張雪，李大可

0 引言

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）極大的改變了腫瘤的治療。通過阻斷阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）等免疫檢查點的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，誘導T細胞活化，從而增強其抗腫瘤反應，顯著延長了腫瘤患者的生存期[1]。雖然ICIs治療增強了抗腫瘤免疫反應，但也破壞了自身免疫耐受性，導致了一系列免疫相關(guān)不良事件（immunerelated adverse events,irAE）的發(fā)生。irAE可以作為單一毒性發(fā)生，也可以多個聯(lián)合發(fā)生，其發(fā)生似乎與免疫激活相關(guān)，值得注意的是幾乎所有器官都可以發(fā)生irAE。風濕性irAE的報道較少，且診斷和治療具有挑戰(zhàn)性，發(fā)病特征也異于其他器官和系統(tǒng)，故本綜述將描述常見風濕性irAE的臨床特征、流行病學及相關(guān)管理措施，并探討其可能的發(fā)病機制，提高臨床醫(yī)生的認識，做到早期識別及時干預，改善患者預后。

1 風濕性irAE

ICIs治療可以引起幾乎所有主要的風濕性疾病的發(fā)生，包括炎性關(guān)節(jié)炎、肌炎、血管炎和硬皮病。風濕性irAE類似于經(jīng)典風濕性疾病，但有一定的差異性。

1.1 流行病學

風濕性irAE的真實發(fā)病率是不確定的，依據(jù)目前的研究報告其發(fā)病率低于其他類型irAE，但普遍認為其發(fā)病率被低估。依據(jù)腫瘤學臨床試驗不良事件報告關(guān)節(jié)炎可以編碼為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹或四肢疼痛，編碼的不一致性增加了研究的困難性[2]。如臨床實驗中有的患者被編碼為“關(guān)節(jié)痛”，但需要皮質(zhì)類固醇治療，有可能實際上是炎性關(guān)節(jié)炎，而不僅僅是單純關(guān)節(jié)痛。某些腫瘤患者同時接受糖皮質(zhì)激素治療，可能掩蓋了部分風濕性癥狀。此外大多數(shù)風濕性irAE癥狀較輕，不會導致死亡或住院，未被轉(zhuǎn)診至風濕科接受治療。風濕性irAE可能在患者開始ICIs治療后長達2年后發(fā)生[3]，甚至在停止治療后發(fā)生，導致部分風濕性癥狀未被記錄。腫瘤學和風濕學對不良事件的分級系統(tǒng)不同[4]，具有重大功能影響（如限制日常生活中的器械活動）的肌肉骨骼事件可能只是腫瘤學使用的不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）系統(tǒng)的2級事件，而在一些臨床試驗中只包括3級以上不良反應事件。大部分的臨床試驗只限制于幾種或一種免疫檢查點抑制劑，而非所有的ICIs，且只關(guān)注幾種特定的irAE，導致了有關(guān)風濕性irAE信息的缺失。因此還需要更多的工作來確定風濕性irAE的發(fā)病率，以便了解風濕性irAE的出現(xiàn)頻率，更好的評估風險。

1.2 臨床表現(xiàn)

