周思成，魏然，裴煒，姜爭，梁建偉，劉騫，周志祥，王錫山

0 引言

侵襲性纖維瘤病（aggressive fibromatosis,AF）是一種臨床罕見的起源于間葉組織的克隆性纖維母細胞增生性腫瘤。1832年Farlances首次描述此病，后該病被命名為硬纖維瘤、韌帶樣纖維瘤病、成纖維細胞性纖維瘤等[1]。盡管AF是不具備遠處轉(zhuǎn)移能力的交界性腫瘤，然而其對局部組織有著較強的侵襲性，局部復(fù)發(fā)率可高達17.6%～30.7%[2-5]。頻繁的復(fù)發(fā)與隨之而來的反復(fù)治療嚴(yán)重損害患者組織器官功能，降低患者日常生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此，臨床醫(yī)生對AF持有較為積極的治療態(tài)度。近些年來，手術(shù)切除聯(lián)合放療[1,6]、全身性藥物[7]、冷凍消融[8-9]等多學(xué)科聯(lián)合治療手段取得了較好的療效，然而，由于AF的罕見性與不可預(yù)測的疾病發(fā)展史，目前國內(nèi)外對最佳的治療方案尚未達成一致的定論。本文針對AF的流行病學(xué)、臨床特點、治療措施等方面的研究進展進行綜述，旨在為臨床診治提供參考。

1 AF的流行病學(xué)特征

據(jù)統(tǒng)計，AF在歐洲和美國的發(fā)病率約為百萬分之五，約占所有軟組織腫瘤的3%及全部惡性腫瘤的0.03%，且近年有逐步上升的趨勢[10]。目前，國內(nèi)針對AF的流行病學(xué)統(tǒng)計資料尚未完善。AF可在任何年齡起病，其中10～40歲的青少年較為多見。在兒童患者中，發(fā)病無明顯性別差異，多位于腹部外。青春期至40歲患者中，女性發(fā)病比例明顯高于男性。40歲以后男女發(fā)病比例基本持平。研究表明兒童AF基因突變率較成人高，腫瘤生物學(xué)行為與臨床病理特征存在明顯差異性，腫瘤具有較強的局部侵襲性。此外，由于放化療對兒童骨骼生長發(fā)育存在明顯抑制作用，相關(guān)輔助治療措施無法采用，因此預(yù)后較差[11-12]。

2 發(fā)病機制

相關(guān)研究從分子水平闡述了AF的發(fā)病機制。研究表明Wnt/β-catenin具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、運動、凋亡等多個生理過程[13]。AF患者由于Wnt信號通路的激活，導(dǎo)致腺瘤樣結(jié)腸息肉基因（APC）和編碼β-catenin的TNNB1基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β-catenin在細胞中過度表達，從而引起細胞過度增殖，具有一定侵襲性[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)睪酮類雄性激素可以提高β-catenin表達水平，促進腫瘤細胞的增殖代謝[15]。

3 分型特點

根據(jù)腫瘤生長位置的不同，可將AF分為腹外型、腹壁型與腹內(nèi)型，其中腹外型較為常見，約占50%～60%[16]，且腹外型局部復(fù)發(fā)率可高達50%,預(yù)后較差[5]。此外，根據(jù)是否與家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis,FAP）存在相關(guān)性，將AF分為散發(fā)型與FAP相關(guān)型。散發(fā)型AF常位于頭頸部、四肢、胸壁等腹部外，通常發(fā)現(xiàn)較早，然而復(fù)發(fā)率較高，臨床治療較為棘手。FAP相關(guān)型AF呈家族聚集性，多好發(fā)于腹腔內(nèi)。相關(guān)研究表明，在已確診的FAP患者中約10%～15%的患者同時或相繼合并AF。雖然FAP相關(guān)性AF發(fā)病率僅占所有病例的2%左右，但FAP患者AF發(fā)病率約為一般人群的800～1000倍[17-18]。此外，在行全結(jié)腸切除術(shù)的FAP年輕患者中，AF的伴隨出現(xiàn)與局部復(fù)發(fā)可能是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[19]。

4 臨床癥狀

臨床癥狀的差異性表現(xiàn)主要取決于AF的發(fā)病部位。腹外型AF常表現(xiàn)為無痛性腫塊，常由于腫塊較大或局部侵犯周圍組織與神經(jīng)時產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率明顯較高[20]。腹壁型AF多見于行剖宮產(chǎn)術(shù)后的育齡婦女，多起源于腹直肌與既往手術(shù)切口。腫瘤通常表現(xiàn)為無痛、質(zhì)韌，邊界不清，常浸潤?quán)徑募∪?、腱膜、血管與神經(jīng)等，由于體表位置較淺，往往可以早期發(fā)現(xiàn)。腹內(nèi)型AF起病隱匿，常通過影像學(xué)檢查或行其他腹部手術(shù)時無意間發(fā)現(xiàn)。多見于腸系膜，其次為胃網(wǎng)膜韌帶、大網(wǎng)膜、腹膜后等。腹內(nèi)型AF具有潛在威脅性，由于AF具有浸潤性生長的特點，當(dāng)腫瘤浸透腸壁、血管時，會出現(xiàn)彌漫性腹膜炎、腹腔內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。

