徐德琴，呂曉燕，徐學(xué)君，佘明金

（武警安徽省總隊醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230041）

腦膠質(zhì)瘤為常見顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，占原發(fā)性惡性腦腫瘤的77%[1]，占所有原發(fā)性腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的30%[2]。膠質(zhì)瘤中，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后最差，但至今仍未找到有效治療方法，臨床常以手術(shù)切除6 周后進(jìn)行放射治療，同時每日給予替莫唑胺（TMZ）治療，至少6 個月[3-4]。該方案是腦膠質(zhì)瘤的主要標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者中位總生存期為14.6 個月[5-6]。腦部腫瘤與癲癇存在一定相關(guān)性，癲癇患者中腦腫瘤的發(fā)生率為4%，而腦腫瘤患者中癲癇的發(fā)生率為30%[7]。20% ～45%的腦膠質(zhì)瘤患者首發(fā)癥狀為癲癇，15% ～30%的膠質(zhì)瘤患者在病程中會出現(xiàn)癲癇[8-9]，在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，存在癲癇風(fēng)險的患者占40% ～60%[10]。癲癇在腦腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中處于獨(dú)特地位，近年來越來越多的研究側(cè)重于抗癲癇藥物用于腦膠質(zhì)瘤的治療。新型抗癲癇藥物左乙拉西坦（LEV）治療多種類型的癲癇發(fā)作有效果[11-12]，其用于腦膠質(zhì)瘤的研究逐漸受到關(guān)注。在此，就LEV 用于腦膠質(zhì)瘤的研究文獻(xiàn)綜述如下。

1 作用機(jī)制

1.1 減少F98 膠質(zhì)瘤細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞間異型細(xì)胞的偶聯(lián)

研究表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境間的異細(xì)胞間隙連接通信（H-GJC）促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。ISMAIL 等[13]通過驗證F98 大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞H-GJC 在體外的功能特性，評價LEV 和／或地塞米松孵育后的H-GJC，結(jié)果表明，LEV 和／或地塞米松顯著減少了異細(xì)胞間偶聯(lián)細(xì)胞的數(shù)量。

1.2 增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對TMZ 的敏感

DNA 修復(fù)酶O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）是普通存在于正常細(xì)胞中的DNA 修復(fù)蛋白，其表達(dá)調(diào)控機(jī)制主要包括組蛋白乙?；?、啟動子甲基化和轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控等，參與保護(hù)染色體免受烷化劑細(xì)胞毒作用的損傷，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)與其耐藥性密切相關(guān)。

TMZ 是近十幾年公認(rèn)治療膠質(zhì)瘤的首選藥物，但臨床觀察結(jié)果顯示，隨著用藥時間的延長和用藥量的增加，膠質(zhì)瘤細(xì)胞逐漸對其產(chǎn)生了耐藥，主要是因為腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的MGMT 使DNA 烷基化，特別是甲基化得到修復(fù)，從而使腫瘤細(xì)胞對TMZ 產(chǎn)生耐藥[14]。

NATSUME 等[15]報道，細(xì)胞內(nèi)p53 蛋白的積累可下調(diào)MGMT 的表達(dá)。BOBUSTUC 等[16]的研究結(jié)果顯示，LEV 通過增強(qiáng)對p53 介導(dǎo)的MGMT 的抑制作用，增加組蛋白去乙?；傅霓D(zhuǎn)錄，在MGMT 啟動子上形成復(fù)合物，從而抑制其活性[17-18]，增強(qiáng)TMZ 的抗癌作用。KIM 等[19]在一個單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受LEV 聯(lián)合TMZ 治療的患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），與未接受LEV 治療患者相比顯著延長（PFS，9.4 個月比6.7 個月，P＝0.010；OS，25.7 個月比16.7 個月，P＝0.027）。

1.3 改善高級別腦膠質(zhì)瘤患者的語言記憶功能

由于腫瘤的占位效應(yīng)[20]、神經(jīng)遞質(zhì)改變[21]等多種因素，導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能下降，表現(xiàn)為其注意、記憶、視覺空間、算術(shù)、數(shù)字符號運(yùn)用、填圖等能力均低于健康人。

DE GROOT 等[22]分別以LEV、丙戊酸鈉和苯妥英鈉對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的認(rèn)知功能進(jìn)行干預(yù)，評估患者的注意力、執(zhí)行功能、言語記憶、工作記憶、心理運(yùn)動功能和信息處理速度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LEV 不會引起高級別腦膠質(zhì)瘤患者額外的認(rèn)知缺陷，可特異性地提高患者的信息存儲能力，改善言語記憶功能。

1.4 增強(qiáng)膠質(zhì)瘤周圍組織中突觸囊泡蛋白2A（SV2A）的表達(dá)

SV2A 是一種可調(diào)節(jié)動作電位依賴性神經(jīng)遞質(zhì)釋放的囊泡蛋白，在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)較低，而在腫瘤周圍區(qū)域表達(dá)較高。腫瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)，SV2A 是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，SV2A 是新型抗癲癇藥物L(fēng)EV 的作用位點[23-24]。

DE GROOT 等[25]報道，LEV 治療腦膠質(zhì)瘤效果良好的患者，腫瘤組織和腫瘤周圍組織中SV2A 表達(dá)明顯增強(qiáng)（平均8.1，SD 7.7，P ＜0.01；平均45.6，SD 11.2，P ＜0.01）。SV2A 的表達(dá)水平可預(yù)測LEV 單藥治療的療效，準(zhǔn)確率為91%。

2 治療現(xiàn)狀

目前，LEV 治療腦膠質(zhì)瘤還處于臨床試驗階段，其藥品說明書還未將治療腦膠質(zhì)瘤列入適應(yīng)證，文獻(xiàn)主要集中在個案報道，治療方法上均是與TMZ 或地塞米松聯(lián)用[26-27]。也有研究報道，LEV 單用與聯(lián)用替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤比較，單藥治療時僅有微弱的抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[28]。

3 展望

腦膠質(zhì)瘤是復(fù)雜的疾病，故單一療法可能不適用于每例患者。多數(shù)研究報告均建議采用多模式治療方法，LEV 對TMZ 有增敏作用，有利于解決TMZ 的耐藥問題。LEV 抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。SAKATA等[29]報道，1 例伴有癲癇的肺部多處轉(zhuǎn)移腺樣囊性癌患者，給予LEV 單藥治療5 個月后，胸部CT 檢查示肺部病灶消退，為研究LEV 治療其他腫瘤提供了啟迪。