1.2.1 炎性關(guān)節(jié)炎 炎性關(guān)節(jié)炎是最常見的風濕性irAE之一，大小關(guān)節(jié)均可累及，表現(xiàn)為單關(guān)節(jié)炎、附加性關(guān)節(jié)炎或嚴重的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。嚴重的和侵蝕性的關(guān)節(jié)炎，需要多種免疫抑制劑（如TNF抑制劑[5]或IL-6受體抑制劑[6]；關(guān)節(jié)癥狀較輕者，小劑量皮質(zhì)類固醇或非類固醇抗炎藥就可以緩解。大多數(shù)irAE在免疫治療停止后1～2月可緩解[7]，而風濕性irAE的肌肉骨骼癥狀的持續(xù)時間更長，一項研究表明停止免疫治療后的平均癥狀持續(xù)時間為9月[8]。部分患者臨床表現(xiàn)類似于類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA），以對稱性小關(guān)節(jié)炎為主[9]，但患者血清中的類風濕因子（RF）或抗瓜氨酸蛋白抗體（CCP）大多為陰性，早期侵蝕更為明顯，且無明顯的性別差異。部分患者預先存在抗CCP抗體，接受免疫治療后發(fā)展為RA，且部分患者一級親屬有RA病史，并最終發(fā)展為RA表型，且免疫治療與其關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)的間隔時間更短，因此遺傳相關(guān)因素可能在誘導關(guān)節(jié)炎的發(fā)病形式上發(fā)揮了重要作用。部分患者類似于脊柱關(guān)節(jié)炎[9]，可出現(xiàn)炎性背痛、末端炎和指炎以及以大關(guān)節(jié)受累為主的單或多關(guān)節(jié)炎，部分患者類似于反應性關(guān)節(jié)炎，伴發(fā)尿道炎和結(jié)膜炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[8]，但不同的是HLA-B27多為陰性。痛風性關(guān)節(jié)炎未見報告，其中一例患者關(guān)節(jié)滑液分析可見尿酸單鈉結(jié)晶，但以多關(guān)節(jié)受累為主，對秋水仙堿無效，且需要大劑量糖皮質(zhì)激素控制癥狀，最終排除[10]。大多數(shù)炎性關(guān)節(jié)炎患者MRI和肌肉骨骼超聲成像顯示有糜爛性疾病、腱鞘炎、多普勒陽性滑膜炎和關(guān)節(jié)積液等。對持續(xù)存在的快速侵蝕及破壞嚴重的疾病需警惕原發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移。

1.2.2 干燥綜合征 干燥綜合征[11]以口干為主要癥狀，伴有或不伴有眼干，多急性發(fā)作并嚴重影響患者的生活質(zhì)量。類似于經(jīng)典干燥綜合征，增加唾液酸分泌的藥物可以緩解口干的癥狀。但大多數(shù)患者抗Ro或抗SSA/SSB抗體為陰性，不伴發(fā)腮腺炎，但在個別患者中，抗SSA/SSB抗體及抗ANA抗體為陽性，且伴有腮腺腫脹[12]。部分患者常合并其他類型的irAE，如間質(zhì)性腎炎及結(jié)腸炎等。

1.2.3 炎性肌病 治療相關(guān)炎性肌病也有報告[13]，臨床表現(xiàn)類似于多發(fā)性肌炎，以近端肌肉受累為主，主要表現(xiàn)為肌肉疼痛及肌肉無力，嚴重者呼吸肌及心肌受累，可導致死亡，血清肌酸激酶往往比正常升高10倍或更多，但血清學檢查提示特異性肌炎抗體多為陰性。肌肉活檢表現(xiàn)與多發(fā)性肌炎或免疫介導的壞死性肌病一致，主要表現(xiàn)為局灶壞死性的肌病，并有大量的巨噬細胞和T細胞的浸潤[14]。不同于其他irAE，靜脈注射免疫球蛋白治療對于炎性肌病患者可能效果不佳，有文獻報道了2例PD-1抑制劑nivolumab治療相關(guān)的單純性肌炎患者在接受靜脈注射免疫球蛋白治療后病情迅速惡化至危象。少數(shù)ICIs治療相關(guān)的炎性肌病患者還會合并重癥肌無力或炎性筋膜炎[15]。重癥肌無力與炎性肌病都會出現(xiàn)四肢和頸部肌肉無力和吞咽困難等臨床癥狀，較難鑒別。因此要注意詢問患者的肌肉疼痛情況并在治療前后監(jiān)測血清肌酸激酶水平。臨床工作中部分患者血清學檢查肌酸激酶升高，但患者并無明顯肌肉無力及疼痛癥狀，也提示對于使用ICIs治療的患者，檢測血清肌酶是必要的。皮肌炎相關(guān)皮疹變化少見，一項病例報告了一例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者首次使用Ipilimumab兩周后出現(xiàn)面部、上胸部、后頸部、上背部和大腿外側(cè)出現(xiàn)紅斑和瘙癢性皮疹，并逐漸出現(xiàn)近端肌肉無力和血清肌酶升高，最終被確診為皮肌炎[16]。