5 分子生物學(xué)診斷特點

由于AF的罕見性，加之無特異性的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)，因此，B型超聲、CT、MRI診斷的敏感度與特異性較低[22-23]。免疫組織化學(xué)是目前最可靠的診斷方法。CTNNB1（編碼β-catenin的基因）與APC（腺瘤腸息肉基因）的突變導(dǎo)致β-catenin磷酸化障礙，從而使大量β-catenin聚集于細胞內(nèi)誘發(fā)AF[14]。研究表明85%～90%的AF患者β-catenin彌漫性陽性表達，具有明顯診斷價值[24]，然而特異性較低，黑色素瘤、結(jié)腸癌患者可同樣出現(xiàn)CTNNB1突變。同時，Colombo等研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因測序可監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)，對預(yù)后有指導(dǎo)意義[25]。此外，Vimentin、SMA、Desmin與雄激素受體β在AF患者中也可不同程度地呈陽性表達[22]。

6 治療策略

6.1 觀察等待

由于AF生長、穩(wěn)定與退縮的周期難以預(yù)測，加上手術(shù)和放射治療相關(guān)的顯著并發(fā)癥，使保守觀察等待成為一種合理可行的治療方法[26]。20%～30%的患者在觀察等待中腫瘤出現(xiàn)退縮。退縮可發(fā)生在身體任何部位的AF，其中以腹部較為多見[27]。Bonvalot等[28]對142例AF患者進行生存分析，72例患者采取保守觀察策略，另外45例患者采用積極的藥物治療，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小等干擾因素，結(jié)果顯示中位隨訪時間為76月，兩組患者的3年無進展生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（65%vs.68%,P＞0.05）。值得注意的是，觀察等待過程中需對患者進行密切的隨訪，觀察等待的前1～2年應(yīng)每3～6月行CT或MRI檢查評估腫瘤有無進展。觀察等待策略需在患者充分了解病情的前提下進行，有賴于患者充分的理解與配合。

6.2 局部治療

6.2.1 手術(shù)治療 目前，切除病灶及周圍浸潤組織的外科治療模式仍作為AF的一線治療手段。然而，即使達到根治性切除要求，AF的局部復(fù)發(fā)率仍然高達20%～30%。因此，學(xué)者致力于尋找探索AF患者手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。目前，多項研究與共識表明腹外型AF、青年、腫瘤較大、β-catenin突變是公認(rèn)的AF術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[3-5,29]。然而，陽性切緣是否對局部復(fù)發(fā)存在影響仍存在較大的爭議。Mullen等[3]的回顧性研究顯示，對167例AF患者進行預(yù)后分析，在40月的中位隨訪期間內(nèi)，局部復(fù)發(fā)率為29%，10年無進展生存率為60%，多因素分析顯示切緣陰性（R0）切除是唯一預(yù)測局部復(fù)發(fā)的保護性因素（OR=0.32,95%CI:0.15～0.66,P=0.002）。與之相反的是，Salas等[30]一項包含426例AF患者的研究表明，盡管行肉眼切緣陽性（R2）切除的患者有著明顯較差的預(yù)后，然而分層分析結(jié)果顯示，行R0與鏡下切緣陽性（R1）手術(shù)切除的AF患者的5年無進展生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為了準(zhǔn)確驗證手術(shù)切緣對局部復(fù)發(fā)的影響，He等[5]對陽性切緣重新定義，將近距離切緣（＜1 mm）納入陽性切緣組，重新分析手術(shù)切緣對復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示陽性切緣組（n=53）與陰性切緣組（n=61）患者的五年無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（84.5%vs.55.6%,P=0.027）。多因素Logistic回歸分析進一步證實陽性切緣是AF患者獨立不良預(yù)后因素。因此，筆者認(rèn)為AF因其無包膜、局部浸潤性生長的特點，應(yīng)充分評估手術(shù)切緣，術(shù)中應(yīng)取多方位、多點切緣行冰凍病理以確保陰性切緣，但畢竟AF是交界性腫瘤，應(yīng)在盡可能保留患者器官功能的前提下獲取足夠的切緣。

