楊金金 程彩芹 趙國(guó)陽

1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013 2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，COPD患者往往合并其他慢性疾病，包括心血管疾病、代謝綜合征、骨骼肌功能障礙、骨質(zhì)疏松癥、慢性腎功能衰竭、抑郁、焦慮和肺癌等，且合并癥的患病率與氣流受限程度無關(guān)[1]。骨質(zhì)疏松癥被定義為全身骨骼疾病，特征在于骨量低下和骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增強(qiáng)和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。2019年，Chen等[2]對(duì)58項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示， COPD合并骨質(zhì)疏松的患病率在全球約為38%。骨質(zhì)疏松是COPD患者發(fā)生脆性骨折的危險(xiǎn)因素，在晚期COPD患者尤為明顯。COPD患者椎體和股骨頸均有高骨折風(fēng)險(xiǎn)，在椎體，有研究表明胸椎骨折的發(fā)生率高于腰椎骨折。椎體骨折使患者呼吸功能惡化，活動(dòng)進(jìn)一步減少，病痛加重，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致COPD患者死亡率顯著增加[3]。因此，探討COPD患者合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制十分必要，臨床上要特別注意COPD患者低骨量的早期識(shí)別，并且要建立可能減少跌倒和骨折的預(yù)防和治療措施。

1 COPD患者合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制

1.1 全身炎癥反應(yīng)

全身性炎癥可能是COPD患者合并骨質(zhì)疏松的一個(gè)關(guān)鍵因素。目前已經(jīng)明確，肺功能降低與炎癥標(biāo)志物增加有關(guān)，COPD患者血清中某些炎癥標(biāo)志物的水平明顯升高，特別是C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)等[4]。研究證實(shí)，IL-6和CRP通過調(diào)節(jié)RANK-RANKL-OPG軸系統(tǒng)抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展[5]。RANK，RANKL和OPG是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，它們涉及的各種細(xì)胞因子和鈣離子相關(guān)的途徑在骨重塑和礦物質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用。RANKL由成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，而其受體RANK在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜和其他細(xì)胞中表達(dá)，RANKL和RANK之間的相互作用調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性，刺激破骨細(xì)胞形成和分化。OPG則由成骨細(xì)胞合成，并與RANKL競(jìng)爭(zhēng)RANK，抑制破骨細(xì)胞的增殖和分化，從而阻止骨吸收，是骨形成的保護(hù)因素。各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素都可影響RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)，研究顯示，COPD患者的血漿OPG水平顯著降低，但也有研究發(fā)現(xiàn)，COPD疾病嚴(yán)重程度較高的患者OPG水平升高，顯示與疾病的惡化相關(guān)。這種矛盾的原因尚不清楚，但反映了RANK-RANKL-OPG軸的多效性[6]。綜上，COPD患者全身炎癥介質(zhì)IL-6、CRP、OPG等與低骨量密切相關(guān)，這些炎癥標(biāo)記物可能有利于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)，可作為生物治療的靶標(biāo)。

1.2 氧化應(yīng)激

吸煙、全身炎癥反應(yīng)常在COPD患者中存在，使患者常暴露于大量毒素并伴有感染；而且COPD患者大多也伴有膳食營(yíng)養(yǎng)不良，體內(nèi)缺乏抗氧化劑如維生素E、維生素D等及各種微量元素如鐵、鋅，這些最終使患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基且不能被清除[7]。過量活性氧和活性氮，以及患者體內(nèi)的抗氧化劑耗竭，抗氧化酶活性降低，都使患者的氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)增加，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性、DNA的錯(cuò)誤復(fù)制或突變、體內(nèi)異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷、壞死。氧化應(yīng)激導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的顯著的病理特征是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的改變，其中已證實(shí)的是高濃度的活性氧可導(dǎo)致堿性磷酸酶產(chǎn)生減少，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的死亡；過氧化氫可通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞內(nèi)的鈣離子量增加破骨細(xì)胞活性和骨吸收。此外，增加的氧化應(yīng)激可破壞基質(zhì)蛋白酶和基質(zhì)蛋白酶抑制劑間的平衡，增加細(xì)胞外基質(zhì)分解，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[8]。一定的抗氧化劑治療如過氧化氫酶、NADPH氧化酶抑制劑-夾竹桃麻素等對(duì)COPD的骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)疏松的改善可能有益[9]。

