(Pembrolizumab)也是一種人源性PD-1單克隆抗體，一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)通過納入169名HCC患者，每3周靜脈注射200 mg的派姆單抗，持續(xù)2年，或直到疾病進(jìn)展、患者退出治療，結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率為17%，1%的患者是完全緩解、16%的患者是部分緩解，總生存期為12.9個月，中位無進(jìn)展生存期為49個月，同時33%的患者病情進(jìn)展、44%的患者病情穩(wěn)定，其中73%的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，主要包括：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高(7%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高(4%)、疲勞(4%)，表明派姆單抗對先前接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者有效且可耐受[35]。另外，派姆單抗對于索拉非尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性HCC患者同樣有效，可顯著減小腫瘤的體積、降低甲胎蛋白水平[36]?；谏鲜鲅芯浚?018年11月，派姆單抗也被批準(zhǔn)作為HCC的二線藥物治療。 而進(jìn)一步的不良反應(yīng)相關(guān)因素研究顯示，治療前血漿中高水平TGF-β(≥200 pg/ml)與派姆單抗治療后不良的治療效果顯著相關(guān)，表明TGF-β可能是派姆單抗治療HCC療效反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)記物[37]。

2.4.4 度伐單抗:度伐單抗(Durvalumab)屬于高親和力的人源性IgG1單克隆抗體，可阻斷PD-1、PD-L1和CD80結(jié)合。有研究通過進(jìn)行腹腔注射Durvalumab(10 mg/kg每2周1次，持續(xù)12個月)，評估了度伐單抗對HCC治療的有效性與安全性，結(jié)果顯示客觀緩解率為10.3%，疾病控制率為33.3%，中位總生存期為13.2個月，其中80%的患者出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，主要包括：疲勞(27.5%)、瘙癢(25.0%)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(22.5%)，未出現(xiàn)因治療相關(guān)的不良事件而死亡[38]。

在臨床前研究中，抗PD-L1和抗CTLA -4抗體聯(lián)合使用較單藥治療增強(qiáng)了抗HCC腫瘤的活性，說明這兩條治療途徑可相互促進(jìn)的作用。因此Kelley等[39]進(jìn)行了1/2期的臨床聯(lián)合治療研究，通過納入40例HCC不可切除的患者，聯(lián)合使用度伐單抗與Tremelimumab進(jìn)行治療，結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率為20%，24名(60%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，最常見的(≥15%)與治療相關(guān)不良事件包括：疲勞(20%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(18%)、瘙癢(18%)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(15%)。另有24例患者中止了治療，其中3例是由于與治療有關(guān)的不良反應(yīng)有關(guān)(肺炎、結(jié)腸炎/腹瀉)，16例是由于HCC發(fā)生進(jìn)展，4例發(fā)生與治療無關(guān)的死亡(心臟驟停、靜脈曲張出血、HCC破裂)，另有1例進(jìn)入臨終關(guān)懷護(hù)理，表明抗PD-L1和抗CTLA -4抗體聯(lián)合治療對臨床患者有效。而關(guān)于度伐單抗對HCC治療的3期臨床試驗(yàn)仍正在進(jìn)行中[40,41]，目前還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，因此其應(yīng)用價值仍有待于進(jìn)一步研究。

HCC是最常見的肝癌，目前已是癌癥相關(guān)病死率的主要原因之一，常發(fā)生于有基礎(chǔ)肝病的患者，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝等。HCC的全球疾病負(fù)擔(dān)正在增加，一級和二級預(yù)防措施以及更好地監(jiān)測方案對減少與該病有關(guān)的發(fā)病率和病死率至關(guān)重要，然而仍很少有HCC患者(<10%)可治愈[42]。根治性肝癌治療僅在早期階段可用，包括局部消融手術(shù)、手術(shù)切除或肝移植，對于不適合局部治療的患者以及轉(zhuǎn)移性HCC患者，系統(tǒng)治療是首選治療。而分子靶向藥物治療是HCC新的治療方法，多年來索拉非尼一直是晚期HCC全身治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但目前不再是HCC的惟一可用于系統(tǒng)治療的藥物，一線(侖伐替尼)與二線(瑞格非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗) 靶向藥物也逐漸被不同國家批準(zhǔn)用于HCC治療，而一些其他新的藥物也顯示對HCC的治療前景[43]。而二線藥物中的免疫檢查點(diǎn)靶向抑制劑目前也成為研究熱點(diǎn)， CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑均可為部分HCC患者提供有效的疾病控制，但PD-1/PD-L1抑制劑的耐受性更高，肝毒性更低，而PD-1/PD-L1和CTLA-4的HCC的聯(lián)合治療療效仍有待進(jìn)一步研究，這可能有助于減輕單一藥物治療誘發(fā)的相關(guān)不良反應(yīng)。

總之，上述臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了分子靶向藥物治療在臨床HCC患者中有效性與安全性，然而部分不良反應(yīng)在這些治療中也很常見，因此積極預(yù)防治療中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)對于改善患者的耐受性和生活質(zhì)量至關(guān)重要。