1.2.4 風濕性多肌痛與巨細胞動脈炎 目前有文獻報道[9,13]，ICIs治療導致的風濕性多肌痛其臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)類似于經(jīng)典風濕性多肌痛，包括涉及肩膀、髖部及下肢和頸部的疼痛和僵硬，并伴有嚴重的晨僵，但患者的炎性指標不一定升高，且部分患者對小劑量激素反應不佳。巨細胞動脈炎的主要癥狀包括頭痛、顳動脈觸痛、下肢間歇性跛行、視力下降、復視、一過性眩暈等[17]，其顳動脈病理檢查類似于經(jīng)典巨細胞動脈炎，主要表現(xiàn)為活動性動脈炎、內(nèi)板彈力層破裂和內(nèi)膜增生[18]。

1.2.5 其他類型的結(jié)締組織病 Barbosa報道了2例使用Pembrolizumab（一種人源化抗PD-1抗體）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤發(fā)生硬皮病的患者，一例彌漫性，一例呈局限性[19]。有研究[20]報道了一例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用Pembrolizumab治療后出現(xiàn)嗜酸性筋膜炎和急性腦病毒性，需要注意的是其皮膚變化可能會被誤認為硬皮病。此外偶有一些涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[21]、子宮[22]和視網(wǎng)膜[23]的單器官血管炎的報道。Fadel等報道了一例Ipilimumab誘導的狼瘡性腎炎病例[24]，該患者患有基礎(chǔ)腎臟疾病且存在抗雙鏈DNA抗體，停止Ipilimumab治療并予皮質(zhì)類固醇治療后好轉(zhuǎn)。

2 既往有風濕性疾病患者與ICIs治療

ICIs治療給風濕科臨床醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生帶來了一系列緊迫的問題。然而這些問題不僅限于風濕性irAEs，還涉及既往有風濕性疾病的患者。既往患有風濕性疾病是否是ICIs治療或其他形式的癌癥免疫治療的禁忌這一問題需要解答。

2.1 基礎(chǔ)性風濕疾病的復發(fā)與加重

出于對潛在毒性和療效降低的擔憂，既往患有風濕性疾病患者被排除在前瞻性隨機試驗之外，大部分信息主要來自一些回顧性病例研究以及薈萃分析結(jié)果[25-33]。高達50%患者接受ICIs治療期間經(jīng)歷了基礎(chǔ)性風濕疾病的惡化及爆發(fā)性發(fā)作，癥狀與以前類似，但一些患者也產(chǎn)生了一些新的疾病特征，比如伴有手部受累的多發(fā)性肌炎[25]。此外，一項小型前瞻性研究顯示，與既往無風濕性疾病患者相比，既往有風濕性疾病患者出現(xiàn)新的irAEs的可能性更大，并且出現(xiàn)此類并發(fā)癥的時間更早[29]。這些irAEs大多可以控制，免疫抑制治療特別是糖皮質(zhì)激素治療有效，嚴重者需要永久停用ICIs治療，否則會死于免疫毒性，大多數(shù)患者從ICIs治療中受益。既往有風濕性疾病患者使用Ipilimumab（CTLA-4抑制劑）的irAEs的發(fā)生率相對較高，且免疫毒性更為嚴重，由于毒性，永久停用ICIs治療的比率也更高[30-31]。在接受Ipilimumab治療時，相當比例的患者處于基線全身免疫治療狀態(tài)，這表明嚴重的自身免疫性疾病產(chǎn)生了不利的影響。但也有研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑[25-28]的毒性和永久停藥率與無自身免疫性疾病的患者相當，這可能與接受PD-1抑制劑治療的大多數(shù)患者以輕型非危及生命的自身免疫性疾病（如類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和甲狀腺炎等）為主，而危及生命的重型免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力和血管炎）包含數(shù)量較少有關(guān)。雖然類風濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬更為常見，但這些疾病的惡化通常與高死亡率無關(guān)，相比之下，像重癥肌無力這樣的疾病住院時間較長，且死亡率較高。這些病例系列包括了不同類型的癌癥與自身免疫性疾病，很難就特定疾病的安全性得出結(jié)論。因此既往有風濕疾病的患者接受ICIs治療時需密切檢測風濕性疾病的活動情況，并警惕新發(fā)irAEs的產(chǎn)生。