1.3 糖皮質(zhì)激素的使用

長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)已經(jīng)廣泛用于COPD的治療。然而GC的使用與骨礦物質(zhì)密度的降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，一項(xiàng)對(duì)COPD男性進(jìn)行評(píng)估的研究發(fā)現(xiàn)，全身持續(xù)使用皮質(zhì)類固醇激素的患者中有63.3%出現(xiàn)椎體骨折[10]。糖皮質(zhì)激素增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制包括抑制類固醇合成，增加破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，通過細(xì)胞凋亡減少成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，升高血清甲狀旁腺素水平，降低胃腸道鈣的吸收以及抑制腎鈣離子的重吸收等。此外，GC也可干擾RANK-RANKL-OPG軸，使骨轉(zhuǎn)換加速，加快骨質(zhì)破壞[11]?？傊?，GC可通過多種途徑影響骨代謝，導(dǎo)致骨量丟失而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。此外，糖皮質(zhì)激素還可能間接導(dǎo)致肌病和重癥肌無力，增加了COPD患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)[12]。但另有研究表明間歇性高劑量GC與COPD患者的骨量或臨床上的椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。然而，長(zhǎng)期的累積的GC使用與髖部和臨床癥狀性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且隨著平均每日劑量的增加，其風(fēng)險(xiǎn)也增加[13]。因此，對(duì)于接受間歇性高劑量的GC的COPD患者，強(qiáng)調(diào)預(yù)防性治療骨折可能不是必需的，臨床醫(yī)生也建議使用間歇性給藥來緩解和控制GC引起的不良反應(yīng)[14]。

1.4 維生素D缺乏

維生素D缺乏在COPD患者中非常普遍，多項(xiàng)研究顯示，COPD患者血清25(OH)D水平與用第一秒末用力呼氣量(forced expiratory volume 1，F(xiàn)EV1)所評(píng)估的肺功能之間存在強(qiáng)關(guān)系[15]。Forli等[16]在等待肺移植的COPD患者中發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏[血清25(OH)D3<20 ng /mL]超過50%。COPD患者的維生素D缺乏可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：不良的飲食習(xí)慣、皮膚老化導(dǎo)致合成能力的降低、戶外活動(dòng)減少、腎功能障礙、糖皮質(zhì)激素的使用增加了維生素D的代謝、消瘦導(dǎo)致肌肉或脂肪的儲(chǔ)存能力下降等，總之，維生素D的攝入、合成、儲(chǔ)存和代謝都可能受到干擾[17]。在低25(OH)D狀態(tài)時(shí)，機(jī)體不能維持鈣穩(wěn)態(tài)，骨中礦化膠原基質(zhì)進(jìn)一步分解，所具有的抗氧化、抗感染的有益功能也缺失，導(dǎo)致骨量降低。此外，研究證實(shí)VDR的基因型多態(tài)性和COPD患者股四頭肌的強(qiáng)度相關(guān)，VDR的異常增加了骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

在COPD患者中還有其他因素也可使骨質(zhì)疏松的易患性增加，包括吸煙、高齡、性腺機(jī)能減退、缺氧、高碳酸血癥等。另外，COPD患者食欲下降、吸收障礙等而導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、低體質(zhì)量指數(shù)、低骨密度、貧血、I型肌肉萎縮及骨骼肌功能障礙(表現(xiàn)為肌肉力量降低和耐力降低)，這些增加了患者的跌倒和脆性骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。有研究指出，BMD快速下降的COPD患者在未來3年內(nèi)發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高[20]。還有，COPD患者通氣受限，活動(dòng)能力下降，也增加了發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明健康年輕男性在臥床休息2 d后骨吸收即可增加[21]。