6.2.2 放射治療 放射治療作為AF的術(shù)后重要補充治療手段，其療效得到肯定。特別是位于頭頸部、腹膜后、骨盆等重要器官毗鄰交錯，操作難度大、手術(shù)風(fēng)險高，很難達到根治性切除的AF，術(shù)后輔助放療可以控制局部復(fù)發(fā)[22,31-34]。Niu等[31]的一項病例對照研究顯示，將34例行單純手術(shù)治療的AF患者與另34例行手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的患者相匹配，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、切緣等干擾因素，結(jié)果表明術(shù)后聯(lián)合放療較單純手術(shù)相比可以明顯提高患者3年無進展生存率（74.6%vs.13.3%,P＜ 0.001）；Baumert等[33]一項多中心研究顯示，在顯著提高保肢率的同時，手術(shù)聯(lián)合放療相比于單純手術(shù)治療的5年無進展生存率顯著提高（95%vs.84%,P=0.0028）。目前，臨床常規(guī)推薦應(yīng)用劑量為50～56 Gy，單次推薦劑量為1.8～2 Gy，長期有效局部控制率可達81%。然而AF多為年輕患者，預(yù)期生存期長，放療引起的組織纖維化、缺血性壞死甚至繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應(yīng)遠期將會出現(xiàn)，因此，筆者認(rèn)為放療應(yīng)作為手術(shù)切除后切緣陽性的補充治療，不應(yīng)作為常規(guī)治療手段。

6.2.3 射頻消融治療 針對腹外型與腹壁型AF，經(jīng)皮冷凍消融技術(shù)可達到較好的治療效果。Schmitz等[34]對23例腹外型AF患者采用冷凍消融治療并取得滿意的療效。在平均16月的隨訪期間內(nèi)，僅1例患者出現(xiàn)疾病進展。此外，與傳統(tǒng)射頻消融相比，冷凍消融引起皮膚蜂窩組織炎、皮膚潰瘍感染等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。

6.3 全身治療

6.3.1 內(nèi)分泌與非甾體類藥物治療 AF常見于孕期和妊娠后婦女，絕經(jīng)后部分患者腫瘤逐漸消退，且雌激素受體（ER）與抗雌激素受體結(jié)合位點（AEBS）在多數(shù)AF中表達，表明AF是一種激素依賴性腫瘤。托瑞米芬與他莫昔芬作為目前常用雌激素受體調(diào)節(jié)劑在臨床工作中取得了較為滿意的治療效果。Fiore等[7]對44例AF患者采取了托瑞米芬治療并取得滿意療效，2年無進展生存率為89.6%，只有10%的患者出現(xiàn)疾病進展。非甾體類藥物（NSAIDs）通過抑制環(huán)氧合酶2（COX2）介導(dǎo)的血小板衍生生長因子受體（PDGFR）的活化，抑制Wnt/β-catenin的激活，從而在延緩AF的增殖生長方面具有一定作用[35]。Hamada等[36]納入33例AF患者的前瞻性試驗顯示，美洛昔康作為初始用藥對AF的緩解率為24.2%，局部進展率為39.4%。Skapek等[37]一項前瞻性Ⅱ期臨床研究評估了內(nèi)分泌聯(lián)合NSAIDs治療AF的治療效果，研究納入了自2004年至2009年共59例AF患者，1例完全緩解，4例部分緩解，緩解率為8.4%，2年無進展生存率為36%?？勾萍に厮幬锱cNSAIDs藥物毒副作用較少，安全性高，僅有少數(shù)會引起眩暈、心悸等短暫不良反應(yīng)，減量或停藥后即可緩解，可用于觀察等待后腫瘤出現(xiàn)進展或相應(yīng)臨床癥狀而拒絕外科治療的患者。

6.3.2 化療與靶向治療 目前，甲氨蝶呤和長春堿是臨床針對AF的常用化療方案之一[38-39]。一項Ⅱ期臨床試驗首次報道了該方案治療AF患者的預(yù)后效果，共27例兒童患者納入研究，在43月的中位隨訪期間內(nèi)，18例患者未出現(xiàn)疾病進展[39]。然而目前文獻多以回顧性研究為主，樣本量少，且存在較大的選擇偏倚，其臨床緩解率有待進一步觀察。此外，化療所帶來的肺損傷、骨髓抑制、神經(jīng)損傷等副損傷遠多于內(nèi)分泌與非甾體類藥物。因此，指南不推薦化療作為AF的常規(guī)治療措施。近些年來，伊馬替尼、舒尼替尼、索拉非尼等靶向藥物的興起，為AF的治療提供了更多的可能[40-42]。相關(guān)研究表明，AF患者對伊馬替尼的總體反應(yīng)率僅為10%～23%，僅可作為挽救治療[42]。

7 結(jié)語

AF是一種罕見的具有局部侵襲性的良性腫瘤，目前仍缺乏前瞻性、多中心、大樣本及隨機對照研究為AF診療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就其發(fā)病機制、臨床特點及治療措施進行了系統(tǒng)性綜述，旨在為臨床工作提供參考。因其異質(zhì)性與不可預(yù)測的自然病史，AF患者的管理需要更加個體化與靈活化。對于初發(fā)、無癥狀的AF，可考慮采用觀察等待策略。對于疾病進展迅速或出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀A(yù)F患者可聯(lián)合采取局部或全身治療等措施。隨著影像學(xué)與腫瘤治療技術(shù)的不斷進步，目前以手術(shù)為主的多學(xué)科診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進展甚至達到根治。