2.2 免疫抑制治療與ICIs治療的抗腫瘤反應

對于使用常規(guī)或生物改善病情抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs）治療的原有風濕病患者以及需要DMARDs或其他免疫抑制劑治療的風濕性irAEs患者來說，同時進行免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療可能會降低ICIs的療效。應用類固醇藥物治療irAEs相關(guān)的回顧性研究分析沒有提供關(guān)于腫瘤動力學的不良影響證據(jù)[32]。一項應用Ipilimumab治療無自身免疫性疾病的黑色素瘤患者的回顧性研究顯示，患者的總生存率與治療失敗時間與irAEs的產(chǎn)生及全身類固醇治療無關(guān)[33]。然而另一項分析顯示，與使用潑尼松劑量＜10 mg/d的NSCLC患者相比，使用劑量＞10 mg/d的患者緩解率、無進展存活率和總存活率較低[34]。Menzies等[28]報告在啟動ICIs治療時因自身免疫狀況接受基線免疫抑制治療的患者自身免疫疾病惡化的發(fā)生率更高。Tison等[25]也注意到了類似的趨勢，ICIs治療開始時接受基礎(chǔ)免疫治療的患者無進展生存期也較短。Leonardi等[26]的研究認為使用類固醇的毒性與無進展生存期或總體生存期沒有相關(guān)性。目前關(guān)于免疫抑制療法進行irAEs管理和治療的數(shù)據(jù)主要集中于類固醇類藥物，關(guān)于其他DMARDs藥物的數(shù)據(jù)很少。一項關(guān)于晚期黑色素瘤患者因irAEs而停用ICIs治療的療效和安全性評估研究[34]顯示因irAEs中止治療的患者和未中止治療的患者在總生存率、腫瘤應答率及無進展生存期方面無明顯差異，且運用英夫利昔單抗管理irAEs對ICIs療效無影響，這表明TNF抑制劑是相對安全的。一些數(shù)據(jù)也表明炎性關(guān)節(jié)炎患者對傳統(tǒng)的DMARDs耐受性較好[26]，控制病情的同時保留了免疫療法的抗腫瘤效果。對于一些病情嚴重的慢性患者，長期應用大劑量免疫抑制或非TNF抑制劑生物治療的安全性及有效性尚不清楚，需要更多的大規(guī)模、前瞻性的研究來進一步評估免疫抑制劑治療對ICIs治療的影響。