2 COPD患者合并骨質(zhì)疏松的臨床治療

目前臨床上COPD患者的治療主要關(guān)注患者的肺功能和氧合能力。盡管COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較高，但骨質(zhì)疏松常常在COPD的診療中未被診斷。然而，骨質(zhì)疏松癥可能與COPD同樣可造成嚴(yán)重的后果。臨床上對(duì)此要提高重視，首先是要預(yù)防骨質(zhì)疏松，對(duì)有上述危險(xiǎn)因素的患者及時(shí)進(jìn)行骨密度的篩查[22]。如果患者持續(xù)用糖皮質(zhì)激素治療，則應(yīng)根據(jù)國(guó)際指南建議在骨質(zhì)減少患者中即開始治療。其實(shí)，關(guān)于糖皮質(zhì)激素的治療，大多數(shù)研究得出的結(jié)論是，只有在最嚴(yán)重階段的COPD患者使用時(shí)才能觀察到GC的有益作用[23]。國(guó)外已有提出針對(duì)COPD患者預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的臨床五步法：即先發(fā)現(xiàn)病例，對(duì)以前有非創(chuàng)傷性椎體和非椎體骨折和/或目前使用一定量的潑尼松超過3個(gè)月和/或COPD相關(guān)性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥4的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括測(cè)量髖關(guān)節(jié)和脊柱的雙能X線骨密度、進(jìn)行脊柱成像和對(duì)各種臨床危險(xiǎn)因素的評(píng)估，從而得出個(gè)體診斷，最終以患者選擇治療并進(jìn)行隨訪結(jié)束[14]。

現(xiàn)有的COPD患者預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法有生活方式的管理，包括提倡進(jìn)行合適強(qiáng)度的負(fù)重訓(xùn)練和加強(qiáng)鍛煉，有研究指出，適量的水上運(yùn)動(dòng)對(duì)緩解肺功能有效；戒煙、提高營(yíng)養(yǎng)攝入、降低跌倒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、避免長(zhǎng)期不必要地服用糖皮質(zhì)激素等[24]。藥物干預(yù)包括鈣和維生素D的補(bǔ)充，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)兩者聯(lián)合治療是預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效措施，不補(bǔ)鈣只補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防骨折無效[25]。臨床上已經(jīng)有很多預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物，但對(duì)關(guān)于COPD患者骨質(zhì)疏松的藥物干預(yù)研究較少，總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物指南也可用于COPD患者。如傳統(tǒng)抗骨吸收藥物雙膦酸鹽、降鈣素、PTH類似物等，它們都通過刺激成骨細(xì)胞增加骨形成，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞的活性來減少骨吸收，可以在COPD合并骨質(zhì)疏松患者中考慮使用。雷奈酸鍶和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬等在COPD患者中的使用也有相關(guān)報(bào)道。目前，有研究顯示在COPD患者中使用靶向抗氧化應(yīng)激劑可能對(duì)COPD和骨質(zhì)疏松都有益，如過氧化物歧化酶模擬物、NADPH氧化酶抑制劑-夾竹桃麻素等[26]。狄諾塞麥(Denosumab)是可與RNAKL結(jié)合的一種單克隆抗體，對(duì)人源RANKL有很高的親和力和特異性，通過抑制破骨細(xì)胞活化來抑制骨吸收。國(guó)外臨床試驗(yàn)已證實(shí)其能夠改善骨密度，用于治療包括COPD患者在內(nèi)的各種骨質(zhì)疏松[27]，但目前國(guó)內(nèi)缺少關(guān)于此藥的臨床研究。

3 總結(jié)

總之，COPD合并骨質(zhì)疏松受到多種因素的影響，包括炎癥、氧化應(yīng)激、糖皮質(zhì)激素使用和維生素D缺乏等，其機(jī)制尚不完全明確。由于COPD患者中骨質(zhì)疏松的高發(fā)生率以及帶來的嚴(yán)重后果與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提倡在COPD患者中早期評(píng)估骨質(zhì)疏松的易患性并給予及時(shí)的干預(yù)和治療。在骨折風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估中，如FRAX工具，它包括了骨礦物質(zhì)密度、脆性骨折史、母系家族骨折史和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等臨床因素，是否要考慮COPD，需要進(jìn)一步研究；在對(duì)COPD合并骨質(zhì)疏松的治療中，血清OPG、25(OH)D和IL-6水平異常需要重視，如何基于這些因子去干預(yù)，也需要進(jìn)一步探討。