3 風濕性irAE的管理

ICIs治療是一把雙刃劍，患者和臨床醫(yī)生必須權(quán)衡免疫相關(guān)不良事件的風險和抗腫瘤效應的益處。風濕性irAE的治療需要與風濕科醫(yī)生相互合作，以探討最佳的治療方案。對于疑似風濕性irAE的患者，應盡早轉(zhuǎn)診至風濕科治療，對于促進早期診斷和治療具有重要意義。一旦發(fā)生風濕性免疫不良事件，風濕科醫(yī)生需與腫瘤科醫(yī)生共同決定進一步的ICIs治療，目前有研究提示，出現(xiàn)風濕性irAEs的患者預后相對較好，即使因irAEs停止治療，患者仍能從中受益[34]，故如果風濕性irAE臨床癥狀較輕微且腫瘤治療有效，可考慮繼續(xù)ICIs治療。如果出現(xiàn)嚴重不良反應，則需永久停止ICIs治療[35]。風濕性irAE的治療取決于事件的嚴重程度、涉及的器官系統(tǒng)和已知的相關(guān)風濕病診療方法。irAE可能在ICIs治療開始后很長一段時間，甚至在ICIs治療停止后很長一段時間發(fā)生，風濕科和腫瘤科醫(yī)生制定有效的長期的隨訪計劃。美國腫瘤臨床學會（ASCO）制定了炎性關(guān)節(jié)炎及炎性肌病具體管理措施，而其他的風濕性irAE未涉及。

對于炎性關(guān)節(jié)炎患者，癥狀輕微或僅涉及一個關(guān)節(jié)，可予非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或類固醇關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部灌注治療[36]，若NSAIDs藥物無效，則可考慮予小劑量糖皮質(zhì)激素（相當于潑尼松每天10～20 mg口服）；中等程度炎性關(guān)節(jié)炎患者，潑尼松≥20 mg每天口服，并可考慮聯(lián)合應用改善病情抗風濕藥物（DMARDs）治療；而對于有嚴重關(guān)節(jié)炎且存在糜爛癥狀的患者，則需進一步增加強的松劑量（＞40毫克/天），必要時可應用生物制劑TNF抑制劑[5]或者白介素-6（interleukin-6,IL-6）受體抗體[6]。炎性肌病患者，需完善相關(guān)風濕病學及神經(jīng)病學檢查如肌力及皮膚活檢以明確診斷；肌肉無力是肌炎最為典型的癥狀，而不是疼痛，同時需血液檢測CK、轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、ESR、CRP等以評估肌炎，肌鈣蛋白評估心肌受累，必要時可行超聲心動圖；當不能明確診斷且懷疑重癥肌無力時應考慮肌電圖、MRI、或肌肉活檢以明確診斷。治療方面以糖皮質(zhì)激素為主，依據(jù)肌肉受累情況，初始劑量可考慮為潑尼松或等效劑量為0.5～1 mg/kg，如果癥狀繼續(xù)惡化，激素用量應加至1～2 mg/kg，如出現(xiàn)呼吸困難、吞咽困難等嚴重情況時則需大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并可聯(lián)合丙種免疫球蛋白靜脈滴注或者血漿置換，癥狀及實驗室檢查結(jié)果仍沒有改善或惡化，可聯(lián)合其他免疫抑制劑治療[37-39]。

基于既往有限的回顧性研究數(shù)據(jù)，對于既往風濕疾病病情控制不佳或者合并重要臟器損傷的免疫炎性疾病的患者在啟動ICIs治療時需謹慎考慮，這些患者一旦出現(xiàn)免疫毒性將難以管理。啟動ICIs治療后疾病復發(fā)或加重者，首先應暫停ICIs治療，風濕病方面的治療應依據(jù)傳統(tǒng)風濕病的治療原則，根據(jù)患者嚴重程度及臟器受累情況選擇免疫治療方案。

4 irAE的潛在發(fā)病機制

無論風濕性或非風濕性irAE的研究大多以臨床觀察為主，其潛在的免疫機制研究很少。到目前為止，大多數(shù)irAE的研究都沒有檢測到特征性自身抗體、經(jīng)典的HLA關(guān)聯(lián)或其他特發(fā)性疾病的生物標志物[40]。irAE的致病機制仍不清楚，該領(lǐng)域仍需進一步研究。然而目前認為以下幾種發(fā)病機制有助于irAE（特別是風濕性irAE）的發(fā)生。

4.1 免疫檢查點阻斷引起的免疫激活

免疫檢查點是公認的免疫反應負調(diào)節(jié)因子，在維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用，保護宿主免受自身免疫和自身炎性疾病的侵襲[41]。在一些動物實驗研究中，CTLA4和PD-1的基因敲除小鼠發(fā)生了不同程度的自身免疫性和自體炎性疾病[42]。免疫檢查點的異常表達及功能障礙與自身免疫疾病的發(fā)生和疾病活動度相關(guān)。有研究表明PD-1抑制信號下調(diào)可能與類風濕關(guān)節(jié)炎[43]及巨細胞動脈炎[44]的發(fā)病相關(guān)。且一項關(guān)于多種免疫疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡及ANCA相關(guān)性血管炎等）的研究[45]表明疾病低活動度與T細胞耗竭相關(guān)。PD-1主要在效應階段發(fā)揮作用，其表達與T細胞耗竭[46]有關(guān)。ICIs治療促進耗竭性T細胞表型向效應性細胞表型轉(zhuǎn)換，在提高抗腫瘤效應的同時，也增加了T細胞對正常組織的反應性。

4.2 預先存在的無癥狀的自身免疫性疾病

一些患者在ICIs治療之前預先存在疾病相關(guān)自身抗體，但沒有相應的臨床癥狀，隨后發(fā)展為器官特異性irAE。眾所周知，抗環(huán)瓜氨酸抗體（CCP）在RA臨床發(fā)作多年前就可檢測到。部分接受ICIs治療前血清抗CCP陽性的患者在接觸治療后急性發(fā)作，特別是使用抗PD-1藥物[9]。類似例子在重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血和自身免疫性甲狀腺疾病中均有描述。但有研究表明與自身免疫性疾病相關(guān)的先前存在的自身抗體和單核苷酸多態(tài)性（SNPs）分析無法識別irAE風險[47]。

4.3 表位擴散

由免疫治療誘導的炎性反應和腫瘤溶解引起的表位擴散（ES）也可能導致irAEs的發(fā)生。ES指的是招募額外的T細胞，并對與原效應T細胞識別的主要表位不同且無交叉反應的表位產(chǎn)生免疫反應[48]。能夠識別腫瘤細胞表面抗原（如腫瘤細胞上過度表達的新抗原或抗原）的T細胞可誘導腫瘤細胞分泌細胞因子以殺傷腫瘤細胞，但這也會導致未轉(zhuǎn)化的旁觀者細胞死亡?？乖蔬f細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞）攝取腫瘤細胞以及旁觀細胞釋放的抗原，并遷移至淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)中，激活的抗原呈遞細胞呈遞腫瘤抗原和來自旁觀者細胞的抗原啟動第二次的免疫反應，導致額外的腫瘤破壞和對正常組織的非靶點破壞。新抗原或共享抗原的交叉呈遞可能會導致接受CPI治療患者失去耐受性并導致irAE的發(fā)生。兩名黑色素瘤患者應用Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合療法而導致爆發(fā)性心肌炎的研究表明，腫瘤和健康組織共有的表位可能與爆發(fā)性心肌炎的產(chǎn)生有關(guān)，兩名腫瘤患者都表達了豐富的肌肉特異性抗原[49]。這一機制還需進一步研究來確定是否有助于其他器官irAE的產(chǎn)生。

5 結(jié)語

免疫檢查點抑制劑翻開了腫瘤治療的新篇章，隨著ICIs療法的廣泛應用，也伴隨著一系列新的免疫相關(guān)不良反應的發(fā)生，給包括風濕科在內(nèi)的臨床醫(yī)生帶來了很多的挑戰(zhàn)，但同時也成為風濕科醫(yī)生必須探討的新的研究領(lǐng)域。對這一領(lǐng)域及早了解，提高認識，做到早期識別、及時干預方可更好地服務于患者。